Механизм действия
Как было доказано, персистенция онкогенных типов ВПЧ является причиной практически всех случаев цервикального рака шейки матки во всех регионах мира.
ЦЕРВАРИКС ™ - рекомбинантная вакцина, изготовленная из высокоочищенных неинфекционных вирусоподобных частиц (ВПЧ) основного белка L1 оболочки ВПЧ 16 и 18 типов. Вирусоподобные частицы не содержат вирусной ДНК, поэтому они не могут инфицировать клетки или быть причиной рака данной локализации. В исследованиях на животных было показано, что вирусоподобные частицы основного белка L1 вакцины ответственны за развитие гуморального иммунного ответа и формирование клеточной иммунной памяти.
ЦЕРВАРИКС ™ содержит адъювант AS04, который продемонстрировал в клинических исследованиях способность вызывать выше и длительный уровень иммунного ответа по сравнению с вакциной, содержащей те же антигены с гидроксидом алюминия (Al (OH) 3) в качестве адъюванта.
Инвазивный рак шейки матки включает плоскоклеточное цервикальной карциному (84%) и аденокарциному (16%, до 20% в развитых странах по данным программ массовых обследований).
ВПЧ-16 и ВПЧ-18 соответствуют примерно 70% рака шейки матки, 90% рака ануса, 70% связанных с ВПЧ случаев интраэпителиальной неоплазии вульвы (VIN 2/3) и интраэпителиальной неоплазии влагалища (VaIN 2/3) и 78 % связанных с ВПЧ случаев анальной (AIN 2/3) интраэпителиальной неоплазии высокой степени во всех регионах мира. Другие онкогенные типы ВПЧ (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) также могут вызвать аногенитальной раком. ВПЧ-16 -18, -45 и -31 - это 4 наиболее распространенные типы, обнаруженные в плоскоклеточный цервикальной карциномы (примерно 76%) и аденокарциноме (примерно 91%).
Данные клинических исследований
Доказательства анамнестического ответы (иммунной памяти)
Назначение бустерной дозы в среднем через 6,8 лет после первой вакцинации привело анамнестическую иммунный ответ на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (при определении методом ELISA и методом нейтрализации псевдовириону) на 7-й день. Через 1 месяц после введения провоцирующей дозы, средний геометрический титр превышал, наблюдавшийся через месяц после первичного курса вакцинации.
Анамнестическая ответ был получен также и на сопутствующие типы ВПЧ-31 и ВПЧ-45 (методом ELISA).
Профилактическая эффективность
Клиническая эффективность у женщин от 15 до 25 лет
Эффективность вакцины ЦЕРВАРИКС ™ была оценена в 2 контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях (HPV-001/007 и HPV-008) с привлечением всего 19778 лиц женского пола в возрасте от 15 до 25 лет.
Клинические исследования HPV-001/007 проводились в Северной и Латинской Америке. В исследованиях HPV-023 наблюдались пациенты с бразильской когорты исследований 001/007. Критериями включения в исследование были: отсутствие ДНК онкогенных ВПЧ типов (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, - 66 и -68) в исследуемых образцах шейки матки, серонегативнисть относительно антител к вирусам ВПЧ-16 и ВПЧ-18 и цитологические показатели в норме. Такие характеристики были у представителей популяции, не инфицирован онкогенными типами ВПЧ к вакцинации.
Клинические исследования HPV-008 проводились в Северной Америке, Латинской Америке, Европе, Азиатско-Тихоокеанском регионе и Австралии. Полученные к вакцинации образцы тестировались на наличие ДНК онкогенных ВПЧ (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 и -68), проводился также серологический тест на наличие антител к вирусам ВПЧ-16 и ВПЧ-18. Женщины проходили вакцинацию независимо от основных цитологических показателей, ВПЧ и ДНК - статуса. Такие характеристики были у представителей популяции, которая включала женщин с подтвержденным инфицированием ВПЧ в прошлом и / или в настоящее время.
Как и в любых исследованиях профилактической эффективности, лица, первично инфицированные ВПЧ определенного типа, не привлекались к оценке эффективности этого типа.
Цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2-го (CIN) и 3-го (CIN2 +) степеней использовалась в исследованиях суррогатный маркер цервикального рака. Персистентная инфекция, которая длилась не менее 6 месяцев, также считалась суррогатным маркером цервикального рака. Хотя цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1-го (CIN) степени не является суррогатным маркером цервикального рака, это заболевание требует медицинского наблюдения.
Eфективнисть вакцины против ВПЧ-16/18 у женщин, не инфицирован онкогенными ВПЧ типами (исследования HPV-001/007/023)
Результаты эффективности для гистологических конечных точек, связанные с ВПЧ-16 и / или ВПЧ-18 (ВПЧ-16/18), наблюдавшиеся в исследовании HPV-001/007 (в общей когорте, то есть у женщин, получивших хотя бы одну дозу вакцины), представленные в Таблице 1.
Таблица 1
Эффективность вакцины в предотвращении случаев CIN2 + и CIN1 + ассоциированных с ВПЧ 16 и 18 типов
Конечная точка
ВПЧ 16/18
|
ЦЕРВАРИКС ™
N = 481
|
контроль
(Соль алюминия)
N = 470
|
эффективность%
(95% ДИ)
|
количество случаев
|
CIN2 + (1)
|
9
|
100% (51,3; 100)
|
CIN1 + (2)
|
15
|
100% (73,4; 100)
|
(1)Цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2-го уровня и выше.
(2)Цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1-го уровня и выше.
Эффективность против цитологических отклонений, вызванных ВПЧ-16/18 составляла 96,7% (95% ДИ (доверительный интервал): 87,3; 99,6). Эффективность против персистентной инфекции ВПЧ-16/18 инфекции составляла 98,2% (95% ДИ: 89,5; 100) и 96,9% (95% ДИ: 81,4; 99,9) для 6 и 12- месячного определения соответственно.
В исследовании HPV-023, лица (N = 437) наблюдались в течение 9,4 года (примерно 113 месяцев) после первой дозы. В вакцинированной группе новых случаев инфекции или гистопатологичних заболеваний, ассоциированных с ВПЧ-16/18 не было. В группе плацебо было 4 случая 6-месячной персистентной инфекции, 1 случай 12-месячной персистентной инфекции и 1 случай CIN1 +, связанные с ВПЧ-16/18.
В дескриптивной факторном анализе исследований HPV-001/007/023 эффективность против инфицирования ВПЧ-16/18 и 6-месячной персистентной инфекции составляла 91,0% (95% ДИ: 80,3; 96,5) и 96,8% (95% ДИ: 80,4; 99,9) соответственно. Несмотря на признаки того, что женщины продолжали подвергаться воздействию ВПЧ-инфекции, как наблюдалось в контрольной группе, доказательств снижения защиты у вакцинированных женщин не было.
Эффективность вакцины у женщин с доказанной наличием инфекции ВПЧ в прошлом и / или настоящем времени (исследования HPV-008)
Профилактическая эффективность против ВПЧ-16/18 у женщин, не инфицированы ВПЧ-16 и / или ВПЧ-18
В исследовании HPV-008 был проведен первичный анализ эффективности согласно протоколу когорты (КЗП) (когорта КЗоТ: включает женщин, которые получили 3 дозы вакцины и не были инфицированы соответствующим типом ВПЧ на 0-м и 6-м месяце) и общей когорты вакцинированных 1 (ЗКВ-1) (когорта ЗКВ-1: включает женщин, которые получили хотя бы одну дозу вакцины и не были инфицированы соответствующим типом ВПЧ на 0-м месяце). Обе когорты включали женщин с показателями в норме или цитологическими показателями низкого исходного уровня, исключались только женщины с цитологическими показателям (0,5%) высокого уровня.
Кроме того, был проведен анализ эффективности на более многочисленной общей когорте вакцинированных (ЗКВ) и общей когорте вакцинированных неинфицированных (ЗКВ-Н).
В испытаниях HPV-008 около 26% женщин имели доказанную инфекцию ВПЧ-16/18 в прошлом и / или в настоящее время, а менее 1% женщин были ДНК ВПЧ положительными на исходном уровне относительно типов ВПЧ-16 и ВПЧ-18.
Окончательный анализ испытания HPV-008 был инициирован событием, то есть выполнялся, когда в когорте КЗоТ накапливалось не менее 36 случаев CIN2 +, ассоциированных с ВПЧ-16/18. Период последующего наблюдения длился в среднем 39 месяцев после первой дозы.
Анализ испытания осуществлялся в конце 4-летнего периода наблюдения (то есть через 48 месяцев после первой дозы) и включал всех лиц из общей когорты вакцинированных (ЗКВ).
В определенном протоколом анализе эффективности вакцины против CIN1 + и CIN2 +, ассоциированных с ВПЧ-16/18 была статистически значимой в когортах КЗоТ и ЗКВ-1.
Дальнейшее исследование установило, что несколько случаев CIN3 +, CIN1 + и CIN2 + имели различные онкогенные типы ВПЧ. Чтобы отличить тип (или типы) ВПЧ, которые скорее всего отвечают за заболевания, от типа (или типов) ВПЧ, ассоциированных временно, применялось выделения типа ВПЧ (исследовательский анализ). Выделение типа ВПЧ - это выявление типов ВПЧ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) хотя бы в одном из двух предоставленных цитологических образцов, кроме типов, обнаруженных в заболевании. На основании выявления типа ВПЧ, анализ исключает случаи (в группе вакцинированных и контрольной группе), которые не считаются причинно ассоциированными с инфекциями ВПЧ-16 или ВПЧ-18, приобретенными в ходе исследования. Результаты, которые наблюдались в обоих анализах (т. е. в определенном протоколом анализе и выявлении типов ВПЧ), приведены в таблице 2.
Таблица 2
Эффективность вакцины против CIN1 +, CIN2 +, CIN3 +, ассоциированных с ВПЧ-16/18
Конечная точка ВПЧ-16/18
|
Окончательный анализ исследования
|
Анализ на конечной стадии исследования
|
ЦЕРВАРИКС ™
|
контрольная группа
|
Эффективность,% (ДИ 96,1%)
|
ЦЕРВАРИКС ™
|
контрольная группа
|
Эффективность,% (ДИ 95%)
|
N
|
n
|
N
|
n
|
N
|
n
|
N
|
n
|
Анализ по протоколу (КЗП и ЗКВ-1)
|
CIN3 +
|
КЗоТ (1)
|
7344
|
2
|
7312
|
10
|
80,0%
(0,3; 98,1)
|
7338
|
2
|
7305
|
24
|
91,7%
(66,6; 99,1)
|
ЗКВ-1 (2)
|
8040
|
2
|
8080
|
22
|
90,9%
(60,8; 99,1)
|
8068
|
2
|
8103
|
40
|
95,0%
(80,7; 99,4)
|
СIN2 +
|
КЗоТ (1)
|
7344
|
4
|
7312
|
56
|
92,9%
(79,9; 98,3)
|
7338
|
5
|
7305
|
97
|
94,9%
(87,7; 98,4)
|
ЗКВ-1 (2)
|
8040
|
5
|
8080
|
91
|
94,5%
(86,2; 98,4)
|
8068
|
6
|
8103
|
135
|
95,6%
(90,1; 98,4)
|
CIN1 +
|
КЗоТ (1)
|
7344
|
8
|
7312
|
96
|
91,7%
(82,4; 96,7)
|
7338
|
12
|
7305
|
165
|
92,8%
(87,1; 96,4)
|
ЗКВ-1 (2)
|
8040
|
11
|
8080
|
135
|
91,8%
(84,5; 96,2)
|
8068
|
15
|
8103
|
210
|
92,9%
(88,0; 96,1)
|
Определение типа ВПЧ (анализ исследования) (КЗП и ЗКВ-1)
|
CIN3 +
|
КЗоТ (1)
|
7344
|
7312
|
8
|
100%
(36,4, 100)
|
7338
|
7305
|
22
|
100%
(81,8, 100)
|
ЗКВ-1 (2)
|
8040
|
8080
|
20
|
100%
(78,1, 100)
|
8068
|
8103
|
38
|
100%
(89,8, 100)
|
СIN2 +
|
КЗоТ (1)
|
7344
|
1
|
7312
|
53
|
98,1%
(88,4, 100)
|
7338
|
1
|
7305
|
92
|
98,9%
(93,8, 100)
|
ЗКВ-1 (2)
|
8040
|
2
|
8080
|
87
|
97,7%
(91,0; 99,8)
|
8068
|
2
|
8103
|
128
|
98,4%
(94,3; 99,8)
|
CIN1 +
|
КЗоТ (1)
|
7344
|
2
|
7312
|
90
|
97,8%
(91,4; 99,8)
|
7338
|
3
|
7305
|
154
|
98,1%
(94,3; 99,6)
|
ЗКВ-1 (2)
|
8040
|
5
|
8080
|
128
|
96,1%
(90,3; 98,8)
|
8068
|
6
|
8103
|
196
|
97,0%
(93,3; 98,9)
|
N = количество человек в каждой группе
n = количество случаев
(1) 3 дозы вакцины, ДНК-отрицательные и серологически на 0 месяца и ДНК-отрицательные на 6 месяцев относительно соответствующего типа ВПЧ (ВПЧ-16 или ВПЧ-18)
(2)хотя бы одна доза вакцины, ДНК-отрицательные и серологически на 0 месяца соответствующего типа ВПЧ (ВПЧ-16 или ВПЧ-18)
|
Кроме того, во время окончательного анализа исследования в отдельных случаях продемонстрировано статистически значимую эффективность вакцины против CIN2 +, ассоциированной с ВПЧ-16 и ВПЧ-18, в обоих когортах и каждому анализе.
Также оценивалась эффективность вакцины против персистенции инфекции в течение 6 и 12 месяцев и цитопатологии (≥ наличие атипичных плоских клеток неясного значения (клеток ASCUS)), ассоциированных с ВПЧ-16/18. Эффективность вакцины против каждой конечной точки была статистически значимой в обоих когортах.
Окончательный анализ исследования:
- 6-месячная персистенция инфекции: 94,3% (91,5; 96,3) в когорте КЗоТ и 90,2% (87,3; 92,6) в когорте ЗКВ-1;
- 12-месячная персистенция инфекции: 91,4% (86,1; 95,0) в когорте КЗоТ и 85,3% (79,9; 89,4) в когорте ЗКВ-1;
- цитологические отклонения (≥ наличие клеток ASCUS): 89,0% (84,9; 92,1) в когорте КЗоТ и 86,7% (82,8; 89,8) в когорте ЗКВ-1.
Анализ на конечной стадии исследования:
- 6-месячная персистенция инфекции: 94,3% (92,0; 96,1) в когорте КЗоТ и 91,0% (88,5; 93,0) в когорте ЗКВ-1;
- 12-месячная персистенция инфекции: 92,9% (89,4; 95,4) в когорте КЗоТ и 88,2% (84,5; 91,2) в когорте ЗКВ-1;
- цитологические отклонения (≥ наличие клеток ASCUS): 90,7% (87,8; 93,1) в когорте КЗоТ и 88,6% (85,6; 91,0) в когорте ЗКВ-1.
Во время окончательного анализа в обоих когортах наблюдалась статистически значимая эффективность вакцины против VIN1 + (вульварном интраэпителиальной неоплазии первой степени и более высоких степеней заболевания) или VaIN1 + (вагинальной интраэпителиальной неоплазии 1-й степени и более высоких степеней заболевания), ассоциированных с ВПЧ-16/18 : 80,0% (96,1% ДИ: 0,3; 98,1) в когорте КЗоТ и 83,2% (96,1% ДИ: 20,2; 98,4) в когорте ЗКВ-1. В анализе конечного этапа исследования эффективности вакцины против VIN1 + или VaIN1 +, ассоциированных с ВПЧ-16/18 составляла 75,1% (95% ДИ: 22,9; 94,0) в когорте КЗоТ и 77,7% (95% ДИ : 32,4; 94,5) в когорте ЗКВ-1.
Было выявлено 2 случая VIN2 + или VaIN2 +, связанные с ВПЧ-16 или ВПЧ-18 в группе вакцинации, и 7 случаев в контрольной группе в когорте КЗоТ. Целью исследования не была демонстрация разницы между вакциной и контрольной группой для этих конечных точек.
Нет доказательств защиты от заболевания, вызванного типами ВПЧ, к которым лица были ДНК - - ВПЧ положительными на момент включения в исследование. Однако лица, к вакцинации уже были инфицированы одним из типов ВПЧ, которые содержатся в вакцине, были защищены от клинических заболеваний, вызываемых другим типом ВПЧ.
Общее влияние вакцины на тяжесть заболеваний, вызванных ВПЧ
Общая эффективность вакцины, независимо от типа ДНК ВПЧ в поражениях и стратифицированная по выходным статусом ДНК ВПЧ и серостатусом, оценивалась в исследовании HPV-008.
В когортах ЗКВ и ЗКВ-Н, которые включали всех вакцинированных женщин, была продемонстрирована эффективность вакцины против CIN3 +, CIN2 + и CIN1 + (таблица 3). В этих когортах также был продемонстрирован влияние вакцины ЦЕРВАРИКС ™ на уменьшение количества случаев применения локальной терапии на шейке матки (процедура петлевой электроэксцизии, конизация ножевая или лазерная) (таблица 3).
Когорта ЗКВ-Н - это подгруппа когорты ЗКВ, включавшая женщин с нормальными показателями цитологии, которые на исходном уровне были ДНК ВПЧ негативными за 14 онкогенными типами ВПЧ (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) и серонегативными по ВПЧ-16 и ВПЧ-18.
Таблица 3
Эффективность вакцины независимо от ДНК ВПЧ типа в заболевании, независимо от первичного серостатусу
Окончательный анализ исследования
|
Анализ на конечной стадии исследования
|
ЦЕРВАРИКС ™
|
контрольная группа
|
Эффективность,% (ДИ 96,1%)
|
ЦЕРВАРИКС ™
|
контрольная группа
|
Эффективность,% (ДИ 95%)
|
N
|
n
|
N
|
n
|
N
|
n
|
N
|
n
|
CIN3 +
|
ЗКВ-Н (1)
|
5449
|
3
|
5436
|
2
|
87,0%
(54,9; 97,7)
|
5466
|
3
|
5452
|
44
|
93,2%
(78,9; 98,7)
|
ЗКВ (2)
|
8667
|
77
|
8682
|
116
|
33,4%
(9,1; 51,5)
|
8694
|
86
|
8708
|
158
|
45,6%
(28,8; 58,7)
|
СIN2 +
|
ЗКВ-Н (1)
|
5449
|
33
|
5436
|
110
|
70,2%
(54,7; 80,9)
|
5466
|
61
|
5452
|
172
|
64,9%
(52,7; 74,2)
|
ЗКВ (2)
|
8667
|
224
|
8682
|
322
|
30,4%
(16,4; 42,1)
|
8694
|
287
|
8708
|
428
|
33,1%
(22,2; 42,6)
|
CIN1 +
|
ЗКВ-Н (1)
|
5449
|
106
|
5436
|
211
|
50,1%
(35,9; 61,4)
|
5466
|
174
|
5452
|
346
|
50,3%
(40,2; 58,8)
|
ЗКВ (2)
|
8667
|
451
|
8682
|
577
|
21,7%
(10,7; 31,4)
|
8694
|
579
|
8708
|
798
|
27,7%
(19,5; 35,2)
|
Локальная церви-уникальна терапия
|
ЗКВ-Н (1)
|
5449
|
26
|
5436
|
83
|
68,8%
(50,0; 81,2)
|
5466
|
43
|
5452
|
143
|
70,2%
(57,8; 79,3)
|
ЗКВ (2)
|
8667
|
180
|
8682
|
240
|
24,7%
(7,4; 38,9)
|
8694
|
230
|
8708
|
344
|
33,2%
(20,8; 43,7)
|
N = количество человек в каждой группе
n = количество случаев
(1) ЗКВ-Н: включает всех вакцинированных лиц (кто получил хотя бы одну дозу вакцины), которые имели нормальные цитологические показатели и были ДНК ВПЧ - отрицательными за 14 онкогенными типами ВПЧ и серонегативными по ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на выходном уровне.
(2) ЗКВ: включает всех вакцинированных лиц (кто получил хотя бы одну дозу вакцины)
|
Профилактическая эффективность против инфицирования онкогенными типами ВПЧ, отличными от ВПЧ-16 и ВПЧ-18
В исследовании HPV-008 эффективность вакцины против 12 онкогенных типов ВПЧ, не содержащиеся в вакцине (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), оценивалась в когортах КЗоТ и ЗКВ-1.
В окончательном анализе исследования была продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2 + для всех типов ВПЧ вместе (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, - 66, -68), за исключением типов ВПЧ-16 и -18, которая составляла 54,0% (ДИ 96,1%: 34,0; 68,4) в когорте КЗП 46,0% (ДИ 96,1% : 27,0; 60,3) в когорте ЗКВ-1. В анализе конечной стадии исследования эффективности вакцины против CIN2 + для всех типов ВПЧ вместе, за исключением типов ВПЧ 16 и 18, составляла 46,8% (ДИ 95%: 30,7; 59,4) в когорте КЗоТ и 40,8% (ДИ 95%: 25,5; 53,1) в когорте ЗКВ-1.
В окончательном анализе исследования статистически значимая эффективность вакцины против 6-месячной персистенции инфекции и против CIN2 + наблюдалась по таким отдельными типами ВПЧ:
- 6-месячная персистентная инфекция: типы 31, 33, 45 в когорте КЗоТ; типы 31, 33, 45, 51 в когорте ЗКВ-1.
- CIN2 +: типы 31, 51, 58 в когорте КЗоТ; типы 31, 33, 35, 51 в когорте ЗКВ-1.
В анализе конечной стадии исследования наблюдалась большее количество случаев и низший предел ДИ 95% выше нуля для типов 31, 33, 45 и 51 в отношении 6-месячного персистенции инфекции и CIN2 + в когортах КЗоТ и ЗКВ-1. Для CIN2 + низший предел ДИ 95% выше нуля также наблюдалась для типа ВПЧ-39 в когорте КЗоТ и типа ВПЧ-66 в когорте ЗКВ-1.
Клиническая эффективность у женщин в возрасте от 26 лет
Эффективность ЦЕРВАРИКС ™ оценивалась в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы (HPV-015) с привлечением всего 5778 женщин в возрасте 26 -72 лет (в среднем 37 лет). Это исследование проводилось в Северной Америке, Латинской Америке, Азиатско-Тихоокеанском регионе и Европе. Окончательный анализ был осуществлен после завершения исследования через 7 лет после введения первой дозы ЦЕРВАРИКС ™.
Первичной конечной точкой была комбинация вирусологической и гистопатологичних конечных точек: 6-месячная персистирующая инфекция и / или CIN1 +, связанные с ВПЧ-16/18. Первичные анализы эффективности проводились на когорте КЗоТ для определения эффективности и ЗКВ, которые включали субпопуляцию до 15% женщин с инфекцией или заболеванием, связанным с ВПЧ в анамнезе. Эффективность вакцины после завершения исследования, приведена в таблице 4.
Таблица 4
Эффективность вакцины после завершения исследования HPV-015
Конечная точка
|
КПЗ (1)
|
ЗКВ (2)
|
ЦЕРВАРИКС ™
|
контроль
|
% Эффективности (96,2% ДИ)
|
ЦЕРВАРИКС ™
|
контроль
|
% Эффективности (96,2% ДИ)
|
n / N
|
n / N
|
n / N
|
n / N
|
ВПЧ-16/18
|
6М ПИ и / или CIN1 +
|
7/1852
|
71/1818
|
90,5%
(78,6; 96,5)
|
93/2768
|
209/2778
|
56,8%
(43,8; 67,0)
|
6М ПИ
|
6/1815
|
67/1786
|
91,4%
(79,4; 97,1)
|
74/2762
|
180/2775
|
60,0%
(46,4; 70,4)
|
ASC-US +
|
3/1852
|
47/1818
|
93,8%
(79,9; 98,9)
|
38/2727
|
114/2732
|
67,3%
(51,4; 78,5)
|
перекрестная эффективность
|
ВПЧ-31
6М ПИ
|
10/2073
|
29/2090
|
65,8%
(24,9; 85,8)
|
51/2762
|
71/2775
|
29,0%
(
|
ВПЧ-45
6М ПИ
|
9/2106
|
30/2088
|
70,7%
(34,2; 88,4)
|
22/2762
|
60/2775
|
63,9%
(38,6; 79,6)
|
ВПЧ-31
ASC-US +
|
5/2117
|
23/2127
|
78,4%
(39,1; 94,1)
|
34/2727
|
55/2732
|
38,7%
(2,0; 62,3)
|
ВПЧ-45
ASC-US +
|
5/2150
|
23/2125
|
78,7%
(40,1; 94,1)
|
13/2727
|
38/2732
|
66,1%
(32,7; 84,1)
|
N = количество человек в каждой группе
n = количество лиц, у которых отмечался минимум один случай, в каждой группе
6M ПИ = 6-месячная персистентная инфекция
ДИ = доверительный интервал
ASC-US = атипичные клетки с неопределенными признаками (аномальная цитология)
(1) 3 дозы вакцины, ДНК-отрицательные и серологически на 0-м месяце и ДНК-отрицательные на 6-м месяце относительно соответствующего типа ВПЧ (ВПЧ-16 и / или ВПЧ-18).
(2) Хотя бы одна доза вакцины, несмотря на ВПЧ, ДНК и серологический статус на 0-м месяце. Включая 15% пациентов с заболеваниями / инфекциями, вызванными ВПЧ в анамнезе.
|
Клиническая эффективность против анальной превалирующего инфекции у женщин в возрасте 18-25 лет
Исследование эффективности против анальной превалирующего инфекции с визитом на 4 году. Эффективность вакцины против ВПЧ-16/18 и против невакцинних типов ВПЧ-31/33/45 представлена в таблице 5. Инфекция шейки матки у тех же женщин оценивали с целью сравнения.
Таблица 5.
Эффективность против анальной и цервикальной превалирующего инфекции с ВПЧ-16/18 и ВПЧ-31/33/45 в исследовании ВПЧ-009.
Коли-чество женщин
|
Коли-чество ВПЧ-16/18 инфек-ций
|
Эф-ность вакцины ВПЧ-16/18 (95% ДИ)
|
количество женщин
|
Количество ВПЧ-31/33/45 инфекций
|
Эф-ность вакцины ВПЧ-31/33/45 (95% ДИ)
|
Полная когорта *
|
анус
|
Группа ВПЧ
|
2103
|
47
|
62,0% (47,1;
73,1)
|
Группа ВПЧ
|
2103
|
55
|
49,4%
(30,3;
63,6)
|
Конт-роль-на группа
|
2107
|
124
|
Конт-роль-на группа
|
2107
|
109
|
шейка матки
|
Группа ВПЧ
|
2103
|
40
|
76,4% (67,0;
83,5)
|
Группа ВПЧ
|
2103
|
76
|
45,2%
(27,7;
58,7)
|
Конт-роль-на группа
|
2107
|
170
|
Конт-роль-на группа
|
2107
|
139
|
Ограничена когорта **
|
анус
|
Группа ВПЧ
|
1003
|
8
|
83,6% (66,7;
92,8)
|
Группа ВПЧ
|
1629
|
31
|
61,8%
(42,8;
75,0)
|
Конт-ролльная группа
|
986
|
48
|
Конт-роль-на группа
|
1684
|
84
|
шейка матки
|
Группа ВПЧ
|
1003
|
10
|
87,9% (77,4;
94,0)
|
Группа ВПЧ
|
1629
|
49
|
51,3%
(31,9;
65,5)
|
Конт-роль-на группа
|
986
|
81
|
Конт-роль-на группа
|
1684
|
104
|
Группа ВПЧ: группа вакцинированы вакциной ЦЕРВАРИКС ™.
Контрольная группа: группа вакцинированы модифицированной вакциной Хаврикс (вакциной против гепатита А).
Полная когорта включала всех женщин с имеющимися результатами гистологического исследования слизистой ануса.
** Ограниченная когорта для определения эффективности против ВПЧ-16/18 инфекции включала лиц с полной когорты с отсутствием доказательств превалирующего цервикальной ВПЧ-16 и ВПЧ-18 инфекции или ВПЧ-16 и ВПЧ-18 антител перед вакцинацией, которые получили три дозы вакцины ВПЧ или вакцины контроля. Ограничена когорта для определения эффективности против ВПЧ-31/33/45 инфекции включала женщин с полной когорты с отсутствием доказательств превалирующего цервикальной инфекции ВПЧ-31, 33, 45 перед вакцинацией, которые получили три дозы вакцины ВПЧ или вакцины контроля.
|
Иммуногенность, индуцированная вакциной
Гуморальная иммунный ответ на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 измерялась с помощью типоспецифического имуносорбентного ферментного анализа ELISA, данные которого коррелировали с тестами нейтрализации (включая тест на основе нейтрализации псевдовириону, разработанный Национальным институтом рака США). В клинических исследованиях было продемонстрировано трансудация антител из сыворотки в цервикальной слизистую оболочку.
Иммуногенность, индуцированная тремя дозами вакцины ЦЕРВАРИКС ™, оценивалась в 5000 женщин в возрасте от 9 до 55 лет и более чем 800 мужчин в возрасте от 10 до 18 лет.
По данным клинических исследований в 99,9% первично серонегативных лиц состоялась сероконверсия к обоим типам ВПЧ-16 и -18 через месяц после третьей дозы. Средний геометрический титр (GMT) поствакцинального иммуноглобулина был гораздо выше титр, который наблюдался у женщин, которые были ранее инфицированные, но освободились от ВПЧ - инфекции (естественное инфицирование). Предварительно серопозитивны и серологически лица достигали похожих титров после вакцинации.
Иммуногенность у лиц женского пола в возрасте от 15 до 25 лет
В клиническом исследовании HPV 001/007 иммунный ответ против ВПЧ-16 и ВПЧ-18 изучалась в течение 76 месяцев после первой дозы вакцины у лиц женского пола, которым на момент вакцинации исполнилось 15-25 лет. В исследовании HPV-023 изучение иммунного ответа в подгруппе популяции по исследованию HPV-001/007 продолжалось до 9,4 года после первой дозы.
В исследовании HPV-023100% женщин были серопозитивными в отношении обоих типов ВПЧ-16 и ВПЧ-18, по данным анализа ELISA или теста на основе нейтрализации псевдовириону (PBNA), до 9,4 года после первой вакцинации.
Средний геометрический титр (GMT) поствакцинального иммуноглобулина против ВПЧ-16 и ВПЧ-18 имел высокий уровень на 7-й месяц и уменьшался до уровня плато с 18-го месяца и, с несущественными отклонениями, к концу периода наблюдения (113 месяцев). На 113-м месяце средние геометрические титры как для ВПЧ-16, так и для ВПЧ-18 были все еще в 10 раз выше, чем титры, которые наблюдались у женщин, которые ранее были инфицированы, но освободились от ВПЧ (природная инфицирования), а 100% женщин были серопозитивными по обоим антигенам.
В исследовании HPV-008 иммуногенность 48-го месяца была подобна иммунного ответа, наблюдавшаяся в исследовании HPV-001/007. Аналогичный кинетический профиль наблюдался с нейтрализующими антителами.
Сравнение данных эффективности вакцины ЦЕРВАРИКС ™, продемонстрированной у лиц женского пола в возрасте от 15 до 25 лет и других возрастных групп
По данным совокупного анализа (HPV-029, -030 и -048) в 99,7% и 100% девочек в возрасте 9 лет после третьей дозы (на 7-й месяц) состоялась сероконверсия к типам ВПЧ-16 и 18 соответственно, а средние геометрические титры были в 1,4 и 2,4 раза выше по сравнению с возрастными группами женского пола от 10 до 14 лет и от 15 до 25 лет соответственно.
В двух клинических исследованиях (HPV-012; HPV-013), проведенных с участием девочек и подростков в возрасте от 10 до 14 лет, во всех лиц после третьей дозы (на 7-й месяц) состоялась сероконверсия к обоим типам ВПЧ-16 и ВПЧ 18, а средние геометрические титры были минимум вдвое выше по сравнению с лицами женского пола в возрасте от 15 до 25 лет.
В клиническом исследовании (HPV-070), проведенном с участием девушек в возрасте от 9 до 14 лет, которые придерживались графика 2-й дозы (0, 6 месяцев или 0, 12 месяцев), все лица были серопозитивными к обоим типам ВПЧ-16 и 18 через месяц после второй дозы. Иммунный ответ после 2 доз у девочек в возрасте от 9 до 14 лет оказалась не меньше, чем иммунный ответ после 3 доз у женщин в возрасте от 15 до 25 лет.
На основании данных по иммуногенности был сделан вывод об эффективности вакцины ЦЕРВАРИКС ™ у девушек в возрасте от 9 до 14 лет.
Продолжительность иммунного ответа у женщин в возрасте от 26 лет
В исследовании фазы ИИИ (HPV-015) с привлечением женщин в возрасте от 26 лет сероконверсия у всех пациенток состоялась через месяц после третьей дозы. За период наблюдения 84 месяца, а именно из-за 78 месяцев после завершения полного курса вакцинации, 99,3% и 95,9% первично серонегативных женщин оставались серопозитивными к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 соответственно. Титры антител достигли пика на 7 месяце, затем постепенно снижались до 18 месяца и стабилизировались до 84 месяца.
В другом клиническом исследовании (HPV-014), проведенном среди женщин в возрасте от 15 до 55 лет (229 - в возрасте 15-25 лет, 226 - в возрасте 26-45 лет и 211 - в возрасте 46-55 лет), все женщины были серопозитивны к обоих типов ВПЧ-16 и ВПЧ-18 после третьей дозы (в месяц 7). Однако, титры антител были ниже в группе пациенток в возрасте от 26 до 55 лет по сравнению с женщинами в возрасте от 15 до 25 лет. Пациентки (142 - в возрасте 15-25 лет, 172 - в возрасте 26-45 лет и 156 - в возрасте 46-55 лет), закончили исследование HPV-014 и получили 3-дозного схему вакцинации, проходили наблюдение в течение 10 лет в продленном исследовании HPV -060. Через десять лет после введения первой дозы 100% пациенток в группе от 15 до 25 лет, 99,2% пациенток в группе от 26 до 45 лет и 96,3% пациенток в группе от 46 до 55 лет все еще были серопозитивными к ВПЧ 16, а 99,2%, 93,7% и 83,8% - до ВПЧ-18 соответственно. Во всех возрастных группах титры антител оставались в 5-32 раза выше для ВПЧ-16 и в 3-14 раз выше для ВПЧ-18, чем у женщин, освободившихся от ВПЧ-инфекции (естественное инфицирование).
Сравнение иммуногенности вакцины ЦЕРВАРИКС ™ и вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ типов 6, 11, 16, 18
У девушек в возрасте от 9 до 14 лет.
Сравнительное исследование с использованием вакцины ЦЕРВАРИКС ™ за 2-дозного схеме на 0 и 6 месяцев ввода и вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ 6, 11, 16, 18 типов за 2-дозного схеме введения на 0 и 6 месяцев и по стандартной 3 -дозною схеме введения на 0, 2 и 6 месяцев (исследование HPV-010) среди женщин в возрасте от 9 до 14 лет, показало методом ELISA большую эффективность иммунного ответа, вызванного вакциной ЦЕРВАРИКС ™ для нейтрализующих антител к обоим типам ВПЧ-16 и ВПЧ 18 (таблица 6).
Таблица 6
Оценка большей эффективности иммунного ответа против типов ВПЧ-16 и ВПЧ-18 с использованием вакцины ЦЕРВАРИКС ™ (2-дозного схема введения в 0 и 6 месяцев) по сравнению с вакциной для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ 6, 11, 16, 18 типов (2-дозного схема введения в 0 и 6 месяцев и 3-дозного схема введения в 0, 2 и 6 месяцев) через 1 и 6 месяцев после последней дозы (общая группа вакцинированных).
антитело
|
N
|
GMT
|
N
|
GMT
|
отношение GMT
(Cervarix / квадривалентна вакцина)
95% ДИ (НМ; ВМ)
|
7-й месяц
|
ЦЕРВАРИКС ™ 0, 6 месяцев
|
Квадривалентна вакцина 0, 6 месяцев
|
Против типа ВПЧ-16
|
357
|
8256
|
353
|
4886
|
1,7 (1,5; 1,9)
|
Против типа ВПЧ-18
|
357
|
5268
|
353
|
1166
|
4,5 (4,0; 5,1)
|
ЦЕРВАРИКС ™ 0, 6 месяцев
|
Квадривалентна вакцина 0, 2, 6 месяцев
|
Против типа ВПЧ-16
|
357
|
8256
|
351
|
4789
|
1,7 (1,5; 1,9)
|
Против типа ВПЧ-18
|
357
|
5268
|
351
|
1636
|
3,2 (2,8; 3,7)
|
12-й месяц
|
ЦЕРВАРИКС ™ 0, 6 месяцев
|
Квадривалентна вакцина 0, 6 месяцев
|
Против типа ВПЧ-16
|
355
|
2217
|
347
|
1260
|
1,8 (1,5; 2,0)
|
Против типа ВПЧ-18
|
355
|
1296
|
347
|
261
|
5,0 (4,3; 5,7)
|
ЦЕРВАРИКС ™ 0,6 месяца
|
Квадривалентна вакцина 0, 2, 6 месяцев
|
Против типа ВПЧ-16
|
355
|
2217
|
348
|
1567
|
1,4 (1,2; 1.6)
|
Против типа ВПЧ-18
|
355
|
1296
|
348
|
469
|
2,8 (2,4; 3,2)
|
GMT = средний геометрический титр антител методом ELISA
N = количество субъектов с имеющимися поствакцинального результатам
95% ДИ = 95% доверительный интервал GMT отношение (модель Anova - общая диспер ия); НМ = нижняя граница, ВМ = верхний предел; p величина = 0,0001
Связь между уровнями антител и клинической эффективностью остается окончательно невыясненным.
|
У женщин в возрасте от 18 до 45 лет.
Сравнительное исследование не меньшей эффективности с использованием коммерческой вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 (исследования HPV-010) среди женщин в возрасте 18 - 45 лет продемонстрировало не менее эффективность иммунного ответа, вызванного вакциной ЦЕРВАРИКС ™ для нейтрализующих антител к обоим типам ВПЧ-16 и ВПЧ-18 во всех возрастных группах в течение максимум трех лет после первой вакцинации (таблица 7).
Таблица 7
Оценка не меньшей эффективности * с точки зрения титров нейтрализующих антител между вакциной ЦЕРВАРИКС ™ и вакциной для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ типов 6, 11, 16, 18, к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 в месяц 7 и месяц 60 (КЗоТ) в исследовании HPV-010
ЦЕРВАРИКС ™
|
Вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ типов 6, 11, 16, 18
|
коэффициент GMT
ЦЕРВАРИКС ™ / вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ типов 6, 11, 16, 18
97,6% ДИ в месяц 7
95% ДИ в месяц 60
|
возраст
(Лет)
|
N
|
GMT (ED50)
|
N
|
GMT (ED50)
|
месяц 7
|
ВПЧ-16
|
18-26
|
104
|
36792
|
103
|
10053
|
3,7 (2,6; 5,2)
|
27-35
|
90
|
23908
|
85
|
4958
|
4,8 (3,3; 7,1)
|
36-45
|
96
|
17301
|
83
|
7634
|
2,3 (1,5; 3,4)
|
ВПЧ-18
|
18-26
|
118
|
16487
|
131
|
2258
|
7,3 (5,1; 10,4)
|
27-35
|
102
|
9502
|
101
|
1043
|
9,1 (6,0; 13,9)
|
36-45
|
110
|
9845
|
91
|
1439
|
6,8 (4,6; 10,2)
|
месяц 60
|
ВПЧ-16
|
18-26
|
35
|
4118
|
40
|
530
|
7,8 (4,3; 14,0)
|
27-35
|
43
|
1925
|
29
|
346
|
5,6 (3,0; 10,2)
|
36-45
|
46
|
1784
|
47
|
765
|
2,3 (1,3; 4,3)
|
ВПЧ-18
|
18-26
|
39
|
1523
|
52
|
126
|
12,1 (6,6; 22,1)
|
27-35
|
54
|
967
|
36
|
74
|
13,0 (7,6; 22,2)
|
36-45
|
55
|
817
|
51
|
105
|
7,8 (4,5; 13,3)
|
ED50 = ожидаемая доза = разведения сыворотки, обеспечивает уменьшение сигнала на 50% по сравнению с контролем без сыворотки
GMT = среднее геометрическое титра антител
N = количество пациентов с поствакцинальными результатам
Не менее эффективность была продемонстрирована, когда нижняя граница 97,6% ДИ или 95% ДИ была выше 0,5
* Большая иммунный ответ, вызванный вакциной ЦЕРВАРИКС ™, была также продемонстрирована за период до 60-го месяца для нейтрализующих антител ВПЧ-16 и ВПЧ-18 во всех возрастных группах. Связь между уровнями антител и клинической эффективностью остается окончательно не выясненным.
|
Иммуногенность у ВИЧ-инфицированных женщин
В клиническом исследовании, проведенном среди 120 ВИЧ-позитивных пациенток в возрасте от 18 до 25 лет, в которых отмечались симптомы (60 пациенток получили ЦЕРВАРИКС ™), все пациентки были серопозитивны против обоих типов ВПЧ-16 и 18 после третьей дозы (в месяц 7 ), и серопозитивность против ВПЧ типов 16 и 18 продолжалась до 12 месяцев. Средний геометрический титр антител (GMT) был меньше в этой популяции по сравнению с ВИЧ-отрицательными пациентками, однако больше чем в 15 раз превышал ответ при естественном ВПЧ - инфицировании и равен или превышал уровне GMT антител, для которых была продемонстрирована устойчивая эффективность.
Вакцину ЦЕРВАРИКС ™ целом хорошо переносили женщины в возрасте 18 - 25 лет, инфицированные ВИЧ, в течение максимум шести месяцев после последней дозы вакцины и в течение 12 месяцев периода наблюдения, вакцина также не влияла на количество клеток CD4 +, вирусная нагрузка ВИЧ и клиническую стадию ВИЧ.
Иммуногенность у мужчин в возрасте от 10 до 18 лет.
Имунногеннисть у мужчин оценивали по результатам 2 клинических исследований HPV-011 (N = 173) и HPV-040 (N = 556). Полученные данные показали сравнимую иммуногенность у мужчин и женщин. В исследовании HPV-011 все мужчины были серопозитивными к обоим типам ВПЧ-16 и ВПЧ-18 и уровне GMT были не ниже тех, что наблюдали у женщин в возрасте от 15 до 25 лет в исследовании HPV-012.