Фармакодинамика
Силденафил является мощным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) – фермента, отвечающего за распад цГМФ. Кроме наличия этого фермента в пещеристых телах полового члена, ФДЭ5 также присутствует в легочной сосудистой системе. Таким образом, силденафил повышает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что приводит к их расслаблению. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилатации легочного сосудистого русла и в меньшей степени к расширению сосудов системного кровотока.
Фармакодинамические эффекты.
Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил селективен к ФДЭ5. Его влияние более мощно именно на ФДЭ5, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Его селективность в 10 раз выше, чем к ФДЭ6, что участвует в процессах фотопреобразования в сетчатке, а также – в 80 раз выше, чем к ФДЭ1, и в 700 раз выше, чем к ФДЭ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, силденафил имеет более чем в 4000 раз более высокую селективность к ФДЭ5, чем к ФДЕ3, цАМФ-специфической изоформы фосфодиэстеразы, задействованной в регуляции сердечной сократимости.
Силденафил вызывает легкое и преходящее снижение системного АД, что в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки пациентам с системной гипертензией среднее снижение уровня систолического и диастолического АД по сравнению с исходными показателями составило 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. соответственно. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки пациентами с легочной артериальной гипертензией наблюдалось менее выраженное снижение АД (снижение как систолического, так и диастолического давления на 2 мм рт. ст.). При применении рекомендуемой дозы 20 мг 3 раза в сутки не наблюдалось снижения ни систолического, ни диастолического давления.
Разовое применение силденафила в дозе до 100 мг перорально у здоровых добровольцев не оказывало клинически значимого влияния на показатели ЭКГ. После длительного применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной гипертензией не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели ЭКГ.
В ходе исследования гемодинамических эффектов разовой дозы 100 мг силденафила перорально у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (> 70% стеноза по крайней мере одной коронарной артерии) средние значения систолического и диастолического артериального давления в состоянии покоя снизились на 7%. значениями. Среднее легочное систолическое АД снизилось на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не усугублял кровоток по стенозированным коронарным артериям.
У нескольких пациентов, проходивших 100-ти оттеночный тест Фарнсворта - Манселла, через 1 час после приема дозы в 100 мг были обнаружены легкие и преходящие отличия в распознавании цветов (синий/зеленый). Через 2 часа такие эффекты не наблюдались. Возможно, механизм этого изменения в цветовом распознавании связан с угнетением ФДЕ6, которая участвует в фотопреобразовательном каскаде реакций в сетчатке. Силденафил не влиял на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с документально подтвержденной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (разовая доза 100 мг) не продемонстрировал никаких значительных изменений в результатах проведенных исследований зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов периметр Хамфри и фотостресс).
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность у взрослых пациентов с легочной гипертензией. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 278 пациентов с первичной легочной гипертензией, легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани и легочной артериальной гипертензией после хирургического устранения. Пациенты были рандомизированы в одну из четырех групп применения плацебо, силденафила 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки. Из 278 рандомизированных пациентов 277 получили, по меньшей мере, одну дозу исследуемого лекарственного средства. Исследуемая популяция включала 68 (25%) мужчин и 209 (75%) женщин; средний возраст пациентов составил 49 лет (диапазон 18-81 год); исходная дистанция теста с 6-минутной ходьбой составляла от 100 до 450 м включительно (в среднем 344 м). У 175 (63%) включенных в исследование пациентов была диагностирована первичная легочная гипертензия, у 84 (30%) — легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани, и у 18 (7%) — легочная артериальная гипертензия после хирургического устранения врожденных. . Большинство пациентов относились ко II (107/277, 39%) или III (160/277, 58%) функционального класса по классификации ВОЗ со средней исходной дистанцией теста с 6-минутной ходьбой 378 и 326 м соответственно; меньшая часть пациентов изначально относилась к I (1/277, 0,4%) или IV (9/277, 3%) классу. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка.
Силденафил (или плацебо) был добавлен в основную терапию пациентов, которая могла включать комбинацию из антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина как дополнительной терапии, так и аргининовых добавок во время исследования не разрешалось. Пациенты, у которых предварительная терапия босентаном была неэффективной, были исключены из исследования.
Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, наблюдалось при применении всех доз силденафила по сравнению с плацебо. Скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составляло 45 м (p
При анализе по функциональным классам ВОЗ статистически достоверное увеличение пройденной за 6 минут дистанции наблюдалось при применении дозы 20 мг. Для II и III классов пройдена дистанция, скорректированная на основе плацебо, увеличилась на 49 м (р=0,0007) и 45 м(р=0,0031) соответственно по сравнению с плацебо.
Увеличение пройденной дистанции было очевидно после 4 недель лечения, и этот эффект сохранялся на 8 и 12 неделях. В целом результаты были сопоставимыми в подгруппах согласно этиологии (первичная или ассоциированная с заболеванием соединительной ткани легочная артериальная гипертензия), функциональным классом ВОЗ, полом, расой, местом обитания, средним давлением в легочной артерии и индексом легочного сосудистого сопротивления.
У пациентов из всех групп применения силденафила было достигнуто статистически значимое снижение среднего давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффект от лечения, скорректированный по отношению к плацебо, относительно среднего давления в легочной артерии составлял -2,7 мм рт. ст. (р=0,04), 3,0 мм рт. ст. (р=0,01) и 5,1 мм рт. ст. (р×с/см 5 (р = 0,0051), 195 дин.×с/см 5 (р = 0,0017) и 320 дин.×с/см 5 (р
Улучшение по меньшей мере на 1 функциональный класс ВОЗ через 12 недель наблюдалось у большего процента пациентов из всех групп применения силденафила (а именно у 28%, 36% и 42% пациентов, получавших силденафил в дозе 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки, соответственно) по сравнению с плацебо (7%). Соотношение шансов составляло 2,92 (р = 0,0087), 4,32 (р = 0,0004) и 5,75 (р
Данные о долгосрочном выживании у пациентов, ранее не получавших лечение. Пациенты, участвовавшие в базовом исследовании, отвечали требованиям участия в долгосрочном открытом расширенном исследовании. В течение трех лет 87% пациентов получали дозу 80 мг трижды в день. Всего в базовом исследовании Ревацио получали 207 пациентов; статус их долгосрочного выживания оценивался не менее в течение 3 лет. В этой популяции показатели одно-, двух- и трехлетнего выживания оценивались по методу Каплана-Мейера и составили соответственно 96%, 91% и 82%. Одно-, двух- и трехлетнее выживание у пациентов с II функциональным классом по классификации ВОЗ в начале исследования составило соответственно 99%, 91% и 84%, а у пациентов с ІІІ функциональным классом по классификации ВОЗ эти показатели в начале исследования составили соответственно 94% , 90% и 81%.
Эффективность применения препарата взрослым пациентам с легочной гипертензией (в комбинации с эпопростенолом). Было проведено двойное рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, состояние которых было стабилизировано с помощью внутривенного введения эпопростенола. В исследовании принимали участие пациенты с такими формами легочной артериальной гипертензии, как первичная легочная артериальная гипертензия (212/267, 79%) и легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (55/267, 21%). На исходном уровне большинство пациентов имели ІІ функциональный класс по классификации ВОЗ (68/267, 26%) или ІІІ класс (175/267, 66%), меньшее количество пациентов имели І класс (3/267, 1%) или ІV класс (16/267,6%); для нескольких пациентов (5/267, 2%) функциональный класс был неизвестен. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила или плацебо (с фиксированным подбором дозы, начиная с 20 мг до 40 мг и затем до 80 мг 3 раза в сутки в соответствии с переносимостью) в комбинации с внутривенным применением эпопростенола. Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 16 неделе по сравнению с исходным результатом. В группах пациентов, применявших силденафил, наблюдалось статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут по сравнению с плацебо. Было отмечено среднее скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции ходьбы на 26 м в пользу силденафила (95% ДИ: 10,8; 41,2) (р = 0,0009).
У пациентов с исходной дистанцией ≥ 325 г эффект от лечения составил 38,4 м в пользу силденафила; у пациентов с исходной дистанцией ходьбы
Пациенты, применявшие силденафил, достигли статистически достоверного снижения среднего давления в легочной артерии по сравнению с пациентами, применявшими плацебо. Был отмечен средний скорректированный на основе плацебо эффект от лечения, который был равен 3,9 мм рт. ст., в пользу силденафила (95% ДИ: -5,7; -2,1) (р = 0,00003). Время до начала клинического ухудшения, которое являлось вторичной конечной точкой, определялось как время от рандомизации пациентов до появления первого случая клинического ухудшения (летальное последствие, трансплантация легких, начало терапии босентаном или клиническое ухудшение, что требовало изменений терапии эпопростенолом). Применение силденафила значительно задерживало время до клинического ухудшения легочной гипертензии по сравнению с плацебо (р = 0,0074). В группе плацебо случаи клинического ухудшения наблюдались у 23 пациентов (17,6%) по сравнению с 8 пациентами в группе силденафила (6%).
Данные о долгосрочной выживаемости в исследовании применения эпопростенола. Пациенты, привлеченные к участию в исследовании с применением дополнительной терапии эпопростенолом, отвечали критериям включения в долгосрочное открытое продолженное исследование. В течение 3 лет 68% пациентов получали дозу 80 мг трижды в день. В рамках начального исследования лечение препаратом Ревацио получали всего 134 пациента; Их долгосрочную выживаемость оценивали не менее 3 лет. В этой популяции результаты оценки выживаемости через 1, 2 и 3 года по методу Каплана-Мейера составляли 92%, 81% и 74% соответственно.
Эффективность и безопасность применения препарата взрослым пациентам с легочной гипертензией (в комбинации с босентаном). Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование с участием 103 клинически стабильных пациентов с легочной артериальной гипертензией (II-III функциональные классы по классификации ВОЗ), получавших терапию босентаном по меньшей мере в течение 3 месяцев. Пациенты имели первичную легочную артериальную гипертензию и легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила (20 мг 3 раза в сутки) в комбинации с босентаном (62,5-125 мг 2 раза в сутки) или в группу применения плацебо. Первоначальная конечная точка была определена как изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии существенной разницы в средних показателях изменения дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом в группах силденафила (20 мг 3 раза в сутки) и плацебо (13,62 м (95 % ДИ: от - 3,89 до 31,12) и 14,08 м (95% ДИ: от -1,78 до 29,95) соответственно.
У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией и у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, была обнаружена разница в показателях дистанции, пройденной за 6 минут. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (67 пациентов) средние показатели изменения дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с начальным результатом составляли 26,39 м (95% ДИ: 10,7-42,08) и 11,84 м (95) % ДИ: от -8,83 до 32,52) в группах силденафила и плацебо соответственно. Вместе с тем, у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (36 пациентов), средние показатели изменения по сравнению с исходным результатом составляли - 18,32 м (95% ДИ: от -65,66 до 29,02) и 17,50 м (95% ДИ: от -9,41 до 44,41) в группах силденафила и плацебо соответственно.
В целом, побочные реакции были сходными в двух группах лечения (силденафил в комбинации с босентаном и монотерапия босентаном) и сопоставимыми с известным профилем безопасности при применении силденафила в качестве монотерапии (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дети.
Артериальная легочная гипертензия. Было проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах для установления оптимальных доз препарата с участием 234 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет. Пациенты (38% мужского и 62% женского пола) имели массу тела ≥ 8 кг и имели первичную легочную гипертензию (33%) или вторичную легочную артериальную гипертензию, связанную с врожденным заболеванием сердца (системно-легочный шунт – 37%, хирургическое дефекта – 30%). 63 из 234 (27%) пациентов были в возрасте до 7 лет (низкая доза силденафила = 2; средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16), а 171 из 234 (73%) – в возрасте от 7 лет (низкая) доза силденафила = 40; средняя доза = 38; высокая доза = 49; плацебо = 44). Большинство пациентов первоначально относились к I (75/234, 32%) или II (120/234, 51%) функционального класса по ВОЗ; меньшая часть пациентов относилась к III (35/234, 15%) или IV (1/234, 0,4%) функциональному классу; у небольшого количества пациентов (3/234, 1,3%) функциональный класс по ВОЗ был неизвестен.
Пациенты ранее не получали специфического лечения легочной гипертензии. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина во время исследования не разрешалось. Также никто не получал аргининовые добавки, нитраты, блокаторы α и мощные ингибиторы CYP450 3A4.
Первоначальной целью исследования было оценить эффективность длительного перорального применения силденафила в течение 16 недель детям для повышения толерантности к физической нагрузке, что измерялось с помощью кардиопульмонарного погрузочного теста у пациентов, развитие которых позволяет выполнить этот тест (n = 115). Вторичная конечная точка включала в себя мониторинг гемодинамики, оценку симптомов, функциональный класс ВОЗ, изменение базовой терапии и показатели качества жизни.
Пациенты были распределены в одну из трех групп применения низких доз (10 мг), средних (10-40 мг) или высоких доз (20-80 мг) силденафила трижды в сутки или плацебо. Фактические дозы, применявшиеся в каждой группе, зависели от массы тела. Количественное соотношение пациентов, получавших поддерживающую терапию в начале лечения (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы каналов кальция, диуретики и/или кислород), было сходным в комбинированной группе применения силденафила (47,7%) и в группе плацебо (41,7%). .
Первичной конечной точкой было плацебо-откорректированное изменение пика объема потребленного кислорода (VO2) в процентах от базового значения к значению, полученному на 16 неделе лечения. Пик VO2 измерялся с помощью кардиопульмонарного погрузочного теста в группе, где применялись комбинированные дозы препарата. В общей сложности 106 из 234 пациентов (45%) прошли кардиопульмонарный погрузочный тест; это были дети в возрасте ≥ 7 лет с уровнем развития, что позволяет проведение тестирования. Дети до 7 лет (комбинированная доза силденафила = 47; плацебо = 16) оценивались только по вторичным конечным точкам. Средний базовый уровень значений пика объема потребленного кислорода VO2 был сопоставим в группе силденафила (17,37-18,03 мл/кг/мин) и был несколько выше, чем таковой в группе плацебо (20,02 мл/кг/мин) . Результат основного анализа (при применении комбинированных доз по сравнению с плацебо) не являлся статистически значимым (р = 0,056). Предполагаемая разница между средними дозами силденафила и плацебо составила 11,33% (95% ДИ: 1,72-20,94).
Наблюдалось дозозависимое повышение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии. При применении средних и высоких доз силденафила было продемонстрировано снижение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии на 18% (95% ДИ: 2-32%) и 27% (95% ДИ: 14-39%) соответственно по сравнению при применении плацебо; тогда как применение низких доз силденафила не продемонстрировало статистически значимую разницу по сравнению с применением плацебо (разница 2%). Группы средней и высокой доз силденафила продемонстрировали изменение среднего давления в легочной
Артерии от исходного уровня по сравнению с плацебо на 3,5 мм рт. ст. (95 % ДИ: -8,9; 1,9) и -7,3 мм рт. ст. (95% ДИ: -12,4; -2,1) соответственно. При этом группа низкой дозы продемонстрировала незначительную разницу по сравнению с плацебо (разница 1,6 мм рт. ст.). Наблюдалось улучшение сердечного индекса во всех группах применения силденафила (10%, 4% и 15% при применении низких, средних и высоких доз силденафила соответственно) по сравнению с применением плацебо.
Значительное улучшение функционального класса по сравнению с плацебо наблюдалось только при применении высоких доз силденафила. Показатели отношения шансов в группах низкой, средней и высокой доз силденафила по сравнению с плацебо составляли 0,6 (95% ДИ: 0,18; 2,01), 2,25 (95% ДИ: 0,75; 6,69) и 4,52 (95% ДИ: 1,56; 13,10) соответственно.
Данные за длительный период исследования.
Из 234 пациентов младенческого возраста, получавших лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, входящие в группу плацебо во время краткосрочного исследования, были случайным образом перераспределены в группы применения силденафила. Пациенты с массой тела ≤ 20 кг были включены в группы средней или высокой дозы (1:1), в то время как пациенты с массой тела > 20 кг были включены в группы низкой, средней и высокой дозы (1:1:1). Из 229 пациентов, получавших силденафил, в группы низкой, средней и высокой дозы вошли 55, 74 и 100 пациентов соответственно. В течение краткосрочного и долгосрочного исследований общая продолжительность лечения с начала двойной слепой фазы для отдельных пациентов была в диапазоне от 3 до 3129 дней. Для групп силденафила средняя продолжительность применения силденафила составляла 1696 дней (за исключением 5 пациентов, получавших плацебо во время двойной слепой фазы и не получавших лечение в рамках длительного расширенного исследования).
Показатели трехлетней выживаемости для пациентов с массой тела > 20 кг на базовом уровне оценивались по методу Каплана-Мейера и составляли 94, 93 и 85% при применении низких, средних и высоких доз препарата соответственно. Для пациентов с массой тела ≤ 20 кг на базовом уровне показатели выживаемости составляли 94% и 93% при применении средних и высоких доз препарата соответственно (см. «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
В ходе исследования было зарегистрировано 42 летальных случая, которые произошли во время лечения или во время периода последующего наблюдения за выживанием. 37 летальных исходов произошло до того, как Комитетом по мониторингу данных было принято решение о снижении доз, основанное на дисбалансе уровня летальности, наблюдавшемся при повышении доз силденафила. Из этих 37 случаев количество (%) летальных исходов в группах низкой, средней и высокой доз силденафила составило 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) и 22/100 (22%) соответственно. Впоследствии было зарегистрировано еще 5 летальных исходов. Летальные случаи были связаны с легочной гипертензией. Пациентам детского возраста с легочной артериальной гипертензией не следует применять дозы силденафила, превышающие рекомендуемые (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
После 1 года после начала плацебо-контролируемого исследования была проведена оценка пика VO2. У 52% (59/114) от общего количества пациентов, применявших Ревацио и развитие которых позволяет выполнить кардиопульмонарный погрузочный тест, не наблюдалось снижение пика VO2 по сравнению с исходным уровнем, зарегистрированным на начальном этапе применения препарата Ревацио. Аналогично 191 из 229 пациентов (83%), применявших силденафил, функциональное состояние по классификации ВОЗ поддерживалось на одном уровне или улучшилось по данным оценки через 1 год.
Устойчивая легочная гипертензия новорожденных
Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в двух параллельных группах с участием 59 младенцев со стойкой легочной гипертензией новорожденных (СЛГН) или гипоксической дыхательной недостаточностью (ГДН) и риском СЛГН с индексом оксигенации (1О) только с индексом оксигенации (ИО) ингаляций NO.
Главная комбинированная конечная точка состояла из следующих показателей: частота неэффективности лечения, определяемая как потребность в дополнительной терапии СЛГН, потребность в экстракорпоральной мебранной оксигенации (ЭКМО) или смерть пациента во время исследования; и продолжительность ингаляций NO после начала в/в применения исследуемого препарата у пациентов, пользующихся лечением. Разница между показателями неэффективности терапии в двух группах лечения не была статистически значимой (27,6% и 20,0% в группе силденафила в/в + ингаляции NO и группе ингаляций NO+ плацебо соответственно). Средняя продолжительность ингаляций NO после начала в/в применения исследуемого препарата в обеих группах пациентов, пользующихся лечением, составляла примерно 4,1 дня.
Побочные явления, вызванные лечением, и серьезные побочные явления отмечены у 22 (75,9%) и 7 (24,1%) пациентов группы силденафила в/в + ингаляции NO соответственно и у 19 (63,3%) и 2 (6) ,7%) пациентов группы ингаляций NO+ плацебо соответственно. Наиболее распространенными побочными явлениями, вызванными лечением, в группе силденафила в/в + ингаляции NO были гипотония (8 [27,6 %] пациентов), гипокалиемия (7 [24,1 %] пациентов), анемия и синдром отмены препарата (по 4 [ 13,8%] пациенты), брадикардия (3 [10,3%] пациенты). В группе ингаляций NO+ плацебо такими побочными явлениями были пневмоторакс (4 [13,3%] пациенты), анемия, отек, гипербилирубинемия, повышенный уровень С-реактивного белка и гипотония (по 3 [10,0%] пациенты соответственно) (см. · раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика
Всасывание. Силденафил быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в пределах от 30 до 120 минут (в среднем 60 минут) с момента перорального применения препарата натощак. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 41% (диапазон – 25-63%). После перорального применения силденафила в диапазоне доз от 20 до 40 мг 3 раза в сутки перорально AUC и Cmax повышаются пропорционально дозе. После применения дозы 80 мг 3 раза в сутки перорально наблюдается повышение концентрации силденафила в плазме крови, что больше пропорционально. У пациентов с легочной артериальной гипертензией биодоступность силденафила после применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки в среднем на 43% (90% ДИ: 27-60%) выше по сравнению с более низкими дозами.
При применении силденафила во время еды скорость всасывания замедляется со средней задержкой Tmax 60 минут и средним снижением Cmax 29%, хотя степень абсорбции существенно не меняется (AUC снижается на 11%).
Деление. Средний равновесный объем распределения силденафила составляет 105 л, что указывает его распределение в тканях. После перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки средняя максимальная общая концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Силденафил и его основной циркулирующий метаболит N-десметил приблизительно на 96% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.
Биотрансформация. Силденафил метаболизируется преимущественно печеночными микросомальными изоферментами CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит является результатом N деметилирования силденафила. Этот метаболит, подобно силденафилу, обладает селективностью к фосфодиэстеразе, а его активность in vitro в отношении ФДЭ5 составляет примерно 50% активности лекарственного средства. N-десметил метаболит далее метаболизируется с периодом полувыведения около 4 часов. У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрация N-десметил метаболита в плазме крови составляет примерно 72% от концентрации силденафила после применения дозы 20 мг 3 раза в сутки (фармакологическое действие метаболита составляло 36% для силденафила). Дальнейшее влияние на эффективность неизвестно.
Элиминация. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час с терминальным периодом полувыведения 3-5 часов. После перорального или внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (около 80% введенной пероральной дозы) и в меньшем количестве с мочой (приблизительно 13% введенной пероральной дозы).
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста (65 лет и старше) имели сниженный клиренс силденафила, что приводило к повышению на 90% концентрации силденафила и активного N-десметил метаболита в плазме крови по сравнению с аналогичными показателями у младших здоровых добровольцев (18-45 лет). В связи с возрастными отличиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет примерно 40%.
Почечная недостаточность. У добровольцев с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) после применения пероральной дозы 50 мг силденафила последнего фармакокинетика последнего не изменялась. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина max на 100% и 88% соответственно по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без почечной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значения AUC и Cmax N-десметил метаболита были значимы повышенными на 200% и 79% соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией почек.
Печеночная недостаточность. У добровольцев с легким и умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлда-Пью) клиренс силденафила был уменьшен, что привело к увеличению AUC (85%) и Cmax (47%) по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев того же возрастного. категории без печеночной недостаточности Кроме того, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значения AUC и Cmax N-десметил метаболита были значительно повышены до 154% и 87% соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией печени.
Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не исследовалась.
Фармакокинетика в популяциях.
У пациентов с легочной артериальной гипертензией при применении препарата в исследуемом диапазоне доз 20-80 мг 3 раза в сутки средние равновесные концентрации были на 20-50% выше, чем у здоровых добровольцев. Наблюдался также рост уровней Cmin в 2 раза по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Эти данные свидетельствуют о более низком клиренсе и/или более высокой биодоступности силденафила при пероральном применении пациентами с легочной артериальной гипертензией, чем у здоровых добровольцев.
Дети. Анализ фармакокинетического профиля силденафила у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, показал, что экспозиция лекарственного средства у детей зависит от массы тела. Период полураспада силденафила в плазме крови составлял 4,2-4,4 часа при массе тела 10-70 кг и не демонстрировал каких-либо различий, которые могли бы быть клинически значимыми. Сmax после разового применения 20 мг силденафила перорально составляла 49, 104 и 165 нг/мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. Сmax после разового применения 10 мг силденафила перорально составляла 24, 53 и 85 нг/мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. Тmax составлял около 1 часа и практически не зависел от массы тела.
