Фармакодинамика
Володип содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД при эссенциальной гипертензии: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан – к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.
Амлодипин
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксационным воздействием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и негидропиридиновых местах связи. Сократительность сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтических доз пациентам с эссенциальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном применении.
Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых и пожилых пациентов.
У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.
Измерение гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показало небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt и на левожелудочковое и диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении терапевтических доз у интактных животных и людей даже при совместном введении с бета-блокаторами.
Амлодипин не изменяет функции синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-блокаторами пациентам с эссенциальной гипертензией или стенокардией, изменений показателей электрокардиограммы не было отмечено.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, подтвержденной ангиографически.
Валсартон
Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые редко распространены и ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста в отношении АТ1-рецепторов и имеет гораздо большее (приблизительно в 20000 раз) родство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами.
Валсартан не подавляет ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), известный также под названием киназин II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Не наблюдается никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше (Р 0,05) у пациентов, лечившихся валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9%). в соответствии). У пациентов, ранее лечившихся ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком – в 19% случаев, в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором. АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (Р 0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Применение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 часов.
Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после приема разовой дозы. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или другим побочным клиническим явлениям.
Установлено, что Валсартан значительно снижает уровень необходимости госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA). Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или бета-адренорецепторов. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Валсартан/амлодипин
Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение АД во всем диапазоне терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема однократной дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов.
Более 1400 пациентов с артериальной гипертензией применяли амлодипин/валсартан 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях.
Применение амлодипина бесилата/валсартана изучали в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени тяжести (среднее диастолическое давление в сидячем положении ≥ 95 и
Исключались пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и слабо контролируемым сахарным диабетом II типа, наличием в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта, которые произошли в течение одного года.
В мультицентровом, рандомизированном, двойно-слепом, активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 53% пациентов, применявших 160 мг валсартана). снижение систолического/диастолического давления на 6/4,8 мм рт. ст и 3,9/2,9 мм рт. ст соответственно по сравнению с пациентами, применявшими только 160 мг валсартана.
В мультицентровом, рандомизированном, двойно-слепом, активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления)
Применение амлодипина/валсартана изучалось в активно контролируемом исследовании у 130 пациентов, больных эссенциальной гипертензией, с диастолическим давлением ≥ 110 мм рт. ст. и мм рт. ст. В этом исследовании (начальное АД 171/113 мм рт. ст.) применение амлодипина/валсартана в дозе от 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг снижало устойчивое артериальное давление на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. при применении лизиноприла/гидрохлоротиазида в дозе от 10 мг/12,5 до 20 мг/12,5 мг.
В двух длительных исследованиях было доказано, что эффект амлодипина/валсартана сохранялся более одного года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению АД.
У пациентов, у которых АД адекватно контролируется амлодипином, но имеют место неприемлемые отеки, комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления, уменьшив отеки.
Фармакокинетика
Линейность
Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин
Всасывание. После приема внутрь терапевтических доз амлодипина максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается в течение 6-12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Пища оказывает существенное влияние на биодоступность амлодипина.
Деление. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной гипертензией примерно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.
Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Вывод. Выведение амлодипина из плазмы двухфазное, с периодом полувыведения примерно 30-50 часов. Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного введения в течение 7-8 дней. 10% неизмененного амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартон.
Всасывание. После приема препарата внутрь Сmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2-4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает экспозицию валсартана по показателю AUC (концентрация в плазме – время) примерно на 40%, а Сmax – на 50%, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме была одинакова в группе, принимавшей препарат натощак, и группе пациентов, которая принимала препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым понижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.
Деление. Равновесный объем распределения валсартана после введения составляет примерно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях не интенсивно. Валсартан тесно связывается с белками плазмы крови (94-97%), главным образом с сывороточным альбумином.
Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически не активен.
Вывод. Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (время полувыведения Т1/2a менее 1 часа и Т1/2b примерно 9 часов). Валсартан выводится, главным образом, в неизмененном состоянии с калом (примерно 83% дозы) и мочой (около 13% от дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме крови составляет примерно 2 л/ч, а его ренальный клиренс – примерно 0,62 л/ч (приблизительно 30% от общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов.
Валсартан/амлодипин.
После перорального применения комбинации амлодипин/валсартан Сmax в плазме валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6-8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания комбинации амлодипина/валсартана эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.
Фармакокинетика в разных группах пациентов.
Дети
Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет)
Время достижения Сmax амлодипина в плазме крови примерно одинаково у пациентов помладше и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинению периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у пожилых людей на 70% выше, чем у пациентов младшего возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.
Нарушение функции почек
Нарушения функции почек не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось в отношении соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось.
Нарушение функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40-60%. У пациентов со слабыми и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция валсартана (определена по значениям AUC) в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациенты, страдающие заболеваниями печени, должны быть осторожными при применении препарата.
