Фармакодинамика
Действующее вещество прегабалин является аналогом гамма-аминомасляной кислоты [(S)-3-(аминометил) -5-метилгексанова кислота)].
Механизм действия прегабалина основан на связывании со вспомогательной субъединицей (α2-δ белок) потенциалозависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе (ЦНС).
Клиническая эффективность и безопасность.
Невропатическая боль.
Во время исследований установлено, что препарат эффективен при лечении диабетической невропатии, постгерпетической невралгии и поражений спинного мозга. Эффективность препарата при других видах невропатической боли не изучалась.
Прегабалин изучали в 10 контролированных клинических исследованиях продолжительностью до 13 недель с режимом применения препарата два раза в сутки и в исследованиях продолжительностью 8 недель с режимом применения препарата три раза в сутки. В целом профиль безопасности и эффективность обоих режимов приема были подобными.
В клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель при применении прегабалина для лечения невропатической боли при повреждении периферической и центральной нервной системы снижение боли наблюдалось после первой недели и сохранялось на протяжении всего периода лечения.
В ходе контролируемых клинических исследований по изучению периферической и невропатической боли у 35 % пациентов, которые получали лечение прегабалином, и у 18 % пациентов из группы плацебо наблюдалось улучшение на 50 % по шкале оценки боли. Среди пациентов, у которых не возникала сонливость, такое улучшение наблюдалось у 33 % пациентов группы прегабалина, и у 18 % пациентов группы плацебо.
Среди пациентов, у которых наблюдалась сонливость, количество пациентов, которые ответили на лечение, составило 48 % в группе прегабалина и 16 % в группе плацебо.
В контролируемых клинических исследований по изучению невропатической боли центрального происхождения у 22 % пациентов, которые получали лечение прегабалином, и у 7 % пациентов из группы плацебо наблюдалось улучшение на 50 % по шкале оценке боли.
Эпилепсия.
Дополнительное лечение.
Прегабалин изучали во время 3 контролируемых клинических исследований продолжительностью 12 недель с режимом применения два или три раза в сутки. В целом профиль безопасности и эффективность режимов приема два и три раза в сутки были подобными.
Снижение частоты судорожных приступов наблюдалось на первой неделе.
Монотерапия (для пациентов с недавно диагностированным заболеванием).
Прегабалин изучали в 1 контролируемом клиническом исследовании длительностью 56 недель с режимом применения два раза в сутки. Прегабалин не достиг большей эффективности в сравнении с ламотриджином согласно оценке через 6 месяцев конечной точки - отсутствие судорог. Прегабалин и ламотриджин были одинаково безопасными и хорошо переносились.
Генерализованное тревожное расстройство.
Прегабалин изучался в 6 контролируемых исследованиях продолжительностью 4-6 недель, в ходе одного исследования продолжительностью 8 недель при участии пациентов пожилого возраста и в одном длительном исследовании по изучению профилактики рецидива с 6-месячной двойной слепой фазой.
Облегчение симптомов генерализованного тревожного расстройства в соответствии со шкалой Гамильнтона для оценки тревоги (НАМ-А) наблюдалось на первой неделе.
В контролируемых клинических исследованиях (продолжительностью 4-8 недель) у 52 % пациентов, которые получали прегабалин, и 38 % пациентов группы плацебо наблюдалось улучшение на как минимум, 50 % общего показателя НАМ-А от начального уровня до конечной точки.
Во время контролируемых исследований про нечеткость зрения чаще сообщали пациенты, которые принимали прегабалин, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при постоянном применении препарата. Офтальмологическое обследование (в том числе и проверка остроты зрения, формальная проверка полей зрения и обследование глазного дна при расширенном зрачке) проводилось у более 3600 пациентов во время контролируемых клинических исследований. Среди этих пациентов ухудшение остроты зрения было у 6,5 % пациентов, которые получали лечение прегабалином, и у 4,8 % пациентов группы плацебо. Изменения полей зрения обнаружено у 12,4 % пациентов, которые получали лечение прегабалином, и 11,7 % пациентов из группы плацебо. Изменения глазного дна обнаружено у 1,7 % пациентов, которые принимали прегабалин, и 2,1 % пациентов группы плацебо.
Фибромиалгия.
Монотерапия прегабалином изучалась в 5 плацебо-контролируемых исследованиях: 3 исследования применения в фиксированной дозе продолжительностью 12 недель, 1 исследование – применение фиксированной дозы на протяжении 7 недель и 1 6-месячное исследование длительной эффективности. Во всех исследованиях фиксированной дозы прегабалин (300-600 мг/сут 2 раза в сутки) обеспечивал значительное снижение боли, связанной с фибромиалгией.
В трех 12-недельных исследованиях фиксированной дозы у 40 % пациентов группы прегабалина наблюдалось 30 % улучшение показателя по шкале боли в сравнении с 28 % пациентов группы плацебо: у 23 % пациентов группы прегабалина состояние по шкале улучшилось на 50 %, по сравнению с 15 % группы плацебо.
Прегабалин обеспечил значительно лучшие показатели по шкале общей оценки в отношении общего впечатления пациента про изменения (PGIC) в течение трех 12-недельных исследований применения фиксированной дозы по сравнению с плацебо (41 % пациентов группы прегабалина чувствовали себя намного лучше или отмечали значительное улучшение в сравнении с 29 % группы плацебо). Соответственно опросу про влияние фибромиалгий (FIQ), прегабалин обеспечил статистически значимое улучшение функций по сравнению с плацебо в двух из трех исследований фиксированной дозы, в которых этот показатель оценивали.
По сообщениям пациентов прегабалин обеспечил значительное улучшение сна в четырех исследованиях фиксированной дозы, которое определялось по показателям подшкалы нарушения сна MOS-SS (медицинская шкала исследования сна), общему индексу проблем сна MOS-SS и по дневнику качества сна.
В ходе 6-месячного исследования уменьшения боли отмечали улучшение общей оценки (PGIC), функционирования (общий бал FIQ) и сна (подшкала нарушений сна MOS-SS), которые у пациентов группы прегабалина сохранялись намного дольше, чем у пациентов группы плацебо.
При применении 600 мг прегабалина в сутки пациенты отмечали дополнительное улучшение сна по сравнению с теми, кто принимал 300 и 450 мг/сут; среднее влияние на боль, общая оценка и FIQ были подобны таковым при применении 450 и 600 мг прегабалина в сутки, хотя доза 600 мг/сут переносилась несколько хуже.
Фармакокинетика
Фармакокинетические показатели прегабалина в равновесном состоянии были подобными у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, которые применяли противоэпилептические препараты, и пациентов с хронической болью.
Абсорбция.
Прегабалин быстро всасывается при приеме натощак и достигает максимальных концентраций в плазме крови в течение 1 часа после разового и многократного применения. Рассчитанная биодоступность прегабалина при пероральном применении составляет 90 % и более и не зависит от дозы. После многократного применения равновесное состояние достигается через 24-48 часов. Скорость всасывания прегабалина снижается при одновременном приеме с пищей, что приводит к уменьшению максимальной концентрации (Cmax) примерно на 25-30 % и удлинению tmax примерно на 2,5 часа. Однако прием прегабалина одновременно с пищей не имел клинически значимого влияния на степень его абсорбции.
Распределение. Доклинические исследования показали, что прегабалин проникает через гематоэнцефалический барьер у животных. Прегабалин также проникает через плаценту животных и выделяется в молоко животных в период лактации. У человека видимый объем распределения прегабалина после приема внутрь составляет примерно 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм.
У человека прегабалин подвергается незначительному метаболизму. После введения дозы радиоактивно меченого прегабалина около 98 % радиоактивных веществ выводятся с мочой в виде неизмененного прегабалина. N-метилированный дериват прегабалина - основной метаболит препарата, который определялся в моче, составлял 0,9 % от введенной дозы. Во время доклинических исследований рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер не происходило.
Выведение.
Прегабалин выводится из системного кровообращения в неизмененном виде преимущественно за счет экскреции почками. Средний период полувыведения прегабалина составляет 6,3 часа. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорциональны клиренсу креатинина (см. раздел «Фармакокинетика. Почечная недостаточность»). Для пациентов с нарушенной функцией почек и пациентов на гемодиализе необходимо корректировать дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).
Линейность/нелинейность.
Фармакокинетика прегабалина является линейной для всего рекомендованного диапазона доз. Вариабельность фармакокинетики прегабалина у пациентов низкая (менее 20 %). Фармакокинетика многократных доз предсказуема на основании данных, полученных при введении однократной дозы. Таким образом, нет необходимости в плановом контроле концентраций прегабалина в плазме крови.
Пол.
Результаты клинических исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния пола на концентрацию прегабалина в плазме крови.
Почечная недостаточность.
Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме этого, прегабалин эффективно удаляется из плазмы с помощью гемодиализа (после 4 часов гемодиализа концентрация прегабалина в плазме крови уменьшается примерно на 50 %). Поскольку выведение почками является основным путем выведения препарата, пациентам с почечной недостаточностью необходимо снижать дозу препарата, а после гемодиализа - принимать дополнительную дозу (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).
Печеночная недостаточность.
Специальные исследования фармакокинетики с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поскольку прегабалин значительно не метаболизируется и выводится с мочой преимущественно в неизмененном виде, маловероятно, что нарушение функции печени может значительно повлиять на концентрацию прегабалина в плазме крови.
