Риксатон концентрат для раствор для инфузий 10 мг/мл в флаконе 10 мл (100 мг) 2 шт

Действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба;

1 флакон (10 мл) содержит 100 мг ритуксимаба;

1 флакон (50 мл) содержит 500 мг ритуксимаба;

Другие составляющие: натрия цитрат, натрия хлорид, полисорбат 80, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или желтоватый раствор.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X СО2.

Фармакодинамика

Риксатон является биосимиляром. Подробную информацию можно найти на веб-сайте Европейского Медицинского Агентства http://www.ema.europa.eu.

Ритуксимаб - это генно-инженерные химерические моноклональные антитела мыши/человека, которые являются rликозилированным иммуноглобулином с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей сменных доменов мыши. Антитела производятся культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением специальных процедур инактивации и удаления вирусов.

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, неrликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем у 95% всех В-клеток неходжкинским лимфом.

CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемоноэтических клетках, об-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализируется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и потому не конкурирует за связывание с антителами.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc инициирует иммунологические реакции, вызывающие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ) вследствие Clq связывания и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ), опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcy на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток в результате апоптоза.

Число B-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, лечившихся по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов длительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (в среднем 23 месяца после индукционной терапии). У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полианриитом число периферических В-клеток в крови уменьшилось до <10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимабе в дозе 375 мr/м2 с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 месяцев. У большинства пациентов (81%) наблюдались признаки восстановления числа В-клеток, при этом к 12-му месяцу число В-клеток >10 клеток/мкл, к 18-му месяцу - до 87%.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотератии или в комбинации с химютерапиной по схеме лечения СНОР (цикл /м2) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2)(вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V1) составляли 0,14 л/сутки, 0,59 л/ сутки и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составляла 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Начальный уровень CD 19-нозивных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL2 ритуксимаба в дозе 375 мr/м2 внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным относительно 161 пациента). Показатель CL2 был более высоким у пациентов с более высоким уровнем СD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD 19 положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела и химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V1 (27,1 и 19,0%) за счет колебания площади поверхности тела (1,53-2,32 м2) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была относительно незначительной. Влияния возраста, пола и общего состояния ВОЗ на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учетом любого из исследованных ковариатов.

Ритуксимаб, введенный в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м2 с недельными интервалами (в общей сложности 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавших ритуксимаб, обусловливал среднюю Cmax после четвертой инфузии6 ,5 до 996,6 мкr/мл). Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови у пациентов через 3-6 месяцев после завершения последнего курса лечения.

При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя Cmax возрастала с каждой последующей инфузией, изменяясь со среднего значения 242 мк/r мл) после первой инфузии до 550 мкr/мл (диапазон от 171 до 1177 мкr/мл) после восьмой инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мr/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

Дети с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ

В клиническом исследовании, которое изучало детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, фармакокинетику исследовали в подгруппе из 35 пациентов в возрасте от 3 лет. Фармакокинетика была сравнима между двумя возрастными группами (е3 до < 12 лет против е12 до < 18 лет). После двух внутривенных инфузий ритуксимаба 375 мr/м2 в каждом из двух индукционных курсов (циклы 1 и 2) с последующей внутривенной инфузией ритуксимаба 375 мг/м2 в каждом из курсов консолидации (циклы 3 и 4) максимальная концентрация наблюдалась после четвертой инфузии (цикл 2) со средним геометрическим значением 347 мкr/мл, со следующим постепенным снижением средней геометрической максимальной концентрации (цикл 4: 247 мкг/мл). В таком режиме дозирования минимальные уровни были стационарными (средние геометрические: 41,8 мкг мл (цикл перед дозой 2; после 1 цикла), 67,7 мкr/мл (цикл перед дозой 3, после 2 циклов) и 58,5 мкr/период полувыведения у пациентов в возрасте от 3 лет составлял 26 дней.

Фармакокинетические характеристики ритуксимаба у детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ были подобными наблюдавшимся у взрослых пациентов с НХЛ.

Нет фармакокинетических данных в возрастной группе от ≥6 месяцев до <3 лет, однако прогноз популяционного фармакокинетического анализа данных указывает на сравнимую системную экспозицию (площадь под кривой «концентрация/время» - AUC, Cmin) в этой возрастной группе по сравнению с группой пациентов в возрасте ≥3 лет (таблица 1).

Меньший исходный уровень размера опухоли связан с более высокой экспозицией вследствие меньшего клиренса, что зависит от времени, однако системная экспозиция, на которую влияют различные размеры опухолей, остается в диапазоне экспозиции, которая была эфективной и имела приемлемый профиль безопасности.

Таблица 1. Прогнозируемые фармакокинстические параметры при соблюдении режима дозирования ритуксимаба у детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ

Результаты представлены как медиана (min-max); Сmin – цикл перед дозой 4.

Хронический лимфолейкоз

Ритуксимаб применяли в виде внутривенной инфузии: первая доза цикла 375 мг/м2 была повышена до 500 мг/м2 каждого цикла с 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом. Средняя максимальная концентрация (Cmax) (N=15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составила 408 мкг/мл (диапазон 97-764 мкг/мл), средний терминальный период наведения - 32 дня (от 14 до 62 дней).

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Взрослые

Популяционный фармакокинетический анализ данных 97 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получивших 4 дозы ритуксимаба по 375 мг/м2 еженедельно, установил, что средний термин полувыведения составлял 23 дня (диапазон 9-4). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,313 л/сутки (диапазон 0,116-0,726 л/сутки) и 4,50 л (диапазон 2,25-7,39 л) соответственно. Максимальная концентрация в течение первых 180 дней (Cmax), минимальная концентрация на 180-й день (C1so) и кумулятивная площадь под кривой «концентрация/час» в течение 180 дней (AUC1so) составляли (медиана [диапазон]) 372,6 (252,3 -533,5) мкг/мл, 2,1 (0-29,3) мкг/мл и 10302 (3653-21874) мкг/мл·дней удлинительно.

Дети

Популяционный фармакокинетический анализ данных 25 детей (в возрасте 6-17 лет) с ГПА и МПА, получавших четыре дозы по 375 мг/м2 ритуксимаба один раз в неделю, средний конечный период полувыведения составил 22 дня (диапазон: от 11 до 42 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,221 л/сутки (диапазон от 0,0996 до 0,381 л/сутки) и 2,27 л (диапазон от 1,43 до 3,17 л) соответственно. Максимальная концентрация в течение первых 180 дней (C_max), минимальная концентрация на 180-й день (C₁₈₀) и кумулятивная площадь под кривой «концентрация/время» в течение 180 дней (AUC180) составляли (медиана [диапазон]) 382,8 (270,6 -513,6) мкг/мл, 0,9 (0-17,7) мкг/мл и 9787 (4838-20446) мкг/мл·сут соответственно. Фармакокинетические параметры ритуксимаба у пациентов младенческого возраста с ОПА или МПА были подобными таким показателям у взрослых с ОПА или МПА, учитывая влияние площади поверхности тела на параметры клиренса и объема распределения.

Вульгарная пузырчатка

Фармакокинетические параметры у взрослых пациентов с вульгарной пузырчаткой, получавших ритуксимаб 1000 мг в дни 1, 15, 168 и 182, сведены в таблицу 2

Таблица 2. Популяционные фармакокинетические параметры у взрослых пациентов с вульгарной пузырчаткой, полученные в ОП-исследовании 2.

После первых двух введений ритуксимаба (на 1 и 15 день, что соответствует циклу 1), фармакокинетические параметры ритуксимаба у пациентов с вульгарной пузырчаткой походили на пациентов с ГПА/МПА. После двух последних введений (на 168 и 182 день, соответствующего циклу 2) клиренс ритуксимаба снизился, тогда как центральный объем распределения оставался неизменным.

Риксатон показан для взрослых в следующих случаях:

Неходжкинские лимфомы (НХЛ)

Лечение ранее нелеченной фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярным лимфом после получения ответа на индукционную терапию.

Монотерапия пациентов с фолликулярными лимфомами III-IV стадии, которые резистентны к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.

Лечение СП20-положительной диффузной В-большеклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Лечение детей (возрастом от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее не кованой СD20-положительной диффузной большой В-клеточной лимфомой поздней стадии (ДВВКЛ), лимфомой Беркитта (ЛБ)/лейкозом Беркитта (зрелым В-Клеточным острым) ) или Беркиттобразной лимфомой (БПЧ) в комбинации с химиотерапией.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Лечение ранее нелеченного и рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза в сочетании с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные по эффективности и безопасности применения пациентам, ранее лечившимся моноклональными антителами, включая ритуксимаб, или пациентам, рефрактерным до предварительного лечения ритуксимабом плюс химиотерапия.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) (ГПА) и микроскопического полиангиита (МПА) в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов. Вульгарная пузырчатка Ритуксимаб показан для лечения пациентов с умеренной или тяжелой вульгарной пузырчаткой.

Индукция ремиссии у детей (в возрасте от ≥ 2 до < 18 лет) с тяжелым активным ГПА и МПА в комбинации с глюкокортикоидами.

Вульгарная пузырчатка

Ритуксимаб показан для лечения пациентов с умеренной или тяжелой вульгарной пузырчаткой.

Противопоказания к применению при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Повышенная чувствительность к действующему веществу, мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания для применения при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом и вульгарной пузырчатке.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. раздел «Особенности применения» в отношении других сердечно-сосудистых заболеваний).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Данные о взаимодействии ритуксимаба с другими лекарственными средствами в настоящее время ограничены. У пациентов с ХЛЛ одновременное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба. У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител (ЛАМА) или антител к лекарственному средству могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения.

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должно быть четко задокументировано (или указано) в медицинской документации пациента.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Всем пациентам, принимающим препарат Риксатон по поводу грануломатоза с полиангиитом, микроскопического полиангиита или вульгарной пузырчатки при каждой инфузии необходимо выдавать предупредительные карточки для пациентов. Предупреждающие карты содержат важную для пациентов информацию по безопасности относительно возможного риска развития инфекции, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

После применения ритуксимаба очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным исходом. Пациентов необходимо регулярно осматривать по поводу любых новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам следует обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да — то могут ли эти симптомы указывать на ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-либо сомнения, следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая сканирование MPT (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особое внимание в отношении подозрительных на ПМЛ симптомов, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близким о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

При развитии ПМЛ лечение препаратом Риксатон необходимо окончательно прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, у которых был ослаблен иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановка терапии ритуксимабом вызвать такую же стабилизацию или улучшение состояния.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции

Применение ритуксимаба ассоциировано с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов и других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может не отличаться клинически от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже.

В течение постмаркетингового периода были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при введении ритуксимаба, которые возникали через 30 минут - 2 часа после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и черты синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадке, ознобу, омерзению, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. раздел «Побочные реакции»).

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерна выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожанию, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, ОПН, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемых рентгенографией грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. способ применения и дозы) и применять интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после начального уменьшения клинических симптомов может наблюдаться их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет купирован или исключен синдром лизиса опухоли и легочная инфильтрация. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥25×10⁹/л) циркулирующих злокачественных клеток (например пациентов с ХЛЛ), имеющих повышенный риск возникновения особо тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты требуют особенно тщательного наблюдения в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25×10⁹/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, получавших лечение ритуксимабом (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно являются обратимыми. ритуксимаба и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, и в отдельных случаях - кислорода, внутривенного введения физраствора или бронходилататоров. а также глюкокортикоидов, если нужно. Тяжелые реакции описаны выше.

Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть готовы к немедленному применению при аллергической реакции на фоне введения ритуксимаба. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов. О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Поскольку во время инфузии ритуксимаба может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 ч до инфузии препарата Риксатон.

Симптоматика со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцание и трепетание предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении.

Гематологическая токсичность. Хотя ритуксимаб в режиме монотерапии не приводит к миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5×10⁹/л и/или числом тромбоцитов менее 75х10⁹/л, поскольку опыт клинического применения ритуксимаба таким больным ограничен. Ритуксимаб применяли 21 пациенту, перенесшему аутологическую пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности.

Во время терапии препаратом Риксатон необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии ритуксимабом (см. «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например, туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»).

Врачам следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса применения препарата Риксатон пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение ритуксимабом, в том числе случаях молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ свидетельствует, что лечение ритуксимабом также может ухудшать последствия первичной инфекции вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Риксатон следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ) включать как минимум исследования на HBsAg и НВсАb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Риксатон не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований вируса гепатита В (HBsAg или НВсАb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения ритуксимаба при НХЛ и ХЛЛ поступали сообщения об очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получающим препарат Риксатон, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами, получавшими ритуксимаб в режиме монотерапии, по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы имели низшую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16 % против 81 %) и KHL KLH) (4% против 76% при оценке повышенного титра антител более чем в 2 раза). Учитывая сходство между обоими заболеваниями, можно предположить, что у пациентов с ХЛЛ будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.

Средние тигры антител против антигенной панели (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения ритуксимабом.

Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенна-Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если подозрение на связь с применением ритуксимаба, лечение следует отменить навсегда.

Гранулематюз с полиангиитом, микроскопический полиангиит и вульгарная пузырчатка

Применение ритуксимаба ассоциируется с связанными с инфузией реакциями, которые могут быть вызваны высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой горла, гиперемии, сыпи, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развились какие-либо инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при следующих курсах лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно носили обратимый характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии ритуксимаба и применении жаропонижающих, антигистаминных средств и в отдельных случаях — кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров. а также глюкокортикоидов, если нужно. Следует тщательно наблюдать состояние пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также состояние пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом Риксатон. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию можно восстановить с уменьшением скорости на 50% (например, со 100 мг/ч до 50 мг/ч).

Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть готовы к немедленному применению при аллергической реакции на фоне введения препарата Риксатон.

Данные по безопасности применения ритуксимаба пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи, когда уже имеются ишемические заболевания сердца, принимали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мигание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Риксатон следует учесть риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательное наблюдение за такими пациентами во время введение препарата. Поскольку на фоне введения ритуксимаба может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 ч до инфузии препарата Риксатон.

Кардиальные расстройства

У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, включая мигание и трепетание предсердий, сердечную недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому состояние пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать.

Инфекции

Учитывая механизм действия ритуксимаба и то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов существует повышенный риск возникновения инфекций после лечения ритуксимабом (см. раздел «Фармакодинамика»). На фоне терапии ритуксимабом могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. «Побочные реакции»). Препарат Риксатон не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам с значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая вопросы применения ритуксимаба пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Риксатон.

Пациенты, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом Риксатон, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. До начала следующего курса лечения препаратом Риксатон пациентов следует повторно обследовать по любому потенциальному риску развития инфекций.

Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки и васкулита.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным исходом, у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получающих ритуксимаб.

У всех пациентов до начала лечения Риксатоном следует осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и НВсАb, а также может быть дополнен определением других показателей согласно местным рекомендациям. Ритуксимаб не следует применять пациентам с активным гепатитом В.

Пациентам с положительными результатами серологических исследований вируса гепатита В (HBsAg или НВсАb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики, реактивации вируса гепатита В.

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения препаратом Риксатон следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов. инфекции (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Риксатон, лечение следует отменить навсегда.

Иммунизация

До начала терапии препаратом Риксатон врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента и соблюдать действующие рекомендации по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Риксатон.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Риксатон или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется. Пациентам, получавшим лечение препаратом Риксатон, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. Если необходимость вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения ритуксимабом, ее следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения ритуксимабом.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований.

Натрий

Данное лекарственное средство содержит до 23,06 ммоль (или 530,1 мг) натрия на дозу. Данный факт должен приниматься во внимание пациентами, находящимися на натрий-контролируемой диете.

Женщины с потенциалом к рождению детей / Контрацепция у женщин

Учитывая длительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Риксатон.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер.

Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение ритуксимабом, не изучался в клинических исследованиях. Достаточные и надлежащим образом контролируемые данные по исследованиям с участием беременных женщин отсутствуют, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, рожденных женщинами, получавшими ритуксимаб во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях животных. Поэтому препарат Риксатон не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза терапии не превышает потенциального риска для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, попадает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко, и ритуксимаб определяли в молоке лактирующих обезьян, женщинам не следует кормить грудью в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Риксатон. В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Фертильность

Исследования на животных не выявили статистически значимого влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Ритуксимаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. После затасовки ритуксимаба может возникать головокружение.

Инфузии следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»).

Премедикационные средства и профилактические средства

Перед каждым введением препарата Риксатон следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

В случае лечения пациентов с неходжкинской лимфомой и хронической лимфоцитарной лейкемией следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Риксатон не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.

Детям с НХЛ премедикацию парацетамолом и антигистаминным препаратом Н1 (= димедрол или эквивалент) следует вводить за 30-60 минут до начала инфузии ритуксимаба. Кроме того, следует дать преднизон, как указано в Таблице С.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, уменьшающих уровень мочевой кислоты, начиная за 48 часов до начала терапии с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли. У пациентов с хроническим лимфолейкозом при количестве лимфоцитов более 25×109/л рекомендуется применение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго перед инфузией ритуксимаба с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома.

Пациентам с ГПА, МПА. или вульгарной пузырчаткой премедикация посредством внутривенного введения метилnреднизолона в дозе I ОО мг должна быть завершена за 30 минут перед инфузией препарата Риксатон с целью уменьшения частоты возникновения и тяжести побочных реакций, связанных с инфузией.

Взрослым пациентам с ГПА или МПА рекомендуется введение метилпреднизолона в дозе 1000 мr/сут в течение 1-3 дней перед первой инфузией препарата Риксатон (последнюю дозу метилпреднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Риксатон). В дальнейшем пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 80 мr/сут и уменьшать дозу как можно скорее, исходя из клинической потребности) в течение и после 4-недельного курса индукционного лечения препаратом Риксатон.

При необходимости, взрослым пациентам с ГПА/МПА или вульгарной пузырчаткой во время или после терапии ритуксимабом рекомендуется проводить профилактику пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (ССР), в соответствии с местными руководящими принципами по клинической практике.

Дети

Детям с ГПА или МПА рекомендуется внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 30 мг/кг/сут (не более 1 г/сут) для лечения тяжелых симптомов васкулита перед первой инфузией ритуксимаба. В первую инфузию ритуксимаба можно ввести до 3 дополнительных суточных доз 30 мг/кг метилпреднизолона внутривенно.

После завершения внутривенного введения метилпреднизолона пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мr/кг/сут (не более 60 мг/сут) и снижать дозу как можно скорее исходя из клинической потребности.

Профилактика пневмоцистной пневмонии (ПЦП) рекомендуется детям с ГПА или МПА на время и после лечения ритуксимабом в зависимости от потребности.

Дозировка

Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную дозу, которая была ему назначена.

Неходжкинская лимфома.

Фолликулярная неходжкинская лимфома.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата Риксатон в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее нелеченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м2 поверхности тела на цикл с общей длительной терапией до 8 циклов.

Препарат Риксатон следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия

Раньше нелеченная фолликулярная лимфома.

Ранее нелеченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Риксатон назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года (в целом 12 инфузий).

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Больным с рецидивом/рефрактерным заболеванием, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Риксатон назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 годы (в общей сложности 8 инфузий).

Монотерания

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Рекомендуемая доза препарата Риксатон при применении в монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами III-IV стадий, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м2 вводимой поверхности тела инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном лечении препаратом Риксатон в качестве монотерапии пациентов, у которых был получен ответ на предварительную монотерапию ритуксимабом по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м2 поверхности тела, вводимые в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю. см. раздел «Фармакодинамика»).

Диффузная В – крупноклеточная неходжкинская лимфома у взрослых.

Препарат Риксатон следует применять в сочетании с химиотерапией по схеме CHOP1. Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 поверхности тела - вводится в день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-большеклеточных неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии

Уменьшать дозу препарата Риксатон не рекомендуется. Если препарат Риксатон вводят в комбинации с химиотерапией, следует руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз

Рекомендуемая доза препарата Риксатон в комбинации с химиотерапией для ранее нелеченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м2 поверхности тела – вводится в 0-й день первого цикла с последующим введением в дозе 500 мг/м2 поверхности тела – вводится в 1-й день каждого последующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Риксатон.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Перед каждой инфузией пациентам, принимающим ритуксимаб, следует выдавать памятку пациенту.

Индукция ремиссии у взрослых

Рекомендуемая доза препарата Риксатон с целью индукции ремиссии гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита составляет 375 мг/м2 поверхности тела, вводимого в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Поддерживающая терапия у взрослых

После индукции ремиссии ритуксимабом поддерживающую терапию следует начинать в период до 16 недель после последней инфузии ритуксимаба. После индукции ремиссии с помощью другой стандартной иммуносупрессивной терапии поддерживающую терапию ритуксимабом следует начинать в течение 4 недель после ремиссии заболевания.

Ритуксимаб следует применять в виде двух внутривенных инфузий по 500 мг с интервалом в 2 недели с последующим проведением внутривенной инфузии по 500 мг каждые 6 месяцев. Пациенты должны получать ритуксимаб в течение не менее 24 месяцев после достижения ремиссии (отсутствие клинических признаков и симптомов). Врачам следует учесть более длительный период поддерживающей терапии ритуксимабом (до 5 лет) для пациентов с высоким риском рецидива заболевания.

Вульгарная пузырчатка.

Перед каждой инфузией пациентам, принимающим ритуксимаб, следует выдавать памятку пациенту. Рекомендуемая доза ритуксимаба для лечения вульгарной пузырчатки составляет 1000 мг, введенная в виде внутривенной инфузии с последующим введением второй дозы 1000 мг в виде внутривенной инфузии через 2 недели в комбинации с курсом глюкокортикоидов с постепенным снижением дозы.

Поддерживающая терапия

Поддерживающую внутривенную инфузию по 500 мг следует проводить в месяц 12 и 18, а затем при необходимости регулярно каждые 6 месяцев на основании клинической оценки.

Лечение рецидива

В случае рецидива пациенты могут использовать 1000 мг внутривенно. Медицинский работник также должен рассмотреть возможность восстановления или увеличения дозы глюкокортикоидов на основании клинической оценки. Последующие инфузии можно проводить не ранее чем через 16 недель после предварительной инфузии.

Дозировка в особых случаях

Дети

Неходжкинская лимфома

У детей от ≥ 6 месяцев до < 18 лет с ранее нелеченной запущенной СD20-положительной ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ ритуксимаб следует применять в сочетании с системной химиотерапией лимфогранулематоза В (ЛГВ) (см. Таблицы 3 та 4). Рекомендуемая дозировка ритуксимаба составляет 375 мг/м2 поверхности тела, вводимого в виде внутривенной инфузии. Корректировка дозы ритуксимаба, кроме как в соответствии с площадью поверхности тела, не требуется.

Безопасность и эффективность ритуксимаба для детей от ≥ 6 месяцев до < 18 лет по другим показаниям, кроме ранее не леченной СD20-положительной ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, не установлены. Только ограниченные данные доступны пациентам в возрасте до 3 лет.

Ритуксимаб не следует применять у детей от рождения до < 6 месяцев с СD20-положительной диффузной В-клеточной лимфомой.

Таблиця З. Дозировка ритуксимаба для детей с неходжкинской лимфомой

Таблица 4. План лечения детей с неходжкинской лимфомой: сопутствующая химиотерапия ритуксимабом

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопическим полиангиитом (МПА)

Индукция ремиссии

Рекомендуемая доза ритуксимаба с целью индукции ремиссии у детей с тяжелым активным ГПА или МПА составляет 375 мr/м2 поверхности в/в вводимой в/в в/в вводимой в 1 в течение 4 недель.

Безопасность и эффективность ритуксимаба для детей от ≥ 2 до < 18 лет по другим показаниям, кроме тяжелого активного ОПА или МПА, не установлены.

Ритуксимаб не следует применять детям до 2 лет с тяжелым активным ГПА или МПА из-за вероятности неадекватного иммунного ответа на прививку от обычных заболеваний детского возраста (таких как корь, паротит, краснуха и полиомиелит).

Больные пожилого возраста (>65 лет).

Больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Способ ввода

Препарат Риксатон вводят внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.

Пациенты должны находиться под наблюдением по поводу появления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, нуждаются в немедленном прерывании инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой следует обследовать признаки синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует обновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно восстановить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции случаются и во второй раз, следует серьезно рассмотреть решение о прекращении лечения в конкретном случае. Реакции легкой или умеренной тяжести, связанные с инфузией (см. раздел «Особенности применения»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии может быть увеличена при облегчении симптомов.

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; через 30 минут его можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Дальнейшие инфузии

Все показания

Дальнейшие инфузии препарата Риксатон можно начинать со скорости 100 мг/ч и через каждые 30 минут увеличивать ее на 100 мг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг/час.

Дети - неходжкинская лимфома

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 0,5 м/кг/ч (максимум 50 м/ч); через каждые 30 минут ее можно увеличивать на 0,5 мr/кг/ч при отсутствии гиперчувствительности или инфузионных реакций до достижения максимальной скорости 400 мг/r.

Последующие инфузии

Дальнейшие инфузии ритуксимаба можно начинать на скорости 1 мr/ч/ч (максимум 50 мг/ч) и через каждые 30 минут увеличивать ее на 1 мг/кг/ч до достижения максимальной скорости 400 мr/ч.

Правила приготовления и хранения раствора

Риксатон поставляется в стерильных без консервантов апирогенных флаконах для одноразового использования.

Асептическое приготовление

При приготовлении раствора для инфузий должна быть обеспечена асептичность.

Приготовление должно производиться:

• В асептических условиях тренированным персоналом в соответствии с принятыми нормами, принимая во внимание асептическое приготовление парентеральных растворов;
• в вытяжном шкафу с ламинарным потоком или в боксе биологической безопасности с применением стандартных мер предосторожности безопасного обращения с препаратами для внутривенного применения.

Набирают нужное количество препарата Риксатон в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет) во избежание ценообразования. Следует обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть относительно посторонних примесей или изменения окраски.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями. Дети. Безопасность и эффективность препарата Риксатон для детей (до 18 лет) не установлены. Данных на этот счет нет.

Дети

Данное лекарственное средство применяется для лечения детей (возрастом от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее нелеченной СD20-позитивной диффузной большой В-клеточной лимфомой поздней стадии (ДВВКЛ), лимфомой Беркитра (ЛБ)/лейкозом Беркита лейкозом) (ВГЛ) или Берютт-подобной лимфомой (БПЛ) в комбинации с химиотерапией и индукцией ремиссии у детей (возраст от ≥ 2 до < 18 лет) с тяжелым активным ГПА и МПА в комбинации с глюкокортикоидами.

Опыт применения ритуксимаба в дозах выше одобренных для внутривенного введения в клинических исследованиях ограничен. В настоящее время самая высокая внутривенная доза ритуксимаба, исследованная у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м2). Эта доза была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хронической лимфоцитарной лейкемией. Дополнительных угроз безопасности пациентов обнаружено не было. В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и наблюдать за состоянием пациента.

В ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.

Не ходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз у взрослых

Общий профиль безопасности применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение ритуксимабом либо в виде монотерапии (в целях индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), либо в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается при последующих инфузиях и составляет менее 1 % после введения восьмой дозы ритуксимаба.

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались приблизительно у 30-55 % пациентов в течение клинических исследований пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были связанные с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессивную мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Далее приводятся побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии ритуксимабом или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), редкие (≥1/1000 и <1/100), единичные (≥1/10000) и <1/1000), редкие (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированные только в течение послерегистрационного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указаны в категории «неизвестная частота».

Инфекции и инвазии: очень частые – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; частые - сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В¹; единичные – серьезные вирусные инфекции², пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень частые – нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; частые — анемия, панцитония*, гранулоцитопения*; нечастые – нарушение свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие – транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови³; частота неизвестна – поздняя нейтропения³.

Со стороны иммунной системы: очень частые – инфузионные реакции⁴, ангионевротический отек; частые – повышенная чувствительность; единичные – анафилаксия; редкие – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов⁴, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна – острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией⁴.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: частые гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия.

Психические нарушения: редкие — депрессия, нервозность.

Со стороны нервной системы: частые – парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечастые – искажение вкуса; редкие – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5; частота неизвестна – краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности5.

Со стороны органов зрения: частые – нарушение слезоотделения, конъюнктивит; редкие – тяжелая потеря зрения5.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: частые – звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна – потеря слуха5.

Со стороны сердца: частые – инфаркт миокарда^{4 и 6}*, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечастые — левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; одиночные - тяжелые заболевания сердца^{4 и 6} редкие – сердечная недостаточность^{4 и 6}.

Со стороны сосудов: частые – артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия; редкие – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые – бронхоспазм⁴, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение кашля, насморк; нечастые – астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; одиночные - интерстициальное заболевание легких⁷; редкие – дыхательная недостаточность⁴; частота неизвестна – легочные инфильтраты.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые – тошнота; частые - рвота, диарея, абдоминальная боль, дисфагия, стоматит, запоры, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечастые – вздутие живота; редкие – желудочно-кишечная перфорация⁷.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые — зуд, сыпь, алопеция*; частые – крапивница, потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи*; редкие – тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)⁷.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – мышечный гигиертонус, миалгия, боли в суставах, боли в спине, боли в шее, боли.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редкие — почечная недостаточность⁴.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень частые - лихорадка, озноб, астения, головная боль; частые – боли в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожание*, полиорганная недостаточность⁴*; единичные – боль в месте инфузии.

Обследование:Очень частые – снижение уровня IgG. Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался на основе только тяжелых реакций (≥3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национальный институт рака (NCI)).

¹ В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC(ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

² См. также. См. раздел «Инфекции» ниже.

³См. См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

⁴Также см. См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. В редких случаях сообщалось о случаях с летальным исходом.

⁵Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.

⁶Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксической химиотерапией, а также ассоциировалось преимущественно со связанными с инфузией реакциями.

⁷В том числе случаи с летальным исходом.

В ходе клинических исследований сообщалось о таких нежелательных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения ритуксимабом по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований более чем у 50 % пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1-2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию. артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у около 12 % пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов с более низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась во время последующих инфузий и составляла <1 % пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение ритуксимабом.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Ритуксимаб индуцирует В-клеточное истощение примерно у 70-80% пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаби. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности по отношению к инфекциям, зарегистрированным в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях — первом появлении, реактивации или обострении — в некоторых случаях с детальным следствием. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С, выпадением гепатита С. после прогрессирования заболевания и повторного лечения также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В степеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме RFC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме FC (флударабин. циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Калоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии вводимым в течение 4 недель ритуксимабом отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно были легкими и носили обратимый характер. Тяжелая (степени 3/4) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия – у 1,1%, а тромбоцитопения – у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропении (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1%, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях ритуксимаба в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб-СНОР 88% по сравнению со СНОР 79%; R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (ритуксимаб-циклофосфамид, винкристин, преднизолон по сравнению с CVP 14%, R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%; лимфолейкозы) обычно наблюдались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее нелеченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25% пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (т. е. число нейтрофилов оставалось ниже 1 х 109/л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалось поздно (т. е. число нейтрофилов ниже 1 х109/л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения ритуксимабом в комбинации со схемой FC. Нет сообщений об отличиях относительно частоты анемии. Сообщалось об частных случаях поздней нейтропении, которая развивалась более чем через четыре недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании препарата как лечения первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинету (Binet) большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях ритуксимаба с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторный рост уровня IgM обычно возвращался по крайней мере в начальный уровень в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом у 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степени (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца 3/4 степени сравнима у пациентов, получавших ритуксимаб, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших ритуксимаб, по сравнению с частотой <1% в группе наблюдения. В исследованиях применения ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степеней, преимущественно наджелудочковой аритмии', например тахикардии и мигания/г-репетания предсердий., была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6, 9%) по сравнению с группой лечения по схеме CHOP (3 пациента, 1,5%). Эти аритмии развивались либо во время инфузии ритуксимаба, либо ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CНOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкозе общая частота расстройств со стороны сердца 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата как лечения первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующему/рефрактерному заболеванию (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC).

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.

Неврологические нарушения

Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2%), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения относительно частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у трех пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме CHOP наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся в период последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота расстройств со стороны нервной системы 3-й или 4-й степеней была низкой как в исследовании первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующей/рефрактерной. ) заболевание (3% для схемы лечения R.-FC, 3% для схемы лечения FC).

Сообщалось о синдроме обратной задней энцефалопатии/синдроме обратной задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головные боли, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождавшиеся артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратной задней энцефалопатии/синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратной задней энцефалопатии/синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, включая основное заболевание пациента, артериальную гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев ритуксимаб назначался вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижнего предела нормального значения (НМН) (<7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения ритуксима. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем возрастала, достигая значения выше НМН, но оставалась неизмененной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с IgG ниже НМН составила около 60% в группе приема ритуксимаба в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36% после 2 лет).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение ритуксимабом, которые в некоторых случаях были тяжелыми и нуждались в длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия продолжительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Реакции со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Субпопуляции пациентов (монотерапия ритуксимабом)

Пациенты пожилого возраста (>65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у младших пациентов (<65 лет).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходна в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимаба, было близко к количеству пациентов, которые сообщали о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия ритуксимабом)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченном или рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами (<65 лет).

Ритуксимаб в терапии ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ у детей

Профиль безопасности ритуксимаба у детей (в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее не леченной запущенной CD20-положительной ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ в целом отвечал по типу, характеру и степенью тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов с НХЛ и ХЛЛ. Добавление ритуксимаба к химиотерапии привело к увеличению риска некоторых событий, включая инфекции (включая сепсис), по сравнению с только химиотерапией.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Индукция ремиссии у взрослых

В клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита 99 пациентов получали лечение ритуксимабом (375 мг/м2 один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикоидами.

Ниже указаны побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 6 месяцев у >5% пациентов, получавших ритуксимаб, и с большей частотой, чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (7%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (18%), диспепсия (6%), запор (5%).

Общие расстройства и реакции в месте введения: периферический отек (16%).

Со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов (5%).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей (7%), бронхит (5%), опоясывающий лишай (5%), назофарингит (5%).

Обследование: снижение уровня гемоглобина (6%).

Расстройства обмена веществ и питания: гиперкалиемия (5%).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: спазмы в мышцах (18%), артралгия (15%), боли в спине (10%), слабость, в мышцах (5%), боли в мышцах и костях (5%), боли в конечностях (5%).

Со стороны нервной системы: головокружение (10%), тремор (10%).

Психические расстройства: бессонница (14%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12%), одышка (11%), носовое кровотечение (11%), заложенность носа (6%). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7%).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12%), приливы (5%).

Поддерживающая терапия у взрослых

В дополнительном клиническом исследовании 57 пациентов с тяжелым активным гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом при ремиссии заболевания получали ритуксимаб для поддержания ремиссии.

Ниже указаны побочные реакции, которые наблюдались у >5% пациентов, получавших ритуксимаб для поддерживающего лечения гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита, и с большей частотой, чем в группе сравнения.

Инфекции и инвазии: бронхит (14%), ринит (5%).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: лихорадка (9%), гриппоподобные симптомы (5%), периферические отеки (5%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (7%).

Со стороны органов дыхания: грудная клетка и средостение: одышка (9%).

Травмы, отравления и процедурные осложнения: инфузионные реакции (12%).

Подробная информация об инфузионных реакциях представлена в разделе «Описание отдельных побочных реакций».

Общий профиль безопасности соответствовал установленному профилю безопасности применения ритуксимаба по утвержденным аутоиммунным показаниям, включая гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангит. В целом, у 4% пациентов в группе ритуксимаба отмечались побочные реакции, которые приводили к прекращению лечения. Большинство побочных реакций в группе ритуксимаба были слабой или умеренной тяжестью. Ни у одного пациента в группе ритуксимаба не зафиксировано летальных побочных реакций.

Наиболее частыми побочными реакциями были связанные с инфузионной реакцией и инфекциями.

В долгосрочном обсервационном исследовании безопасности 97 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом получали лечение ритуксимабом (в среднем, 8 инфузий [диапазон 1-28]) в течение до 4 лет в соответствии со стандартной практикой и по оценкам врача. Общий профиль безопасности соответствовал установленному профилю безопасности применения ритуксимаба у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом. Никаких новых побочных реакций не зафиксировано.

Дети

Открытое исследование с одной группой было проведено с участием 25 детей с тяжелым активным ОПА или МПА. Общий период исследования состоял из б-месячной фазы индукции ремиссии с минимальным периодом наблюдения в течение 18 месяцев, всего до 4,5 лет. Во время фазы наблюдения ритуксимаб применяли по усмотрению исследователя (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение ритуксимабом). Разрешалось также сопутствующее лечение другими иммуносупрессивными средствами.

Побочными реакциями считались явления, возникающие с частотой ≥ 10%, в том числе: инфекции (17 пациентов [68%] на фазе индукции ремиссии; 23 пациента [92%] в течение общего периода исследования), инфузионные реакции (15 пациентов [60%] ] на фазе индукции ремиссии;17 пациентов [68%] в течение общего периода исследования) и тошнота (4 пациента [16%] на фазе индукции ремиссии; 5 пациентов [20%] в течение общего периода исследования). В течение всего периода исследования профиль безопасности ритуксимаба соответствовал установленному на фазе индукции ремиссии.

Профиль безопасности ритуксимаба у детей с ГПА или МПА отвечал по типу, характеру и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов по утвержденным аутоиммунным показаниям, включая ГПА или МПА взрослого возраста.

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции в клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита определялись как любое побочное явление, развившееся в течение 24 часов инфузии и считавшееся исследователем как связанное с инфузией в выборке для оценки. 99 пациентов получали лечение ритуксимабом и у 12% из них развилась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-й или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение в горле и тремор. Ритуксимаб применялась в сочетании с внутривенными глюкокортикоидами, которые могут уменьшать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Во время клинического исследования поддерживающей терапии у 7/57 (12%) пациентов в группе ритуксимаба отмечалась как минимум одна инфузионная реакция. Частота инфузионных реакций была самой высокой во время или после первой инфузии (9%) и уменьшилась при последующих инфузиях (<4%). Все инфузионные реакции были слабой или умеренной степени тяжести и большинство из них включали нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения, а также реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки в соответствии с системно-органным классом.

В клиническом испытании с участием детей с ОПА или МПА сообщенные инфузионные реакции наблюдались преимущественно при первой инфузии (8 пациентов [32%]), а затем со временем уменьшались с количеством инфузий ритуксимаба (20% при второй инфузии, 12% при третьей инфузии и 8%). при четвертой инфузии). Наиболее частыми симптомами инфузионных реаций, о которых сообщалось на фазе индукции ремиссии, были: головная боль, сыпь, ринорея и пирексия (8% для каждого симптома). Наблюдаемые симптомы инфузионных реакций были подобны симптомам у взрослых пациентов с ГПА или МПА, получавших ритуксимаб. Большинство инфузионных реакций было 1 и 2 степени; зарегистрированы 2 несерьезные инфузионные реакции С степени, а инфузионные реакции 4 или 5 степени не возникали. Сообщалось об 1 серьезной инфузионной реакции 2 степени (генерализованный отек, прошедший при лечении) у одного пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Инфекции

Среди 99 пациентов, получавших лечение ритуксимабом, общая частота инфекций составляла около 237 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 197285) через 6 месяцев в качестве первичной конечной точки. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и состояли преимущественно из инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения ритуксимабом была пневмония (4%).

При клиническом исследовании поддерживающей терапии у 30/57 (53%) пациентов в группе ритуксимаба отмечались инфекции. Частота развития инфекций всех степеней тяжести была одинакова во всех группах лечения. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степенью тяжести. Чаще наблюдались инфекции в группе лечения ритуксимабом и включали инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий лишай. Частоты инфекций, которые были серьезными, были одинаковыми в обеих группах лечения (около 12%). Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения ритуксимабом являлся бронхит легкой или умеренной степени тяжести.

В клиническом испытании с участием детей с тяжелым активным ОПА и МПА 91% зарегистрированных инфекций были несерьезными и 90% были легкими или умеренными.

Наиболее частыми инфекциями на общей фазе были следующие: инфекции верхних дыхательных путей (ИВДЖ) (48%), грипп (24%), конъюнктивит (20%), назофарингит (20%), инфекции нижних дыхательных путей (16%), синусит (16%), вирусные ИВДШ (16%), инфекции уха (12%), гастроэнтерит (12%), фарингит (12%), инфекции мочевыводящих путей (12%). Серьезные инфекции были зарегистрированы у 7 пациентов (28%) и включали грипп (2 пациента [8%]) и инфекции нижних дыхательных путей (2 пациента [8%]) как наиболее часто сообщаемые явления.

Злокачественные новообразования

В клиническом исследовании индукции ремиссии частота возникновения злокачественных новообразований в клиническом исследовании у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом, составляла 2,00 на 100 пациентов. наблюдение). По стандартизированному коэффициенту частоты, частота злокачественных новообразований была подобна таковой у пациентов с васкулитом, который ассоциировался с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

В клиническом испытании с участием детей случаи злокачественных новообразований во время 54-месячного периода наблюдения не регистрировались.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

В клиническом исследовании индукции ремиссии кардиальные расстройства наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 149-470) через 6 месяцев в качестве первичной конечной точки. Частота серьезных кардиальных явлений составляла 2,1 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интерв 3-15). Чаще сообщалось о тахикардии (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЭ)/ синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушения зрения, головные боли, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЭ/СЗЗЛ следует подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СЗЗЭ/СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

Во время послерегистрационного применения ритуксимаба у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В, которые иногда были летальными.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом. Частота общих инфекций и серьезных инфекций не увеличивалась после снижения уровня IgA, IgG или IgM. Через 6 месяцев в активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доказательству отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом в группе лечения ритуксимабом у 27%, 58% и 51% пациентов с нормальным начальным уровнем иммуноглобулина соответственно. с 25%, 50% и 46% в группе циклофосфамида. В клиническом исследовании поддерживающей терапии не наблюдалось значительных отличий между двумя исследуемыми группами пациентов относительно уровня общего иммуноглобулина, IgA, IgG или IgM.

В клиническом испытании с участием детей в течение всего периода исследования у 3/25 (12%) пациснтов отмечалась рипогаммаrлобулинемия, у 18 пациентов (72%) - длительное снижение уровня IgG (т. е. уровень Ig ниже нижнего предела нормы в течение по крайней мере 4 месяцев) (из них у 15 пациентов также наблюдалось длительное снижение уровня IgM). Трос пациентов получали внутривенную терапию иммуноглобулином (IV-IG). Учитывая ограниченность данных, нельзя сделать однозначных выводов о том, приводило ли длительное снижение уровня lgG и IgM к повышенному риску серьезных инфекций у этих пациентов. Последствия продолжительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Нейтропения

В клиническом исследовании индукции ремиссии у 24% пациентов в группе применения ритуксимаба (один курс) и у 23% пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения 3-й степени или выше по критериям СТС. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших ритуксимаб.

В клиническом исследовании поддерживающей терапии частота развития нейтропении всех степеней составляла 0% в группе ритуксимаба по сравнению с 5% в группе азатиоприна.

Реакции со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Вульгарная пузырчатка

Резюме профиля безопасности в ВП-исследовании 1 и ВП-исследовании 2

Профиль безопасности применения ритуксимаба в комбинации с краткосрочными низкими дозами глюкокортикоидов для лечения пациентов с вульгарной пузырчаткой изучался во время рандомизированного, контролируемого, многоцентрового, в которое было включено 38 пациентов с вульгарной пузырчаткой, рандомизированной в группу ритуксимаба. Пациенты, рандомизированные в группу ритуксимаба, получали начальную дозу 1000 мг в/в в 1-й день исследования, а вторую дозу 1000 мг в/в на 15-й день исследования. Поддерживающие дозы 500 мг/в применялись через 12 и 18 месяцев. Пациенты могли принимать 1000 мг в/в в момент рецидива.

В ОП-исследовании 2 (рандомизированное двойное слепое, с двойной маскировкой, с активным сравнением, много центровое исследование для оценки эффективности и безопасности ритуксимаба по сравнению с мофетилом микофенолатом (ММФ) у пациентов с умеренной и тяжелой ОП, требовавших перорального применения из ВП получали ритуксимаб (сначала 1000 мr внутривенно в день 1, затем 1000 мr внутривенно в день 15, с повтором на 24 и 26 нед) в течение 52 нед.

Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с вульгарной пузырчаткой совпадал с таковым у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Перечень побочных реакций

Побочные реакции, представленные ниже, представляли собой побочные реакции, которые наблюдались с частотой ≥ 5% у пациентов с вульгарной пузырчаткой, принимавших ритуксимаб, при ≥ 2% абсолютной разности частоты между группой, получавшей ритуксимаб, и группой гредизона в стандартной дозе до 24 месяца. Ни один пациент не прекратил лечение из-за побочных реакций.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, применяющих ритуксимаб для лечения вульгарной пузырчатки при проведении клинического исследования до 24 месяца. Ни один пациент не прекратил лечение из-за побочных реакций.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, применяющих ритуксимаб для лечения вульгарной пузырчатки во время проведения ОП-исследования 1 до 24-го месяца и ОП-исследования 2 до 52-й недели:

Инфекции- и инвазии: очень частые -инфекции верхних дыхательных путей; частые – герпесвирусная инфекция, опоясывающий лишай, герпес слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит, назофарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частые – папиллома кожи.

Психические расстройства: очень частые – стойкое депрессивное расстройство, частые – большое депрессивное расстройство, раздражительность.

Со стороны нервной системы: очень частые - головные боли, частые - головокружение

Со стороны сердца: частые - тахикардия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частые – боль в верхней части живота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часты – алопеция, частые – зуд, крапивница, нарушения со стороны кожи.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – боли в мышцах и костях, артралгия, боли в спине.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: частые – усталость, астения, пирексия.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: очень частые инфузионные реакции (58%).

Инфузионные реакции ОП-исследования 1 включали симптомы, собранные во время следующего запланированного визита после каждой инфузии, и побочные реакции, которые наблюдались в день или через день после инфузии. Наиболее часто инфузионные реакции/предпочтительные термины включали головную боль, озноб, высокое артериальное давление, тошноту, астению и боли.

Наиболее частыми инфузионными реакциями ОП-исследования 2 были одышка, эритема, гипергидроз, приливы, гипотония/низкое артериальное давление и сыпь.

Описание отдельных побочных реакций

Инфузионные реакции

При ОП-исследовании 1 инфузионные реакции были частыми (58%). Почти все инфузионные реакции были слабой или умеренной степени тяжести. Количество пациентов, у которых наблюдались инфузионные реакции, составило 29% (11 пациентов), 40% (15 пациентов), 13% (5 пациентов) и 10% (4 пациентов) после первой, второй, третьей и четвертой инфузии соответственно. Ни один пациент не прекратил лечение из-за инфузионных реакций. Симптомы инфузионных реакций по типу и степени тяжести были аналогичны симптомам, которые наблюдались у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом. В ОП-исследовании 2 инфузионные реакции возникали преимущественно во время первой инфузии, и их частота уменьшалась при дальнейших инфузиях: у 17,9%, 4,5%, 3% и 3% пациентов отмечались инфузионные реакции во время первой, второй, третьей и четвертой инфузии соответственно. У 11/15 пациентов, перенесших по крайней мере одну инфузионную реакцию, они были 1 или 2 степени тяжести. У 4/15 пациентов сообщалось об инфузионных реакциях ≥ 3 степени, которые привели к прекращению лечения ритуксимабом; у 3 из 4 пациентов наблюдались серьезные (опасные для жизни) инфузионные реакции. Серьезные инфузионные реакции возникали во время первой (2 пациента) или второй (1 пациент) инфузии и проходили при симптоматическом лечении.

Инфекции

Во время ОП-исследования 1 у четырнадцати пациентов (37%) в группе ритуксимаба зафиксированы инфекции, связанные с лечением по сравнению с 15 пациентами (42%) в группе преднизона в стандартной дозе. Наиболее частые инфекции в группе ритуксимаба включали вирус простого герпеса и инфекции, вызванные вирусами герпеса, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции и конъюнктивит. У трех пациентов (8%) в группе ритуксимаба зафиксировано всего 5 серьезных инфекций (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, инфекционный тромбози, межпозвонковый дисцит, легочная инфекция, стафилококковый сепсис). У одного пациента (3%) в группе преднизона в стандартной дозе зафиксирована серьезная инфекция (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii).

В ОП-исследовании 2 инфекции возникли у 42 пациентов (62,7%) в группе ритуксимаба. Наиболее частыми инфекциями в группе ритуксимаба были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кандидоз полости рта и инфекция мочевыводящих путей. У пациентов (9%) в группе ритуксимаба были зарегистрированы серьезные инфекции.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

В ОП-исследовании 2 в группе ритуксимаба очень часто наблюдалось преходящее уменьшение количества лимфоцитов, обусловленное уменьшением периферических популяций Т-клеток, а также преходящее снижение уровня фосфора после инфузии. Считалось, что эти реакции вызваны внутривенной инфузией метилпреднизолона во время премедикации. Также часто наблюдалось снижение уровня lgG, а снижение уровня IgM очень часто, однако свидетельств о повышении риска серьезных инфекций вследствие этих явлений не было.

36 месяцев.

Срок годности готового раствора для инфузий

• После асептического разведения в растворе хлорида натрия: химическая и физическая стабильность Риксатона, разведенного в 0,9% растворе натрия хлорида, продемонстрировано в течение 30 дней при хранении при температуре от 2 до 8 °C и после этого в течение 12 часов при комнатной температуре (≤25 °C).
• После асептического разведения в растворе глюкозы: химическая и физическая стабильность Риксатона, разведенного в 5% растворе глюкозы, продемонстрировано в течение 24 ч при хранении при температуре от 2 до 8 С и после этого в течение 12 ч при комнатной температуре (≤25 С).

С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий следует использовать немедленно. Якщо готовий розчин не використано негайно, термін придатності та умови зберігання перед застосуванням є відповідальністю користу вача та зазвичай не мають перевищувати 24 години при зберіганні при температурі від 2 до 8 °C, за виключенням випадків, коли розчинення проведено в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в наружной картонной упаковке с целью защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Относительно условий хранения лекарственного средства после разбавления см. См. раздел «Срок годности готового раствора для инфузий».

По 10 мл (100 мг) или по 50 мл (500 мг) во флаконе;

По 2 или 3 флакона по 10 мл в картонной коробке;

По 1 или 2 флакона по 50 мл в картонной коробке.

По рецепту.

1. Сандоз ГмбХ – Бизнес подразделение технологическая разработка и производство биологических лекарственных средств Шафтенау (БТДМ ДПС).
2. Лек Фармацевтическая компания д. д.

Адрес

1. Биохемиштрассе 10, 6336 Лангкампфен, Австрия.
2. Веровшкова 57, Любляна 1526 г., Словения.