Фармакодинамика.
Механизм деяния. Клопидогрель – это пролекарство, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для того чтобы образовался активный метаболит, подавляющий агрегацию тромбоцитов, клопидогрель должен биотрансформироваться под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, угнетает агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание необратимо, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются измененными на протяжении всего периода их жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также ингибируется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счет того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвобожденным АДФ.
Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или ингибируются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов возникает достаточное угнетение агрегации тромбоцитов.
Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения препарата в повторных суточных дозах 75 мг обнаруживается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями применения. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы составляет 75 мг от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в ходе 5 двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 88000 пациентов: исследование CAPRIE – сравнение клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и исследования CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, которые сравнивали в сочетании с АСК и другой стандартной терапией.
Инфаркт миокарда (ИМ), недавно произошедший инсульт или установленное заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE было включено 19185 больных атеротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда (
Клопидогрель по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, состоявшая из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечением, наблюдалось 939 событий в группе клопидогреля и 1020 событий – в группе АСК (относительное снижение риска (ВЗР) – 8,7 %, [95 % ДИ: 0,2 – 16,4] ;p=0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, которые лечились 2 года, дополнительно к 10 [ДИ: 0 – 20] пациентов избегали развития нового ишемического события. Анализ общей смертности как вторичной конечной точки не выявил значительных отличий между терапией клопидогрелем (5,8%) и АСК (6%).
Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической достоверности при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у перенесших инфаркт миокарда) (ВЗР = 23,7 %; ДИ: 8,9 – 36,2), меньший эффект (достоверно не отличавшийся от эффекта АСК) был у пациентов с инсультом (ВЗР = 7,3%; ДИ: -5,7 – 18,7 [p= 0,258]). У пациентов, включенных в исследования, недавно перенесшие инфаркт миокарда, влияние клопидогреля по численным показателям было меньше, но при этом он статистически достоверно не отличался от влияния АСК (ВЗР = -4 %; ДИ: -22,5 – 11,7 [ p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп больных всех возрастов свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов старше 75 лет был ниже, чем у пациентов до 75 лет.
Поскольку мощность исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно ли существуют различия в относительном снижении риска для больных с различными заболеваниями, или случайность была разница.
Острый коронарный синдром. В исследование CURE было включено 12562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых за последние 24 часа наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышении активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с более высоким пределом нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогреля (погрузочная доза 300 мг с последующим применением суточной дозы 75 мг, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в комбинации с АСК (75-325 мг один раз в сутки) и другой стандартной терапией . Продолжительность лечения была до одного года. В ходе исследования CURE 823 (6,6%) пациенты получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более 90% пациентов получали гепарины. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо.
Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), ИМ или инсульт], составило 582 (9,3%) в группе клопидогреля и 719 (11,4%) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20 % (95 % ДИ 10 % – 28 %; p=0,00009) для группы клопидогреля (17 % – при консервативном лечении, 29 % – при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установления стента и 10 % – при проведении аортокоронарного шунтирования). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое составило 22% (ДИ: 8,6 – 33,4), 32% (ДИ: 12,8 – 46,4), 4% (ДИ: -26,9 – 26,7), 6 % (ДИ: -33,5 – 34,3) и 14 % (ДИ: -31,6 – 44,2) в периоды 0–1, 1– 3, 3–6, 6–9 и 9–12 месяцев исследования соответственно. То есть через более чем 3 мес лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрель + АСК, больше не возрастал, а риск возникновения кровотечения оставался (см. раздел «Особенности применения»).
Применение клопидогреля при исследовании CURE снижало потребность в тромболитической терапии (ВЗР = 43,3%; ДИ: 24,3% – 57,5%) и в ингибиторах гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (ВЗР = 18,2%; ,5% – 28,3%).
Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия) составило 1035 (16,5%) в группе клопидогреля и 1187 (18,8%) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14% (95% ДИ: 6% – 21%, p=0,0005) в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ [287 (4,6%) в группе клопидогреля и 363 (5,8%) в группе плацебо]. Изменения частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.
Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т.п.) совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17% всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем по сравнению с плацебо наблюдается достоверное ВЗР (26,2%), что свидетельствует в пользу клопидогреля в предупреждении развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также достоверное ВЗР (23,9%) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Следовательно, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.
Благоприятный эффект клопидогреля был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (например, гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, липидоснижающие препараты, бета-адренорецепторы). Эффективность клопидогреля не зависела от дозы АСК (75-325 мг один раз в сутки).
У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогреля в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.
В исследование CLARITY был включен 3491 пациент, у которых в течение последних 12 часов состоялся ИМ с подъемом сегмента ST и которым была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрель (300 мг нагрузочной дозы, далее - по 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба в комбинации с АСК (погрузочная доза - 150-325 мг с последующим применением по 75-16 /сут), фибринолитическим препаратом и при необходимости – гепарином. Последующее наблюдение за пациентами длилось 30 дней. Первоначальной конечной точкой была окклюзия инфарктзависимой артерии, обнаруженная на ангиограмме перед выпиской из клиники, смерть или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, не проводивших ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или до момента выписки из клиники. Среди пациентов, участвовавших в данном исследовании, было 19,7% женщин и 29,2% пациентов в возрасте от 65 лет. В общей сложности 99,7% пациентов получали фибринолитические препараты (фибриноспецифические – 68,7%, фибринонеспецифические – 31,1%), 89,5% – гепарин, 78,7% – бета-блокаторы, 54,7% – ингибиторы АПФ и 63 % – статины.
Первоначальной конечной точки достигли 15% пациентов из группы, получавшей клопидогрель, и 21,7% из группы, получавшей плацебо. Таким образом, ее абсолютное снижение составляло 6,7% с преимуществом в 36% в пользу клопидогреля (95% ДИ: 24 – 47%; p
Двухфакторный дизайн исследования COMМИT включал 45 852 пациента, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить ИМ, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сут, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальными по какой-либо причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или смерть. В группе пациентов было 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥ 60 лет (26% ≥ 70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитические препараты.
Клопидогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития смерти по какой-либо причине на 7% (p = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (p = 0,002), что соответствует абсолютному снижению на 0,5% и 0,9% соответственно. Такой эффект отмечался у пациентов всех возрастов и пола независимо от приема фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 часов.
Деэскалация при применении ингибиторов P2Y12-рецепторов при остром коронарном синдроме (ГКС). Перевод из более мощного ингибитора P2Y12-рецепторов на клопидогрель в комбинации с аспирином после острой фазы у пациентов с ОКС оценивался в двух рандомизированных исследованиях, спонсируемых исследователями (ISS), – исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS – с данными по клиническим результатам.
Клиническая польза, обеспечиваемая при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, тикагрелора и прасугреля, в опорных исследованиях, обусловлена статистически значимым снижением частоты повторных ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента, инфаркт миокарда и экстренную). Хотя данные о пользе в отношении ишемических событий последовательно подтверждались в течение первого года, снижение частоты повторных ишемических событий после ОКС было больше в течение первых дней после начала лечения. В отличие от этого, post hoc анализы продемонстрировали статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, возникающих преимущественно во время поддерживающей фазы после первого месяца после ГКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были спланированы для изучения возможности уменьшения частоты геморрагических событий при сохранении эффективности клопидогреля.
Исследование TOPIC («Срок ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома»). Это рандомизированное открытое исследование включало пациентов с ОКС, нуждавшихся в проведении чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты, применявшие аспирин и более мощный блокатор P2Y12-рецепторов и у которых не отмечалось нежелательных явлений через один месяц, были либо переведены на применение комбинации аспирина и клопидогреля в фиксированных дозах (деэскалационная двойная антитромбоцитарная терапия (DAPT)), или продолжали схеме (неизменная DAPT).
В общей сложности были проанализированы данные 645 из 646 пациентов со STEMI (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST) или NSTEMI (инфаркт миокарда без элевации сегмента ST), или нестабильной стенокардией (деэскалационная DAPT (n = 322)3) неизменна. Визит последующего наблюдения через 1 год провели у 316 пациентов (98,1%) из деэскалационной группы DAPT и у 318 пациентов (98,5%) из группы неизменной DAPT. Медиана дальнейшего наблюдения для обеих групп составила 359 дней. Характеристики исследуемой когорты были схожими во 2 группах.
Первичная конечная точка, которая была комбинацией таких событий, как смерть по сердечно-сосудистым причинам, инсульт, экстренная реваскуляризация и геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC (Академический исследовательский консорциум по изучению кровотечений [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 , была достигнута у 43 пациентов (13,4%) в группе деэскалационной DAPT и у 85 пациентов (26,3%) в группе неизменной DAPT (p
Исследование TROPICAL-ACS (Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов при длительном антитромбоцитарном лечении острых коронарных синдромов). Это рандомизированное открытое исследование включило 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом анализа на биомаркеры, у которых успешно проведено ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения либо прасугреля в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–14) (n = 1309), либо прасугреля в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–7), после чего происходила деэскалация. к клопидогрелю в дозе 75 мг/сут (дни 8–14) (n = 1309) в комбинации с АСК (
У пациентов, у которых была выполнена деэскалация, была проведена оценка высокой реактивности тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов снова переводили на применение прасугрела в дозировке 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 месяца; если ВРТ составляла
Первичная конечная точка (комбинированная конечная точка частоты смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульта и кровотечения ≥ 2 степени по критериям BARC через 12 месяцев) была достигнута, что показывает по крайней мере не меньшую эффективность клопидогреля. У 95 пациентов (7%) в группе управляемой деэскалации и у 118 пациентов (9%) в контрольной группе (р для подтверждения по крайней мере не меньшей эффективности составляет 0,0004) отмечалось одно из событий конечной точки. Управляемая деэскалация не привела к увеличению комбинированного риска ишемических событий (2,5% в группе деэскалации по сравнению с 3,2% в контрольной группе; г для подтверждения по крайней мере не меньшей эффективности составляет 0,0115), а также по ключевой вторичной конечной точке. частотой геморрагических событий ≥ 2 степени по критериям BARC (5% в группе деэскалации по сравнению с 6% в контрольной группе (p = 0,23)). Совокупная частота всех геморрагических событий (1-5 степени по критериям BARC) составила 9% (114 событий) в группе управляемой деэскалации по сравнению с 11% (137 событий) в контрольной группе (р = 0,14).
Фибрилляция предсердий . В исследования ACTIVE-W и ACTIVE-A, которые являлись отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE-W, если они были кандидатами на терапию антагонистами витамина К (АВК) (например варфарином). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежеланий получать это лечение.
Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК.
Исследование ACTIVE-А (n = 7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг/сут + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендованная доза АСК составляла от 75 до 100 мг/сут. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет.
Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП, или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП на протяжении последних 6 месяцев и по крайней мере один из таких факторов риска: возраст ≥ 75 лет или возраст от 55 до 74 лет или сахарный диабет, что требует медикаментозного лечения или документально подтвержденный перенесенный ИМ, или документально подтвержденная ишемическая болезнь сердца; лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка
К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтвержденная язвенная болезнь на протяжении последних 6 месяцев; внутримозговое кровотечение в анамнезе, серьезная тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9/л); потребность в применении клопидогреля или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость любого из этих двух веществ.
Семьдесят три процента (73%) пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, не могли получать АИК в связи с выводами врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), склонности к падению или травме головы или наличию специфического фактора риска возникновения кровотечения; у 26% пациентов, решение врача основывалось на нежелании пациента получать АИК.
Среди пациентов было 41,8% женщин. Средний возраст составил 71 год, 41,6% пациентов были старше 75 лет. В общей сложности 23% больных получали антиаритмические средства, 52,1% - бета-блокаторы, 54,6% - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4% - статины.
Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или сосудистой смерти) составило 832 (22,1%) в группе пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 924 (24 ,4%) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1%, 95% ДИ: 2,4% - 19,1%; р = 0,013), что преимущественно благодаря значительному снижению количества случаев инсульта. Инсульты возникли у 296 (7,8%) пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4%; 95% ДИ: 16,8 % − 38,3 %, р = 0,00001).
Дети. В ходе исследования с повышением доз, проводившегося среди 86 новорожденных или младенцев до 24 месяцев, имеющих риск возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов равнялся 49,3% (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сравнимо с таковым у взрослых, получавших ПлавиксÒ в дозе 75 мг/сут.
В ходе рандомизированного, двойного слепого исследования в параллельных группах (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотического типа, которым проводили паллиативную операцию по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогреля. (n=467) или плацебо (n=439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии до момента проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составляло 20 дней. Приблизительно 88% пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/сут). Достоверных различий между группами относительно достижения первичной комбинированной конечной точки, состоявшей из случаев смерти, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1%] в группе клопидогреля и 90 [20,5%] в группе плацебо (см. «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами в частоте ее возникновения выявлено не было. Во время последующего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрель до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не изменялся.
В ходе исследований CLARINET и PICOLO применялся восстановленный раствор клопидогреля. В ходе исследования относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогреля продемонстрировал аналогичную степень и несколько более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.
Фармакокинетика.
Всасывание. После перорального приема однократной и многократной дозы 75 мг/сут клопидогрель быстро всасывается. Средние пиковые концентрации в плазме неизмененного клопидогреля (около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались приблизительно через 45 мин после приема дозы. Абсорбция составляет не менее 50%, по данным экскреции метаболитов клопидогреля с мочой.
Деление. Клопидогрель и основной (неактивный) циркулирующий в крови метаболит in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98% и 94%, соответственно). Эта связь остается ненасыщенной in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.
Метаболизм. Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существуют два основных пути его метаболизма: один происходит при участии эстераза и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (составляющего 85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а к другому вовлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогреля. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное – активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19 с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.
Показатель Сmax для активного метаболита в два раза выше после приема однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогреля по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного приема поддерживающей дозы 75 мг. Сmax достигается через 30-60 минут после приема препарата.
Вывод. Через 120 часов после приема внутримеченного14C-клопидогреля у человека примерно 50% метки выводилось с мочой и около 46% - с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) циркулирующего в крови метаболита составляет 8 часов после однократного и многократного приема препарата.
Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.
Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за большинство аллелей, ослабляющих функционирующий метаболизм, у пациентов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас с пониженным метаболизмом. Остальные аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP2C19, которые соответствуют пониженному метаболизму, встречаются у 2% пациентов европеоидной расы, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов монголоидной расы. Сейчас существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.
В ходе перекрестного исследования с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп, соответствующих определенному типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивались фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты при дозе 7 в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг/сут. Каждый из этих видов лечения применялся в общей сложности в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях угнетения агрегации тромбоцитов (ПАД) между лицами сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови снизилась на 63-71% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозировки 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАД (5 мкМ АДФ) составил 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с ПАО 39% ( 24 часа) и 58% (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% (24 часа) и 60% (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда для пациентов с пониженным метаболизмом применялся дозировочный режим 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозировки 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАО составляли 32% (24 часа) и 61% (день 5) и были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и подобными показателям в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19 при применении режима дозировки 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.
Аналогично результатам, приведенным выше, метаанализ 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрель, продемонстрировал, что концентрация активного метаболита в крови снизилась на 28% у пациентов с промежуточным метаболизмом и на 72% у пациентов с пониженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ПАО составляла 5,9% и 21,4% по сравнению с такими показателями у пациентов с интенсивным метаболизмом.
Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако был проведен целый ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель, со следующими результатами генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-ТИМИ 28 (n = 227), TRITON- ТИМИ 38 (n = 1477), и ACTIVE-A (n = 601). Кроме того, опубликованы результаты нескольких когортных исследований.
В ходе анализа TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, которая состояла из пациентов с промежуточным и пониженным метаболизмом, имела более высокие показатели частоты возникновения сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или стентов, чем пациенты с интенсивным метаболизмом.
В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у пациентов с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с таковой у пациентов с интенсивным метаболизмом.
Анализы CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одно из когортных исследований (Trenk) не показали разницы в частоте возникновения сердечно-сосудистых событий в зависимости от особенностей метаболизма.
Ни один из этих анализов не включал достаточное количество пациентов для того, чтобы выявить различие в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.
Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не исследовалась у нижеследующих особых категорий пациентов.
Почечная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев. удлиненный почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хороша у всех пациентов.
Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения было одинаковым в обеих группах.
Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные о пациентах монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.
Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, которые чаще всего наблюдались при доклинических исследованиях на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, приводивших к концентрации клопидогреля в крови, почти в 25 раз выше концентраций, наблюдаемых у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогреля в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном. метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогреля никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.
При введении высоких доз клопидогреля крыс и обезьянам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота).
При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крыс в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышает концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг/сут) не получено никаких доказательств канцерогенного действия. препарата.
Был проведен ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили никакого генотоксического действия препарата.
Клопидогрель не влиял на репродуктивную функцию крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении крыс в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченым клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты экскретируются с грудным молоком. Следовательно, нельзя исключать как непосредственное влияние препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованное влияние (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).
