Фармакодинамика
Механизм действия. Телмисартан является перорально активным специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (тип AT1). Телмисартан с очень высоким сродством замещает ангиотензин II в местах его связывания на рецепторах субтипа AT1, отвечающих за активность ангиотензина II. Телмисартан не имеет какого-либо частичного агонистического влияния на AT1 рецепторы. Телмисартан селективно связывается с АТ1 рецепторами. Связывания является долговременным. Телмисартан не проявляет родства с другими рецепторами, включая AT2 и другие, менее изучены АТ-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна, как неизвестен эффект их возможного «сверхстимулирования» ангиотензина II, уровень которого повышается под влиянием телмисартана. Телмисартан снижает уровень альдостерона в плазме крови. Телмисартан не ингибирует ренин в плазме крови человека, не блокирует ионный каналы. Телмисартан не ингибирует АПФ (кининаза II), энзим, также разрушает брадикинин. Таким образом, не следует ожидать усиления побочных реакций, связанных с брадикинином.
У человека телмисартан в дозе 80 мг почти полностью ингибирует повышение артериального давления, вызванного ангиотензина II. Блокирующий эффект сохраняется в течение 24 часов и остается ощутимым до 48 часов.
Клиническая эффективность и безопасность
АГ
После первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3 ч. Максимальное снижение артериального давления проявляется через 4-8 недель от начала лечения и сохраняется при длительной терапии.
Антигипертензивный эффект держится постоянно в течение 24 часов после применения, в том числе в течение последних 4 часов перед следующим приемом, установлено во время амбулаторного мониторинга артериального давления. Это подтверждается через соотношение концентрации телмисартана перед приемом следующей дозы до Cmax, которое составляет 80% после приема 40 и 80 мг телмисартана в клинических исследованиях. Отмечен дозозависимый эффект в отношении систолического артериального давления, однако данные по диастолического давления противоречивы.
У больных артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое давление без влияния на частоту пульса. Вклад диуретического и натрийуретического действия препарата до его гипотензивного активности до сих пор не определен. Антигипертензивная эффективность телмисартана соответствует эффективности препаратов-представителей других классов антигипертензивных лекарственных средств (продемонстрировано в ходе исследований, в которых сравнивали телмисартана с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом).
При внезапном прекращении лечения телмисартаном артериальное давление постепенно возвращается к параметрам, которые были до лечения, в течение нескольких дней без вероятности синдрома отмены.
По данным клинических исследований, случаи сухого кашля наблюдались значительно реже при лечении телмисартаном, чем при лечении ингибиторами АПФ.
Влияние телмисартана на смертность и сердечно-сосудистые заболевания неизвестен.
Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний
В ходе исследования ONTARGET (монотерапия телмисартаном и комбинация с рамиприлом) сравнивали эффект телмисартана, рамиприла и их комбинации на сердечно-сосудистую систему в 25620 пациентов в возрасте от 55 лет, в анамнезе которых были сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, облитерирующий эндартериит или сахарный диабет с подтверждением поражения органа-мишени (например ретинопатия, гипертрофия левого желудочка, макро- или микроальбуминурия), то есть широкий спектр сердечно-сосудистых рисков.
Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: телмисартана 80 мг, рамиприл 10 мг или комбинация телмисартана 80 мг и рамиприла 10 мг - после чего пациенты находились под наблюдением в среднем 4,5 года.
Телмисартан продемонстрировал такую же эффективность при уменьшении первичной конечной точки, и рамиприл. Частота возникновения первичной конечной точки была аналогичной в группах приема телмисартана (16,7%), рамиприла (16,5%) и комбинации телмисартана и рамиприла (16,3%). Многофакторный риск для телмисартана сравнению с рамиприлом составил 1,01 (97,5% CI 0,93 - 1,10, p (не меньшего эффективности) = 0,0019).
Процент смертности по всем причинам составил 11,6% и 11,8% среди пациентов, принимавших соответственно телмисартана и рамиприла.
Также установлено, что телмисартан имеет такую же эффективность, что и рамиприл, при оценке нескольких определенных второстепенных конечных точек, включая сочетание таких событий, как смерть вследствие сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода или госпитализация из-за застойной сердечной недостаточность, является первичной конечной точкой контролируемого исследования HOPE. Во время исследования HOPE изучали эффект рамиприла по сравнению с плацебо. Относительный риск телмисартана сравнению с рамиприлом при оценке этой конечной точки в ходе исследования ONTARGET составил 0,99 (97,5% CI 0,90 - 1,08, p (не менее эффективность) = 0,0004).
Во время исследования TRANSCEND пациенты с непереносимостью АПФ-1 были рандомизированы с другим подобным критерием включения, как в ONTARGET, к одной из двух групп лечения: телмисартаном 80 мг (n = 2954) или плацебо (n = 2972). Средняя продолжительность наблюдения составила 4 года 8 месяцев. В ходе исследования не было выявлено статистически значимой разницы в частоте возникновения первичной конечной точки (летальный исход из-за сердечно-сосудистое заболевание), инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода или госпитализации из-за застойной сердечной недостаточности (15,7% в группе приема телмисартана и 17,0% в группе приема плацебо). Многофакторный риск при применении телмисартана сравнению с плацебо составил 0,92 (95% доверительный интервал 0,81-1,05, р (не менее эффективность) = 0,22). Установлено доказательства относительно пользы применения телмисартана по сравнению с плацебо в предварительно определенной вторичной композитной конечной точке летальному исходу из-за сердечно-сосудистое заболевание, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода (0,87 (95% доверительный интервал 0,76-1, г. (не менее эффективность) = 0,048)). Не было установлено доказательств в пользу летальному исходу из-за сердечно-сосудистое заболевание (коэффициент риска 1,03, 95% доверительный интервал 0,85-1,24).
О кашель и ангионевротический отек менее часто сообщали пациенты, которые принимали телмисартан, чем пациенты, которые принимали рамиприл, хотя об артериальной гипотензии более часто сообщали при приеме тельмизартана.
Сочетание телмисартана и рамиприла не обеспечил лучшего эффекта по сравнению с рамиприлом или телмисартаном, которые принимались отдельно. Кроме того, зафиксирована значительно выше частота возникновения гиперкалиемии, почечной недостаточности, артериальной гипотензии и головокружения в группе комбинированного лечения.
В исследовании «Режим профилактики для эффективного противодействия повторного инсульта» (PRoFESS) у пациентов в возрасте от 50 лет, недавно перенесших инсульт, повышенная частота сепсиса была отмечена при применении телмисартана по сравнению с плацебо, 0,70 против 0,49% (коэффициент риска 1, 43 (95% доверительный интервал 1,00-2,06)) частота случаев сепсиса с летальным исходом была выше у пациентов, принимавших телмисартан (0,33 по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (0,16 (коэффициент риска 2,0 (95% доверительный интервал 1,14-3,76)).
В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril) и VA NEPHRON - D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) исследовалось сочетание ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II.
ONTARGET было исследованиям, проведенным у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, или сахарным диабетом II типа с зафиксированным повреждением конечного органа (см. раздел «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний».
VA NEPHRON-D - исследование пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не выявили существенного положительного эффекта на результаты и летальность от почечных и сердечно-сосудистых заболеваний, тогда как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острая почечная недостаточность и/или гипотония сравнению с монотерапией. Учитывая похожи фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Поэтому не следует параллельно использовать ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (исследование действия алискирена у больных с диабетом II типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями и заболеваниями почек в качестве оцениваемого результата) - исследование, целью которого было протестировать преимущества от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническим заболевания почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или обеими этими заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов.
Летальность от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта чаще возникали в группе терапии алискиреном, чем в группе плацебо, а побочные явления и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотония и почечная дисфункция) чаще отмечались в группе терапии алискиреном, чем в группе плацебо.
Фармакокинетика
Абсорбция
Всасывание телмисартана быстрое, но количество препарата, абсорбируется, неодинакова. Средняя биодоступность телмисартана составляет около 50%. Когда телмисартан принимают во время еды, снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-∞) для телмисартана варьирует от 6% (доза 40 мг) до 19% (доза 160 мг). Через 3 часа после приема концентрация в плазме крови одинакова независимо от того, принимают телмисартан натощак или с пищей.
Линейность/нелинейность
Не ожидается, что небольшое снижение AUC приведет к уменьшению терапевтической эффективности. Есть линейной зависимости между дозой и уровнем в плазме крови. Cmax и AUC возрастают непропорционально дозы, если она превышает 40 мг.
Распределение
Телмисартан активно связывается с белками плазмы крови (> 99,5%), главным образом с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Средний кажущийся объем распределения в стабильном состоянии (Vdss)составляет примерно 500 л.
Метаболизм
Тельмизартан метаболизируется путем конъюгации с глюкуронидом первичного вещества. Фармакологическая активность конъюгата не установлена.
Выведение
Телмисартан характеризуется биэкспоненциальной фармакокинетической кривой с терминальным периодом полувыведения > 20 часов. Cmax и AUC возрастают непропорционально дозы. Нет данных о клинически значимом кумуляции телмисартана при применении в рекомендованных дозах. Концентрация в плазме крови была выше у женщин, чем у мужчин, без соответствующего влияния на эффективность.
После приема внутрь телмисартан почти полностью выводится с калом, в основном в неизмененном виде. Кумулятивная почечная экскреция составляет <1% дозы. Общий клиренс плазмы крови (Cltot) высокий (примерно 1000 мл/мин), если сравнивать с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).
Особые группы пациентов
Дети. Фармакокинетика двух доз телмисартана была оценена как вторичная цель для гипертензивных пациентов (n = 57) в возрасте от 6 до <18 лет после приема телмисартана в дозе 1 мг/кг или 2 мг/кг в течение 4 недель лечения. Фармакокинетические цели включали определение уровней телмисартана в стабильном состоянии у детей и подростков и исследования разногласий, связанных с возрастом. Хотя исследование было недостаточным для достоверной оценки фармакокинетики у детей в возрасте до 12 лет, результаты в целом соответствуют данным, полученным для взрослых, и подтверждают нелинейность телмисартана, в частности, для Cmax.
Увеличение эозинофилов, о чем сообщали для этой популяции пациентов, не отмечалось у взрослых. Его клиническое значение и актуальность неизвестны.
Полученные клинические данные не позволяют делать выводы об эффективности и безопасности применения телмисартана для педиатрической популяции пациентов.
Пол
Наблюдалась разница в концентрациях в плазме крови, Cmax и AUC были соответственно примерно в 3 и 2 раза выше у женщин, чем у мужчин.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика телмисартана совпадает у пациентов в возрасте до 65 лет и у пациентов пожилого возраста.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек концентрация в плазме крови удваивалась. Однако у пациентов с почечной недостаточностью, подлежащих диализа, концентрация в плазме крови низкая. Телмисартан имеет высокое сродство с белками плазмы у субъектов с почечной недостаточностью и не может быть выведен диализом. Период полувыведения не изменяется у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями печени обнаружили рост абсолютной биодоступности приблизительно до 100%. Период полувыведения не изменяется у пациентов с нарушением функции печени.