Рибомустин порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий по 25 мг во флаконе 1 шт

Действующее вещество: бендамустин;

1 флакон содержит 25 мг или 100 мг бендамустину гидрохлорида

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421).

• гиперчутливисть к бендамустину гидрохлорида и / или маннитола;
• период кормления грудью;
• тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина> 3,0 мг / дл);
• желтуха;
• тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов в крови (уменьшение количества лейкоцитов до <3 х109/ л и / или тромбоцитов <75 х 109/ л);
• хирургическое вмешательство менее чем за 30 дней до начала лечения;
• инфекции, особенно те, которые сопровождаются лейкопенией;
• период вакцинации против желтой лихорадки.

Предназначен для введения в течение 30-60 мин.

«Рибомустин» применяют только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Во время лечения следует строго придерживаться инструкции по его применению.

Беременность

Недостаточно данных по применению «Рибомустину» во время беременности. В доклинических исследованиях бендамустин оказывает эмбрио- / фетолетальну, тератогенным и генотоксическое действие. Беременным не следует назначать, кроме случаев применения по жизненным показаниям. Женщину нужно проинформировать о потенциальном риске для будущего ребенка. При наступлении беременности во время лечения необходима генетическая консультация.

Дети

«Рибомустин» не назначают детям из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата.

Водители

Рибомустин может влиять на способность управления автомобилем и другими механизмами.

Максимальной переносимой дозой было 280 мг /м2 в виде 30-минутной инфузии «Рибомустину» 1 раз каждые 3 недели.

Сердечные явления общих критериев токсичности 2 степени проявлялись ишемическими изменениями на ЭКГ и оценивались как пограничные дозы.

В дальнейшем исследовании при проведении 30-минутной инфузии «Рибомустину» в 1-й и на 2-й день курса каждые три недели максимальная переносимая доза была 180 мг /м2.Дозолимитирующим токсичностью была тромбоцитопения 4 степени. В этой схеме лечения сердечная токсичность ни была дозолимитирующим токсичностью.

Наиболее частыми побочными реакциями при применении бендамустину гидрохлорида является гематологические побочные реакции (лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность (аллергические реакции), конституционные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).

Не выполнялись исследования invivo.

При одновременном применении «Рибомустину» с миелосупрессивными средствами действие «Рибомустину» и / или препаратов, влияющих на костный мозг, может потенцироваться. Проведение любого лечения, ослабляет общее состояние пациента или подавляет функцию костного мозга, может усиливать токсические эффекты Рибомустину.

Одновременное применение «Рибомустину» с циклоспорином или такролимусом может приводить к значительной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.

Цитостатики могут уменьшать выработку антител после вакцинации живыми вакцинами и повышать риск возникновения инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов с ослабленной иммунной системой в результате основного заболевания.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года.

Действующее вещество: бендамустин;

1 флакон содержит 25 мг или 100 мг бендамустину гидрохлорида

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421).

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого цвета, микрокристаллический.

Противоопухолевый препарат, алкилирующие соединение.

Код АТХ L01A A09.

Фармакологические. Бендамустину гидрохлорид является алкилирующих противоопухолевым препаратом из бифункциональных алкилирующие активностью. Антинеопластическую и цитотоксический эффект бендамустину гидрохлорида связан преимущественно с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК в результате алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез.

Антинеопластическую эффект бендамустину гидрохлорида был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro и на различных клеточных линиях опухолей (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легких, рак яичников и различные виды лейкоза) и иn vиvo на различных экспериментальных моделях опухолей животных и человека (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легких).

Профиль активности бендамустину гидрохлорида проявлялся в клетках опухоли человека и отличался от такового в других алкилирующих средств.

Бендамустину гидрохлорид не демонстрирует или демонстрирует лишь незначительно перекрестную резистентность в человеческих клеточных линиях опухолей с различными механизмами устойчивости, по меньшей мере частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше. Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилирующими средствами или ритуксимабом. Однако оценивали небольшое количество пациентов.

Фармакокинетика

Распределение

Продолжительность периода полувыведения в 1-й фазе (t1 / 2) после внутривенной 30-минутной инфузии бендамустину в дозе 120 мг / м ² поверхности тела составляла 28,2 мин. После инфузии препарата в течение 30 мин центральный объем распределения составлял 19,3 л. После болюсного введения средства в равновесном состоянии объем распределения составлял 15,8-20,5 л.

Более 95% активного вещества связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином).

Метаболизм

Бендамустину гидрохлорид метаболизируется в печени. Основным путем выведения бендамустину гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустину. В образовании N-десметилбендамустину и метаболита гамма-гидроксибендамустину в печени задействован изофермент СYР 1А2 цитохрома Р450. Другие значительные пути метаболизма бендамустину включают связывание с глутатионом. In vitro и бендамустин не ингибируется СYР 1А4, СYР 2С9 / 10 СYР 2D6, СYР 2Е1 и СYР ЗА4.

Экскреция

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной инфузии препарата 12 лицам в дозе 120 мг / ^м2 составило 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы экскретировалось с мочой в течение 24 часов.

Экскретироваться с мочой в неизмененном бендамустин и его метаболиты распределены в порядке уменьшения их количества следующим образом: моногидроксибендамустин> бендамустин> дигидроксибендамустин> окисленный метаболит> N-десметилбендамустин.

С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика при нарушении функции печени

У пациентов с 30-70% опухолевым / метастатическим поражением органа и незначительным снижением функции печени (сывороточный билирубин в показателях: максимальная концентрация бендамустину в плазме крови (Сmах), время достижения максимальной концентрации в крови (tmах), площадь под фармакокинетической кривой (АUС) , продолжительность периода полувыведения в бета-фазе (t1 / 2β), объем распределения, клиренса и экскреции.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина> 10 мл/мин (в том числе у пациентов, находящихся на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек не отмечалось значимых различий в показателях: Сmaх, tmах, АUС, продолжительность периода полувыведения в бета -фазе (t1 / 2β), объем распределения и экскреции.

Пациенты пожилого возраста

В фармакокинетических исследованиях участвовали пациенты в возрасте до 84 лет. Bиковий фактор не оказывает существенного влияния на фармакокинетику бендамустину гидрохлорида.

Терапия первой линии хронической лимфоцитарной лейкемии (стадия В и С по классификации Binet), когда неприемлема комбинированная терапия с флударабином.

-Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом при прогрессировании болезни во время или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом или терапии, которая включала ритуксимаб. Терапия первой линии в комбинации с преднизоном множественной миеломы (по классификации Дьюри - Сальмона ИИ стадия с прогрессированием или III стадии) у пациентов старше 65 лет, для которых неприемлема трансплантация стволовых клеток и в которых имеется клиническая нейропатия на момент установления диагноза, когда неприемлемо применение талидомида или бортезомиду.

Гиперчувствительность к бендамустину гидрохлорида и / или маннитола; период кормления грудью тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина> 3,0 мг/дл) желтуха тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов в крови (уменьшение количества лейкоцитов до 9 / л и / или тромбоцитов 9 / л); хирургическое вмешательство менее чем за 30 дней до начала лечения; инфекции, особенно те, которые сопровождаются лейкопенией; период вакцинации против желтой лихорадки.

Не выполнялись исследования in vivo.

При одновременном применении Рибомустину с миелосупрессивными средствами действие Рибомустину и / или препаратов, влияющих на костный мозг, может потенцироваться. Проведение любого лечения, ослабляет общее состояние пациента или подавляет функцию костного мозга, может усиливать токсические эффекты Рибомустину.

Одновременное применение Рибомустину с циклоспорином или такролимусом может приводить к значительной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.

Цитостатики могут уменьшать выработку антител после вакцинации живыми вакцинами и повышать риск возникновения инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов с ослабленной иммунной системой в результате основного заболевания.

Бендамустин метаболизируется изоферментом СYР 1А2 цитохрома Р450 (см. Раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, существует потенциальная взаимодействие с ингибиторами СYР 1А2, такими как флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир, циметидин.

Миелосупрессия

У пациентов, применяющих бендамустин, может развиться миелосупрессия, поэтому необходимо контролировать уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов менее 1 раз в неделю. Курс лечения Рибомустином можно продолжать при таких показателях: лейкоциты> 4 × · 10 ⁹ / л и тромбоцитов> 100 × · 10 ⁹ / л.

Инфекции

При применении бендамустину сообщалось о развитии инфекций с серьезным, в т. ч. и летальным исходом, включая бактериальные инфекции (пневмония и сепсис) и инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (оппортунистические инфекции), такими как возбудители пневмоцистной пневмонии, ветряной оспы, и цитомегаловирусом. После применения бендамустину, преимущественно в комбинации с ритуксимабом или обинутузумабом, сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), в т. Ч. С летальным исходом.

Лечение бендамустину гидрохлорид может привести к длительной лимфоцитопении (Пациенты с лейкопенией и низким количеством CD4-положительных Т-клеток, что было вызвано применением бендамустину, более чувствительны к развитию (оппортунистических) инфекций. Таким образом, пациентам необходимо наблюдать за симптомами нарушения дыхания во время лечения. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о новых признаки инфекций, включая повышение температуры или респираторные симптомы. Если есть признаки (оппортунистических) инфекций, следует рассмотреть необходимость прекращения терапии бендамустину гидрохлорид.

При проведении дифференциального диагноза у пациентов с новыми или с ухудшением имеющихся неврологических, когнитивных или поведенческих признаков или симптомов необходимо оценить наличие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Если есть подозрение на наличие ПМЛ, то следует провести соответствующие диагностические исследования и прекратить применение бендамустину до момента исключения наличия ПМЛ.

Реактивация гепатита В

Реактивация гепатита В у пациентов с хроническим течением заболевания происходит после лечения бендамустину гидрохлорид. В отдельных случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность, в т. Ч. С летальным исходом. Прежде чем начать лечение бендамустину гидрохлорид, пациенты должны пройти тест на HBV-инфекцию. До начала лечения пациенты с положительными результатами теста на гепатит В (в том числе с активным заболеванием) и пациенты с положительным результатом по HBV-инфекции во время лечения должны проконсультироваться с врачом (врачом-гепатологом). Носители HBV, которые нуждаются в лечении бендамустину гидрохлорид, должны быть под тщательным наблюдением для выявления симптомов активных проявлений инфекции HBV в течение всего курса терапии и нескольких месяцев после окончания терапии.

Кожные реакции

Отмечались кожные реакции, включая сыпь, токсичные кожные реакции и буллезную экзантему. В связи с применением бендамустину гидрохлорида были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и системных симптомов (DRESS-синдром), иногда - с летальным исходом.

Некоторые реакции возникали при применении бендамустину гидрохлорида в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, поэтому причинно-следственная связь четко установить нельзя. Кожные реакции, возникшие могут прогрессировать при продолжении лечения, а их проявления - усиливаться. При прогрессировании кожных реакций следует воздержаться от применения Рибомустину. При тяжелых кожных реакциях, когда подозревается причинно-следственная связь с бендамустином, необходимо отменить применение препарата.

Сердечные расстройства

Во время лечения бендамустину гидрохлорид пациентам с заболеваниями сердца следует контролировать уровень калия в крови и применять препараты калия, если его уровень

Во время лечения бендамустином отмечались случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности с летальным исходом. Пациенты с заболеваниями сердца или с наличием заболеваний сердца в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Тошнота, рвота

Для симптоматического лечения тошноты и рвоты следует применять противорвотные лекарственные средства.

Синдром лизиса опухоли

В клинических исследованиях сообщалось о синдроме лизиса опухоли (СЛП). Как правило, он возникает в течение 48 часов после применения первой дозы препарата и без лечения может привести к острой почечной недостаточности и смерти. Перед проведением терапии применяют профилактические меры, такие как адекватная гидратация, тщательный контроль биохимии крови (особенно уровня калия и мочевой кислоты), а также использование гипоурикемических средств (аллопуринола и розбуриказы).

При одновременном применении бендамустину и аллопуринола сообщалось о нескольких случаях синдрома Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Анафилаксия

Инфузионные реакции на бендамустин часто возникали в клинических исследованиях. Симптомы обычно были умеренными и включали лихорадку, озноб, зуд и сыпь. Редко возникали тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции. После первого цикла терапии пациента необходимо опросить о наличии у него в анамнезе симптомов, характерных для инфузионных реакций. Для пациентов, у которых в прошлом возникали инфузионные реакции, следует рассмотреть возможность принятия мер по предупреждению таких реакций, включая применение антигистаминных лекарственных средств, антипиретиков и кортикостероидов.

Пациентам, у которых отмечались аллергические реакции III степени или выше, не следует повторно назначать препарат.

Немеланомного рак кожи

В клинических исследованиях отмечался повышенный риск немеланомного рака кожи (базалиома и плоскоклеточный рак) у пациентов, получавших терапию, содержит бендамустин. Всем пациентам рекомендуется периодическое обследование кожи, особенно тем, кто имеет факторы риска рака кожи.

Контрацепция

Бендамустину гидрохлорид оказывает тератогенное и мутагенное действие. Женщинам следует применять эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения препаратом. Пациентам-мужчинам рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после применения препарата. До начала лечения бендамустину гидрохлорид рекомендуется рассмотреть вопрос о консервации спермы из-за вероятности развития необратимой бесплодия.

Экстравазация

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить. После короткой аспирации следует вынуть иглу. Участок экстравазации следует охладить; поднять руку, где состоялась экстравазация. Применение кортикостероидов как и вспомогательного лечения не дает значительного улучшения.

Беременность

Недостаточно данных по применению Рибомустину во время беременности. В доклинических исследованиях бендамустин оказывает эмбрио- / фетолетальну, тератогенным и генотоксическое действие. Беременным не следует назначать, кроме случаев применения по жизненным показаниям. Женщину нужно проинформировать о потенциальном риске для будущего ребенка. При наступлении беременности во время лечения необходима генетическая консультация.

Контрацепция

Перед и во время лечения рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции.

Пациентам-мужчинам рекомендуется избегать отцовства во время терапии и в течение 6 месяцев после применения препарата. Из-за вероятности развития необратимой бесплодия рекомендуется консервация спермы до начала лечения бендамустину гидрохлорид.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает бендамустин в грудное молоко, поэтому назначение бендамустину гидрохлорида в период кормления грудью противопоказано (см. «Противопоказания»). Если возникает необходимость в применении бендамустину гидрохлорида в период лактации, кормление грудью следует прекратить.

Рибомустин может влиять на способность управления автомобилем и другими механизмами.

Во время лечения Рибомустином сообщалось о атаксию, периферической нейропатии и сонливость (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить, что в случае возникновения таких реакций следует избегать управления автотранспортом и работы с механизмами.

Предназначен для введения в течение 30-60 мин.

Рибомустин применяют только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Во время лечения следует строго придерживаться инструкции по его применению.

Угнетение функции костного мозга связано с повышением гематологической токсичности химиотерапии. Лечение препаратом следует начинать, если в периферической крови количество лейкоцитов 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л (см. Раздел «Противопоказания»).

Монотерапия хронической лимфоцитарной лейкемии

Рибомустин вводят в дозе 100 мг / ^м2 в 1-й и на 2-й день курса; курс повторяют каждые 4 недели.

Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом, рефрактерных к ритуксимаб

Рибомустин вводят в дозе 120 мг / ^м2 в 1-й и на 2-й день курса; курс повторяют каждые 3 недели.

Множественная миелома

Рибомустин применяют в дозе 120-150 мг / ^м2 в 1-й и на 2-й день курса в дозе 60 мг / м ² ежедневно с 1-го по 4-й день курса с преднизолоном внутривенно или перорально; курс повторяют каждые 4 недели.

Лечение препаратом необходимо прекратить, если в периферической крови количество лейкоцитов 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л. Лечение можно продолжить при повышении количества лейкоцитов до> 4 × · 10 ⁹ / л и тромбоцитов> 100 × · 10 ⁹ / л.

Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14-20 день, восстановление - через 3-5 недель. Во время терапии препаратом рекомендуется проводить контроль показателей крови (см. Раздел «Особенности применения»).

При негематологических токсичности снижение дозы должно базироваться на ухудшении общих критериев токсичности при предыдущем курсе лечения. Рекомендуется снизить дозу на 50% при 3-м уровне общих критериев токсичности, прекратить применение препарата - при 4-м уровне общих критериев токсичности.

В случае необходимости снижения дозы следует проводить индивидуально в 1-й и 2-й день курса лечения.

Применение пациентам с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с умеренно сниженной функцией печени (уровень билирубина в сыворотке крови

Рекомендуется снижение дозы на 30% для пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (уровень билирубина в сыворотке крови 1,2-3 мг/дл). Нет данных относительно применения пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови> 3 мг/дл) (см. Раздел «Противопоказания»).

Применение пациентам с нарушением функции почек

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина> 10 мл/мин. Ограниченный опыт применения пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий.

При приготовлении раствора органы дыхания, кожа и слизистые оболочки медицинского персонала должны быть защищены (одеть перчатки и защитную одежду). При попадании препарата на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом, при попадании в глаза - промыть физиологическим солевым раствором. Если это возможно, рекомендуется пользоваться одноразовыми специальными средствами защиты с водонепроницаемой абсорбирующим поверхностью. Беременные женщины не должны разводить цитостатики.

Для приготовления раствора содержимое флакона Рибомустину растворяют в воде для инъекций, как указано ниже:

Во флакон, содержащий 25 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают;

Во флакон, содержащий 100 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.

Сразу же после получения прозрачного раствора (обычно через 5-10 мин) общую дозу Рибомустину разводят 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.

Разводить Рибомустин можно только 0,9% раствором натрия хлорида другие растворы для инъекций применять не следует.

Необходимо соблюдать правила асептики.

Дети.

Рибомустин не назначают детям из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата.

Максимальной переносимой дозой было 280 мг / ^м2 в виде 30-минутной инфузии Рибомустину 1 раз каждые 3 недели.

Сердечные явления общих критериев токсичности 2 степени проявлялись ишемическими изменениями на ЭКГ и оценивались как пограничные дозы.

В дальнейшем исследовании при проведении 30-минутной инфузии Рибомустину в 1-й и на 2-й день курса каждые три недели максимальная переносимая доза была 180 мг / ^м2. Дозолимитирующим токсичностью была тромбоцитопения 4 степени. В этой схеме лечения сердечная токсичность ни была дозолимитирующим токсичностью.

При передозировке возможно усиление проявлений побочных реакций.

Лечебные мероприятия

Специфического антидота нет. Для коррекции гематологических побочных эффектов может возникнуть потребность в трансплантации костного мозга и трансфузионной терапии (тромбоциты, эритроцитарная масса) или применении гематологических факторов роста. Бендамустину гидрохлорид или его метаболиты при проведении диализа удаляются незначительно.

Наиболее частыми побочными реакциями при применении бендамустину гидрохлорида является гематологические побочные реакции (лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность (аллергические реакции), конституционные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).

NOS - не указано иное.

* Комбинированная терапия с ритуксимабом.

Поступали отдельные сообщения о крапивницу; местное раздражение и тромбофлебит; некроз мягких тканей после случайного введения препарата вне сосуд; панцитопению; реактивации вируса гепатита В; синдром лизиса опухоли и анафилаксии.

Риск МДС и острой миелоидной лейкемии повышается у пациентов, получающих алкилирующие средства (включая бендамустин). Возникновение вторичных опухолей может развиться через несколько лет после того, как химиотерапию было прекращено.

3 года.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 25 мг порошка во флаконах; по 1, 5, 10 или 20 флаконов в картонной коробке.

По 100 мг порошка во флаконах; по 1 или 5 флаконов в картонной коробке.

По рецепту.

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Адрес

Пфаффенридер Штрассе 5, 82515 Вольфратсхаузен, Германия.

Астеллас Фарма Юроп Б. В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe BV

Местонахождение заявителя. Сильвиусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представительство в Украине: 04050, г. Киев, ул. Пимоненко, 13, корп. 7-В, офис 41.

В случае возникновения побочных эффектов просим направлять информацию в представительство Астеллас Фарма Юроп Б. В. по адресу: 04050, г. Киев, ул. Пимоненко, 13, корп. 7-В, офис 41, тел .: 044-490-68-25, факс: 044-490-68-26.