Фармакодинамика
Севикар HCT – это комбинированное лекарственное средство, в состав которого входит олмесартана медоксомил – антагонист рецепторов ангиотензина II, амлодипина бесилат – блокатор кальциевых каналов и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Комбинация этих компонентов оказывает дополнительный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждое действующее вещество в отдельности. Олмесартана медоксомил. Олмесартан медоксомил – это перорально активный, селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT1). Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном системы ренин-ангиотензин-альдостерон и играет важную роль в патофизиологии гипертензии. Воздействие ангиотензина II включает вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, сердечную стимуляцию и почечную реабсорбцию натрия. Олмесартан блокирует сосудосуживающий и альдостеронсекретирующий эффект ангиотензина II, блокируя его связывание с рецептором АТ1 в тканях, включая гладкую мускулатуру сосудов и надпочечники. Действие олмесартана не зависит от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм рецепторов ангиотензина II (AT1) с помощью олмесартана приводит к повышению уровня ренина и концентрации ангиотензина I и II в плазме крови, а также к снижению концентрации альдостерона в плазме крови.
У пациентов с артериальной гипертензией олмесартана медоксомил обеспечивает стойкое снижение АД, степень которого зависит от дозы. Признаков артериальной гипотензии после первого применения (эффекта первой дозы), тахифилаксии на фоне длительного применения и рикошетной артериальной гипертензии после резкой отмены препарата выявлено не было.
При применении олмесартана медоксомила больным артериальной гипертензией 1 раз в сутки происходит эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между применениями. При применении препарата 1 раз в сутки его антигипертензивный эффект был примерно таким же, что и в результате его применения дважды в сутки в той же суточной дозе.
В случае непрерывного лечения максимальное снижение АД достигается через 8 недель после начала лечения; при этом существенный антигипертензивный эффект наблюдается уже через 2 нед лечения.
Влияние олмесартана медоксомила на смертность и частоту осложнений не установлено.
Рандомизированное исследование применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP), проведенное с участием 4447 пациентов с диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, проводилось с целью выяснить, время появления микроальбуминурии. Во время среднего отслеживания продолжительностью 3,2 года пациенты получали олмесартан или плацебо дополнительно к другим антигипертензивным средствам, за исключением ингибиторов АПФ или БРА.
В первичной конечной точке исследования было продемонстрировано значительное снижение риска времени появления микроальбуминурии при применении олмесартана. После корректировки различий в показателях АД данное снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8,2% (у 178 из 2160) пациентов группы олмесартана и у 9,8% (у 210 из 2139) группы плацебо развилась микроальбуминурия.
Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые явления отмечались у 96 пациентов (4,3%), получавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2%), получавших плацебо. Частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7%) и 3 пациента (0,1%)), несмотря на подобную частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов (0,6%) и 8 пациентов (0,4%)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8%) и 26 пациентов (1,2%)) и смертности, не связанной с сердечно- сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5%) и 12 пациентов (0,5%)). Общая смертность в группе олмесартана была более высокой (26 пациентов (1,2%) и 15 пациентов (0,7%)), главным образом, за счет более высокой смертности по сердечно-сосудистым причинам.
В испытании ORIENT изучали влияние олмесартана на результат почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и в Китае с диабетом 2 типа и ярко выраженной. Во время среднего отслеживания продолжительностью 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо дополнительно к другим антигипертензивным средствам, включая ингибиторы АПФ.
Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоения сывороточного креатинина, почечные заболевания в терминальной стадии, смерть по всем причинам) была достигнута у 116 пациентов группы олмесартана (41,1%) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95% ДИ от 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторичная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2%), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7%). Данная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5%) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1%) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности равнялся 19 (6,7%) и 20 (7,0%), инсульт без летального исхода 8(2,8%) и 11 (3,9%), инфаркт миокарда без летального исхода – 3 (1, 1%) и 7 (2,5%) соответственно. Амлодипин. Входящий в состав препарата амлодипин является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциалзависимые каналы L-типа в сердце и гладкой мускулатуре. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин имеет относительную вазоселективность и оказывает большее влияние на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, что способствует уменьшению периферического сопротивления сосудов и, следовательно, снижению артериального давления.
При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное снижение АД, зависимое от дозы. Развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива гипертензии после прекращения лечения не отмечалось.
После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение АД в положениях пациента лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови. У пациентов с АГ и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость потока плазмы в почках, не изменяя фильтрационной фракции и не провоцируя развитие протеинурии.
В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II–IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояния участников исследования, оцениваемого по переносимости нагрузок, фракции выброса левого желудочка, а также клиническими признаками и симптомами.
В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III–IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риск летального исхода или объединенного риска смертности и объединенного риска смертности у пациентов с сердечной недостаточностью.
В дальнейшем долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперс диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на смертность в целом и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В данной группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отека легких, связанной с приемом амлодипина, однако статистически значимых отличий частоты фактов усиления сердечной недостаточности по сравнению с группой плацебо не наблюдалось.
Для сравнения терапии новых лекарственных средств было проведено двойно слепое рандомизированное исследование заболеваемости и смертности под названием «Испытания по применению антигипертонической и липидоснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5–10 мг/ или лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) как терапия первой линии и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут при гипертонии от легкой до средней степени.
Всего 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС, например перенесенный ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев перед отбором) или наличие других ССЗ атеросклеротической природы (всего 51,5%), диабет 2 типа (36,1%), уровень ЛПВП-холестерина
Первоначальной конечной точкой исследования было сочетание ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значительных отличий относительно первичной конечной точки исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98 95% ДИ (0,90–1,07) р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2% и 7,7%, ОР 1,38, 95% ДИ [1,25–1,52] p (ОР 0,96 95% ДИ [0,89–1,02] p = 0,20).
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид – это диуретическое средство тиазидного ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков полностью не изучен. Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым усиливая экскрецию натрия и хлорида (приблизительно на одинаковом уровне). Действуя как диуретик, гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, в результате чего повышается активность ренина в плазме крови и секреция альдостерона, увеличиваются потери калия и бикарбоната с мочой и снижается их концентрация в сыворотке крови. Поскольку связь между уровнем ренина и секрецией альдостерона опосредуется ангиотензином II, на фоне применения гидрохлоротиазида в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II потери калия с мочой под действием тиазидных диуретиков могут снижаться. При применении гидрохлоротиазида диурез наступает через 2 часа после приема, максимальный эффект достигается через 4 часа, а действие сохраняется в течение 6–12 часов. По данным эпидемиологических исследований, длительное применение гидрохлоротиазида как средства монотерапии способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них.
Клиническая эффективность и безопасность
В 12-недельном двойно слепом рандомизированном исследовании параллельных групп с участием 2492 пациентов (67% пациентов европеоидной расы) было показано, что лечение препаратом Севикар HCT 40 мг/10 мг/25 мг приводит к более значительному снижению диастолического и систолического артериального давления. одной из следующих двойных комбинаций: олмесартана медоксомил 40 мг плюс амлодипин по 10 мг, олмесартана медоксомил 40 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг и амлодипин 10 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг. Дополнительный эффект снижения АД вследствие использования препарата Севикар HCT 40 мг/10 мг/25 мг по сравнению с аналогичными двойными комбинациями составлял для диастолического давления в положении пациента сидя от -3,8 до -6,7 мм рт. ст. и для систолического давления в положении пациента сидя от -7,1 до -9,6 мм рт. ст., и произошло в пределах первых 2 недель. Доля пациентов, достигавших уровня АД (Во время второго двойно слепого рандомизированного, параллельного исследования с участием 2690 пациентов (99,9% пациенты европеоидной расы) лечение препаратом Севикар HCT (20 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/ 5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/25 мг, 40 мг/10 мг/12,5 мг, 40 мг/10 мг/25 мг) показало существенное снижение диастолического и систолического артериального давления по сравнению с такими двойными комбинациями: олмесартана медоксомил 20 мг плюс амлодипин 5 мг, олмесартана медоксомил 40 мг плюс амлодипин 5 мг и олмесартана медоксомил 40 мг плюс 10 мг амлодипин – после 10 недель лечения. для диастолического давления в положении пациента сидя от -1,3 до -1,9 мм рт. ст., и для систолического давления в положении пациента сидя от -2,7 до -4,9 мм рт. ст. уровня артериального давления (У ра ндомизированном двойно слепом исследовании с участием 808 пациентов (99,9% пациенты европеоидной расы) с недостаточно контролируемым артериальным давлением после 8-недельной терапии двойной комбинацией олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипино 10 мг -1,8/-1,0 мм. рт. ст.) при лечении препаратом Севикар НСТ 40 мг/10 мг/12,5 мг и статистически значительное снижение давления в положении сидя, (-3,6/-2,8 мм. рт. ст.) при лечении препаратом Севикар НСТ 40 мг/10 мг/25 мг по сравнению с двойной комбинацией олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг. Лечение препаратом Севикар HCT 40 мг/10 мг/25 мг в тройной комбинированной терапии дало статистически значимо больший процент пациентов, достигших уровня артериального давления, по сравнению с двойной комбинированной терапией олмесартана медоксомилом 40 мг и амлодипином 4 ,2%); лечение препаратом Севикар HCT 40 мг/10 мг/12,5 мг в тройной комбинированной терапии дало численно больший процент пациентов, достигших уровня артериального давления, по сравнению с двойной комбинированной терапией олмесартана медоксомилом 40 мг и амлодипином 1 24,2%) у пациентов, недостаточно контролируемых с помощью двойной комбинированной терапии. Антигипертензивный эффект препарата Севикар HCT был аналогичным независимо от возраста и пола пациента и был сходен у пациентов с сахарным диабетом и без него. Другая информация
Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET).
ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающееся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное при участии пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией повысился риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Таким образом, совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное с целью выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими заболеваниями. Данное исследование было прекращено в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и возникновение инсульта были более частыми в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, и сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) были более частыми в группе, которая принимала алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.
Фармакокинетика
Одновременное введение олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику любого из компонентов у здоровых добровольцев. После перорального применения Севикара HCT у здоровых взрослых добровольцев максимальная концентрация олмесартана, амлодипина и гидрохлоротиазида в плазме крови составляет примерно 1,5-3 часа, 6-8 часов и 1,5-2 часа соответственно. Скорость и степень всасывания олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида такие же, которые при применении двойной фиксированной комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина вместе с однокомпонентной таблеткой гидрохлоротиазида или при применении двойной фиксирующей комбинации Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Олмесартана медоксомил.
Всасывание и распределение.
Олмесартана медоксомил – это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераза в слизистой кишечника и в портальной крови во время всасывания в пищеварительном тракте. В плазме крови или в продуктах выведения непревращенного олмесартана медоксомил или боковая цепь медоксомильной группы не обнаруживались. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в форме таблеток составила 25,6%.
Средняя максимальная концентрация (Сmax) олмесартана в плазме крови достигается через 2 ч после перорального применения. Концентрация олмесартана в плазме крови увеличивается примерно линейно при увеличении однократной дозы до 80 мг.
Пища оказывает минимальное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому медоксомил можно применять независимо от употребления пищи. Клинически значимых отличий в фармакокинетике олмесартана у лиц разного пола не выявлено.
Олмесартан активно связывается с белками крови (99,7%), однако риск клинически значимых взаимодействий с другими препаратами, активно связывающимися с белками крови, достаточно низок, подтверждением этого является отсутствие такого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином. Олмесартан незначительно связывается с клетками крови. Средний объем распределения после в/в невысокий (16–29 л).
Метаболизм и выведение
Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1,3 л/час (коэффициент вариации 19%) и относительно небольшой по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/час). После перорального применения 14С-меченого олмесартана медоксомила 10–16% радиоактивности выводилось с мочой (в основном в течение 24 ч после применения), остаток восстановленной радиоактивности выводился с фекалиями. На основе системной доступности (25,6%) можно рассчитать, что почками выводится примерно 40% олмесартана, а гепатобилиарной системой – 60%. Вся восстановленная радиоактивность была отнесена к олмесартану. Других значимых метаболитов найдено не было. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, его применение больным с билиарной обструкцией противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Терминальный период полувыведения после многократного перорального применения олмесартана колеблется от 10 до 15 часов. Состояние равновесия достигается после первых нескольких доз, после 14 суток многократного применения дальнейшей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял примерно 0,5–0,7 л/час вне зависимости от дозы препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Лекарственное средство колесевела, связывающее желчные кислоты.
Совместный прием 40 мг медоксомила олмесартана и 3750 мг гидрохлорида колесевела у здоровых добровольцев приводил к снижению Cmax на 28% и к снижению AUC на 39% для олмесартана. Меньшее влияние, снижение Cmax и AUC на 4% и 15% соответственно, наблюдалось, когда олмесартана медоксомил назначали за 4 часа до приема колесевелого гидрохлорида. Время полувыведения олмесартана снижалось на 50-52% независимо от того, назначались ли препараты совместно или прием олмесартана происходил за 4 часа до приема колесевелого гидрохлорида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Амлодипин. Всасывание и распределение. После перорального применения терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается, пиковые уровни в крови достигаются через 6–12 ч после приема. Абсолютная биодоступность оценивается в пределах 64–80%. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы. Всасывание амлодипина не зависит от сопутствующего приема пищи. Метаболизм и выведение Конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 35–50 часов и соответствует одной суточной дозе. Амлодипин быстро метаболизируется печенью к неактивным метаболитам, 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой. Гидрохлоротиаз и д . Всасывание и распределение. После перорального применения олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида в комбинации среднее время достижения максимальной концентрации гидрохлоротиазида составляет 1,5-2 часа. Гидрохлоротиазид – это 68% белка, связанного в плазме, а его кажущийся объем распределения составляет 0,83–1,14 л/кг. Метаболизм и вывод Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется и почти полностью выводится в неизмененном состоянии с мочой. После применения внутри приблизительно 60% дозы выводится в неизмененном состоянии в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет около 250–300 мл/мин. Конечный период полувыведения – около 10–15 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет).
Доказано, что при артериальной гипертензии AUC олмесартана в стадии равновесия у пациентов пожилого возраста (65–75 лет) и старческого возраста (возраст от 75 лет) увеличивается примерно на 35% и на 44% соответственно по сравнению с пациентами помладше (см. раздел « Способ применения и дозы.
Частично это объяснимо средним снижением функции почек, зависимым от возраста в данной группе пациентов. Однако для пациентов пожилого возраста рекомендуется тот же режим дозирования, что и для других пациентов, но при этом следует с осторожностью повышать дозу.
Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у больных пожилого возраста и у молодых пациентов одинаковое. У больных пожилого возраста наблюдается тенденция к уменьшению клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC и длительности полувыведения. Повышение AUC и длительность полувыведения у больных с застойной сердечной недостаточностью соответствовали прогнозам относительно больных этой возрастной группы (см. раздел «Особенности применения»).
Ограниченные данные позволяют предположить, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижается у здоровых и гипертонических пожилых людей по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований с препаратом Севикар HCT во всех подгруппах педиатрического населения с эссенциальной гипертензией.
Нарушение функции почек.
У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени AUC олмесартана в стационарном состоянии была соответственно на 62%, 82% и 179% выше, чем у здоровых добровольцев. Период полувыведения гидрохлоротиазида у пациентов с нарушениями функции почек увеличен.
Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов, проходящих гемодиализ, не изучена.
Амлодипин в значительной степени метаболизируется к неактивным метаболитам. 10% выводится с мочой в неизмененном состоянии. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируется со степенью нарушения функции почек. Таким больным амлодипином можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью диализа.
Период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивается у пациентов с нарушением функции почек.
Нарушение функции печени.
После однократного перорального применения значения AUC олмесартана были соответственно на 6% и на 65% выше у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после применения у здоровых добровольцев, у больных с легким или умеренным нарушением функции печени составляла 0,26%, 0,34% и 0,41% соответственно.
После повторного применения средняя AUC олмесартана у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев. Средние значения Сmax олмесартана у больных с нарушением функции печени и здоровых добровольцев были сходны (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Клинические данные по применению амлодипина пациентам с нарушением функции печени очень ограничены. У больных с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60% (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику гидрохлоротиазида.
Доклинические данные по безопасности.
Повторное исследование токсичности доз на крысах показало, что комбинированное введение олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида не усиливает никаких ранее зарегистрированных и существующих токсичных явлений отдельных компонентов, а также не вызывает какой-либо новой токсичности. Также не наблюдалось никаких токсикологических синергических эффектов. Никаких дополнительных исследований по мутагенной, канцерогенной и токсичности относительно репродуктивной активности для препарата Севикар HCT не проводилось, учитывая понятный профиль безопасности отдельных активных элементов.
Олмесартана медоксомил
В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были схожи со следующими другими антагонистами рецепторов AT1 и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроито гистологические признаки поражения почек (регенеративные повреждения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные действия, вызванные фармакологическим действием медоксомила олмесартана, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT1 и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем добавления натрия хлорида внутрь.
Подобно другим антагонистам рецептора AT1, олмесартана медоксомил увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro . Соответствующий эффект не наблюдался в нескольких исследованиях in vivo , где медоксомил олмесартана применяли в очень высоких дозах, вплоть до 2000 мг/кг, внутрь. В целом данные всестороннего исследования на генотоксичность говорят о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно.
Не было обнаружено канцерогенного влияния олмесартана медоксомила у крыс и трансгенных мышей.
В исследованиях репродуктивной токсичности у крыс олмесартана медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как в случае применения других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после экспозиции олмесартана медоксомила выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и во время лактации, отмечалась дилатация почечных лоханок. Не было обнаружено фетотоксического воздействия у кроликов.
Амлодипин
Репродуктивная токсичность
Исследования репродуктивной функции на крысах и мышах выявили задержку наступления родов, увеличение времени схваток и уменьшение выживаемости потомства при приеме доз, примерно в 50 раз больше, чем максимальная рекомендованная доза для человека, основанная на расчете на 1 кг массы тела (мг/кг). .
Нарушение фертильности
Воздействие на фертильность у крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 дней, самки за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сут (что в 8 раз (масса тела пациента равна 50 кг) превышает максимально рекомендуемую дозу для человека, что составляет 10 мг в пересчете на мг/м 2 ), обнаружено не было. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипина бесилат в течение 30 дней в дозах, сравнимых с дозой для человека в пересчете на мг/кг, было отмечено снижение концентраций фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме, а также снижение плотности спермы. сперматид и клеток сертола.
Канцерогенез, мутагенез
Испытания на крысах и мышах, получавших лечение амлодипином с пищей в течение двух лет, в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения суточных дозировок 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявили признаков канцерогенности. Самая высокая доза (для мышей эквивалентна максимальной рекомендуемой дозе 10 мг в пересчете на мг/м 2 , а для крыс – в два раза выше максимальной рекомендуемой дозы) была близка к максимальной переносимой дозе для мышей, но не крыс.
Исследования мутагенного не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом.
Гидрохлоротиазид
Немеланомный рак кожи
По доступным данным эпидемиологических исследований существует кумулятивная дозозависимая взаимосвязь между применением гидрохлоротиазида и развитием немеланомного рака кожи. Зафиксировано 71533 случая базальноклеточного рака кожи и 8629 случаев плоскоклеточного рака кожи в исследовании с участием 1430833 и 172462 лиц соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (≥50 000 мг кумулятивно) было связано со скорректированным коэффициентом риска 1,29 (95% ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточного рака кожи и 3,98 (95% ДИ: 3, 68–4,31) для плоскоклеточного рака кожи. Наблюдалось четкое влияние кумулятивной дозы как при базальноклеточном раке кожи, так и при плоскоклеточном раке кожи. Другое исследование показало возможную связь между возникновением рака губ (плоскоклеточный рак кожи) и экспозицией гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ в исследовании с участием 63 067 лиц с использованием стратегии выборки риска. Влияние кумулятивной дозы было продемонстрировано со скорректированным коэффициентом риска 2,1 (95% ДИ: 1,7–2,6), с повышением данного коэффициента до 3,9 (3,0–4,9) при применении высокой дозы (~25 000 мг) и до 7,7 (5,7–10,5) при использовании наибольшей кумулятивной дозы (~100 000 мг) (см. «Особенности применения»).
