Фармакологические.
Механизм действия.
Тадалафил является селективным обратимым ингибитором циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) - специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5). Когда сексуальная стимуляция вызывает локальное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ 5 тадалафилом производит повышенные уровни цГМФ в пещеристых теле. Это приводит к релаксации гладких мышц и приливу крови к тканям полового члена, создавая тем самым эрекцию. Тадалафил при лечении эректильной дисфункции не проявляет своего действия при отсутствии сексуальной стимуляции.
Эффект ингибирования концентрации цГМФ в пещеристых теле также наблюдается в гладких мышцах простаты, мочевом пузыре и их сосудах, переносящих кровь в вышеуказанные органы. Сосудистая релаксация, которая при этом возникает, вызывает повышение перфузии крови и может быть причиной уменьшения симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эти сосудистые эффекты могут быть дополнены ингибированием активности афферентных нервов мочевого пузыря и релаксацией гладких мышц простаты и мочевого пузыря.
Фармакодинамические эффекты.
Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ 5. ФДЭ 5 является ферментом, который был найден в гладких мышцах пещеристого тела, сосудистых и висцеральных гладких мышцах, скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких и мозжечке. Влияние тадалафила на ФДЭ5 сильнее, чем на другие фосфодиэстеразы. Действие тадалафила на ФДЭ5 в 10000 раз превышает его влияние на ферменты ФДЭ 1, ФДЭ 2 и ФДЭ 4, что наличествуют в сердце, мозге, сосудах, печени и других органах. Тадалафил в 10000 раз мощнее относительно ФДЭ 5 по сравнению с ФДЭ 3, что является ферментом, имеющимся в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ 3 является важной потому, что ФДЭ 3 является ферментом, который играет определенную роль в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз мощнее относительно ФДЭ 5 по сравнению с ФДЭ 6, что является ферментом, имеющимся в сетчатке и ответственным за фототрансдукцию. Тадалафил также в 10000 раз мощнее относительно ФДЭ 5 по сравнению с ФДЭ 7, ФДЭ 8, ФДЭ 9 и ФДЭ 10.
Клиническая эффективность и безопасность.
Тадалафил, введен здоровым добровольцам, ни проявлял существенной разницы по сравнению с плацебо по показателям систолического и диастолического артериального давления в положении лежа (среднее максимальное снижение 1,6 / 0,8 мм рт. Ст. Соответственно), систолического и диастолического артериального давления в положении пациента стоя (среднее максимальное снижение 0,2 / 4,6 мм рт. ст. соответственно) и существенного изменения частоты сердечных сокращений.
В ходе исследования влияния тадалафила на зрение с использованием теста оценки цветового восприятия Farnsworth-Munsell 100 Hue было установлено, что тадалафил не ухудшает распознавания цветов (синий / зеленый). Полученные данные клинического исследования подтверждают низким сродством тадалафила по ФДЭ 6 сравнению с ФДЭ 5. В ходе всех клинических исследований редко (
Было проведено три клинических исследования с участием мужчин для оценки потенциального влияния на сперматогенез пинап в дозе 10 мг (одно исследование продолжительностью 6 месяцев) и в дозе 20 мг (одно исследование продолжительностью 6 месяцев и один - продолжительностью 9 месяцев) при частоте приема 1 раз / сутки. В ходе двух из трех исследований наблюдалось клинически незначительное снижение количества и концентрации спермы, ассоциированное с приемом тадалафила. Эти эффекты ни были связаны с изменениями других характеристик, таких как подвижность сперматозоидов, морфология и уровень фолликулостимулирующего гормона в крови.
Эректильная дисфункция.
Три клинические исследования были проведены с участием 1054 пациентов с целью выявления периода начала эффекта тадалафила, который продемонстрировал статистически значимое улучшение эректильной функции, а также действенность в течение 36 часов и выявления эффекта уже через 16 минут после приема плацебо (прием пинап при необходимости) .
В ходе исследования продолжительностью 12 недель с участием 186 пациентов (142 пациенты получали тадалафил, 44 пациенты - плацебо) с вторичной эректильной дисфункцией относительно повреждения спинного мозга тадалафил проявлял значительное улучшение эректильной функции, а в среднем коэффициент успешных попыток при приеме пинап в дозе 10 мг или 20 мг (подбор дозы, применение при необходимости) составлял 48% по сравнению с 17% в группе плацебо.
Тадалафил в дозе 2,5 мг, 5 мг и 10 мг 1 раз в сутки оценивался в ходе 3 клинических исследований с участием 853 пациентов разного возраста (от 21 до 82 лет) и различных этнических групп с эректильной дисфункцией различной степени тяжести (легкая, средняя, тяжелая) и различной этиологии. В ходе двух первичных исследований эффективности в общей популяции в среднем коэффициент успешных попыток был 57% и 67% при приеме пинап 5 мг и 50% при приеме пинап 2,5 мг по сравнению с 31% и 37% в группе плацебо. В исследованиях с участием пациентов с вторичной эректильной дисфункцией относительно диабета в среднем коэффициент успешных попыток составил 41% и 46% при приеме пинап в дозе 5 мг и 2,5 мг соответственно по сравнению с 28% в группе плацебо. Большинство пациентов в вышеприведенных исследованиях ранее принимали ингибиторы ФДЭ-5 в случае необходимости. В следующем исследовании 217 пациентов, ранее не принимавших ингибиторы ФДЭ-5, получали пинап в дозе 5 мг 1 раз в день и плацебо. В среднем коэффициент успешных попыток составил 68% в группе приема пинап по сравнению с 52% в группе плацебо.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
Применение пинап исследовали в ходе четырех клинических исследований, продолжавшихся 12 недель, с участием 1500 пациентов с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В ходе этих клинических исследований пинап в дозе 5 мг продемонстрировал улучшение состояния пациента по общей международной шкале простатических симптомов (МШПС) по сравнению с плацебо (оценки улучшения по МШПС при приеме пинап в дозе 5 мг составляют -4,8, -5,6, - 6,1 и -6,3 по сравнению с -2,2, -3,6 -3,8, -4,2 в случае приема плацебо). Улучшение состояния пациента по общей международной шкале простатических симптомов (МШПС) наблюдалось уже после 1 недели лечения. В одном из клинических исследований, где в качестве активного компаратора также был включен тамсулозин в дозе 0,4 мг, оценки улучшения по МШПС при приеме пинап в дозе 5 мг, тамсулозина и плацебо составили -6,3, -5,7 -4,2 в соответствии.
В ходе одного из этих исследований оценивалось как улучшение эректильной функции, так и ослабление симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы у пациентов, имели оба состояния. Улучшение эректильной функции по международному индексу оценки эректильной функции и по международной шкале простатических симптомов составило -6,5 и -6,1 в случае приема пинап в дозе 5 мг по сравнению с -1,8 и -3,8 в группе плацебо соответственно. В среднем процент успешных попыток полового акта на одного человека в исследовании составил 71,9% в группе приема пинап в дозировке 5 мг, а в группе плацебо - 48,3%.
Поддержание достигнутого эффекта пинап оценивалась в ходе дополнительного открытого исследования, по результатам которого было установлено, что улучшение по общей международной шкале простатических симптомов, наблюдалось в течение 12 недель, сохраняется дополнительно до 1 года после лечения пинап в дозе 5 мг.
Дети.
Было проведено одно исследование с участием детей с мышечной дистрофией Дюшена (МДД), в котором подтвержденных доказательств эффективности не было продемонстрировано. Это исследование эффективности тадалафила было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемым в трех параллельных группах с участием 331 ребенка мужского пола в возрасте от 7 до 14 лет с МДД, которые одновременно получали терапию кортикостероидами. Исследование включало 48-недельный двойной слепой период, во время которого пациенты были разделены на группы приема тадалафила 0,3 мг/кг, тадалафила 0,6 мг/кг или плацебо ежедневно. Тадалафил не продемонстрировал эффективность в первичной конечной точке относительно замедления снижения скорости ходьбы, измеренной по изменению дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой (ТСХ). Изменение среднего значения дистанции в ТСХ, рассчитанного по методу наименьших квадратов, на 48-й неделе составляла 51,0 м в группе плацебо по сравнению с 64,7 м в группе тадалафила 0,3 мг/кг (р = 0,307) и 59,1 м в группе тадалафила 0,6 мг/кг (р = 0,538). Подтвержденную эффективность также не было обнаружено и при повторных анализов результатов данного исследования. Общие результаты по безопасности, полученные в этом исследовании, в целом соответствовали известному профилю безопасности тадалафила и нежелательным явлениям, ожидаемым в педиатрической МДД при лечении кортикостероидами.
Фармакокинетика
Всасывания. Тадалафил хорошо всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови (С max) достигается в среднем через 2:00 после приема. Биодоступность тадалафила после приема внутрь НЕ устанавливалась.
Скорость и степень всасывания тадалафила не зависящие от приема пищи, таким образом, пинап можно принимать с пищей или без нее. Время введения дозы (утро или вечер) не имел клинически значимого эффекта на скорость и степень всасывания.
Распределение. Средний объем распределения составляет примерно 63 л, указывая на то, что пинап распределяется в тканях. При терапевтических концентрациях 94% тадалафила в плазме крови связано с белками. На связывание с белками не влияет нарушение функции почек.
Меньше 0,0005% введенной дозы было обнаружено в сперме здоровых добровольцев.
Метаболизм. Тадалафил преимущественно метаболизируется изоформой 3А4 цитохрома Р450 (CYP). Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит активен в отношении ФДЭ-5 в 13000 раз меньше, чем тадалафил. Таким образом, ожидается, что метаболит будет проявлять клинической активности в концентрациях, которые наблюдаются.
Вывод. Средний клиренс перорального тадалафила составляет 2,5 л/ч, а средний период полувыведения - 17,5 ч у здоровых субъектов. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в большей степени с калом (примерно 61% дозы) и в меньшей - с мочой (около 36% дозы).
Линейность / нелинейность фармакокинетики. Фармакокинетика тадалафила у здоровых добровольцев линейно пропорциональна времени и дозы. В диапазоне доз от 2,5 мг до 20 мг, экспозиция (AUC) повышается пропорционально дозе. Постоянная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 дней при ежедневном приеме один раз в день.
Фармакокинетика препарата одинакова у пациентов с эректильной дисфункцией и у пациентов без нее.
Отдельные группы населения.
Лица пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста (от 65 лет) имели низкие значения клиренса тадалафила при приеме внутрь, что приводило к повышению на 25% экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте 19-45 лет. Этот возрастной эффект не является клинически значимым и не требует коррекции дозы.
Почечная недостаточность. В ходе исследований по клинической фармакологии с применением единичной дозы тадалафила (5-20 мг) экспозиция тадалафила AUC практически удвоилось у пациентов со слабой (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией почечной болезни на диализе. У пациентов, находившихся на гемодиализе, максимальная концентрация в плазме крови (max) была на 41% выше, чем у здоровых добровольцев.
Влиянием гемодиализа на вывод тадалафила можно пренебречь.
Печеночная недостаточность. Экспозиция тадалафила (AUC) у пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) сопоставимо с экспозицией у здоровых добровольцев при применении дозы 10 мг. Данные по безопасности назначения пинап пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) ограничены. Нет данных относительно применения пинап в дозе один раз в день пациентам с печеночной недостаточностью. Врач должен внимательно оценить индивидуальные предпочтения / риски назначения пинап в дозировке 1 раз в день.
Пациенты, имеющие сахарный диабет. Экспозиция тадалафила (AUC) у больных диабетом была примерно на 19% ниже, чем значение AUC у здоровых добровольцев. Эта разница в экспозиции не требует коррекции дозы.
