Фармакодинамика
Механизм деяния.
Алпеллисиб является a-специфическим ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы класса I (РИЗКа). Активирующие мутации в гене, кодирующем каталитическую а-субъединицу РИКЗСА, приводят к активации РИЗКа и АКТ-зависимой передачи сигнала, трансформации клеток и развитию опухолей, что определено по данным in vitro и in vivo моделей.
В клеточных линиях рака молочной железы алпеллисиб ингибировал фосфорилирование нисходящих мишеней РИЗК, в том числе АКТ, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию РИКЗСА.
In vivo алпеллисиб ингибировал РИЗК/АКТ-зависимую передачу сигнала и уменьшал рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, включая модели рака молочной железы. Было продемонстрировано, что ингибирование РИЗК алпеллисибом усиливает транскрипцию эстрогенового рецептора (ER) в клетках рака молочной железы. В исследованиях на животных с ксенотрансплантатами опухолей, состоящих из клеток ER-положительного рака молочной железы, что несут мутацию РИКЗСА, продемонстрировано, что комбинация алпеллисиба и фулвестранта оказывает более выраженное противоопухолевое действие по сравнению с каждым препаратом в отдельности.
Сигнальный путь РИЗК/АКТ отвечает за гомеостаз глюкозы, и гипергликемия является ожидаемой побочной реакцией ингибирования РИЗК.
Клиническая эффективность и безопасность.
Оценка препарата Пикрей проводилась в базовом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III с применением алпеллисиба в комбинации с фулвестрантом женщинам в постменопаузе и мужчинам с HR+, HER2- распространенным (локально- регионарно рецидивирующим или метастатическим) раком молочной железы, заболевание которых прогрессировало или рецидивировало на фоне или после лечения на основе ингибиторов ароматазы (в комбинации с CDK4/6 или без нее).
В общей сложности 572 пациента были включены в две группы: одна группа с раком молочной железы с мутацией РИКЗСА, а вторая группа без мутации РИКЗСА. Пациенты были рандомизированы для получения либо алпелисиба 300 мг и фулвестранта, либо плацебо и фулвестранта в соотношении 1:1. Рандомизация была стратифицирована при наличии метастазов в легких и/или печени и предварительным лечением ингибиторами CDK4/6.
В группе с мутацией РИКЗСА 169 пациентов с одной или несколькими мутациями РИКЗСА (C420R, Е542К, Е545А, E545D (только 1635ОТ), E545G, Е545К, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R или H1047Y) были рандомизированы для получения алпеллисиба в комбинации с фулвестрантом, а 172 пациента были рандомизированы для получения плацебо в комбинации с фулвестрантом. В этой группе 170 (49,9%) пациентов имели метастазы в печени/легках, а 20 (5,9%) пациентов ранее получали лечение ингибиторами CDK4/6.
Медиана возраста пациентов составляла 63 года (диапазон от 25 до 92 лет). 44,9% пациентов имели возраст 65 лет или старше и < 85 лет. Среди пациентов были европеоиды (66,3%), монголоиды (21,7%) и негроиды/афроамериканцы (1,2%). Исследуемая популяция включала в себя одного мужчину, который был включен в группу с мутацией РИКЗСА и получал лечение алпеллисибом и фулвестрантом. 66,0% и 33,4% участников исследования имели статус по шкале ECOG 0 баллов или 1 балл соответственно.
97,7% пациентов ранее получали эндокринную терапию. У 67,7% участников исследования последней терапией перед вовлечением в исследование была эндокринная терапия. Летрозол и анастрозол были наиболее часто используемыми эндокринными препаратами. Назначение последней эндокринной терапии перед началом исследования было терапевтическим у 47,8% и адъювантным у 51,9% участников исследования. В общем, считалось, что 85,6% пациентов имеют эндокринно-резистентное заболевание первичная эндокринная резистентность (резистентность de novo) наблюдалась у 13,2%, а вторичная эндокринная резистентность (рецидив/прогрессирование после первоначального ответа) – у 72,4% пациентов.
Демографические и исходные характеристики заболевания, статус по шкале ECOG, опухолевая нагрузка и предыдущая противоопухолевая терапия были хорошо сбалансированы между исследуемыми группами.
Во время рандомизированной фазы лечения алпеллисиб 300 мг или плацебо перорально применяли один раз в день в непрерывном режиме. Фулвестрант 500 мг вводили внутримышечно в 1-й и 15-й день 1-го цикла, а затем в 1-й день 28-дневного цикла во время фазы лечения (введение ± 3 дня).
Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на алпеллисиб во время исследования или после прогрессирования заболевания.
Первоначальной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП) с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST vl.l), основанных на оценке исследователя у пациентов с распространенным раком молочной железы с мутацией РИКЗСА. Ключевой вторичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ) пациентов с положительным статусом по мутации РИКЗСА.
Другие вторичные конечные точки включали ВБП у пациентов без мутации РИКЗСА, ОВ у пациентов без мутации РИКЗСА.
Первичный анализ эффективности.
Медиана продолжительности дальнейшего наблюдения (между рандомизацией и датой прекращения внесения данных, то есть 12 июня 2018) в когорте с мутацией РИКЗСА составила 20 месяцев.
В ходе исследования была достигнута первичная цель при окончательном анализе ВБП (дата завершения сбора данных — 12 июня 2018 года), демонстрируя статистически значимое улучшение ВБП по оценке исследователя в группе с мутацией РИКЗСА у пациентов, получавших алпеллисиб и фулвестрант, по сравнению с пациентом получали плацебо и фулвестрант с расчетным снижением риска прогрессирования заболевания или смерти на 35% в пользу лечения алпеллисибом и фулвестрант (см. Таблицу 1).
Таблица 1. Исследование С2301 – первичный анализ эффективности – резюме результатов эффективности по RECIST (популяция полного анализа, группа с мутацией РИКЗСА). Дата завершения сбора данных - 12 июня 2018 года.
| |
Пикрей+фулвестрант (п=169) |
Плацебо + фулвестрант (п=172) |
| Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) (месяцы, 95% ДИ) |
| Рентгенологическая оценка исследователем# |
| Группа с мутацией РИКЗСА (N=341) |
11,0 (7,5 - 14,5) |
5,7 (3,7–7,4) |
| Отношение рисков (95% ДИ) |
0,65 (0,50–0,85) |
| р-значениеа |
0,00065 |
| Оценка независимого экспертного комитета слепым методом*# |
| Группа с мутацией РИКЗСА (N=173) |
11 (7,3 - 16,8) |
3,7 (2,1 - 5,6) |
| Отношение рисков (95% ДИ) |
0,48 (0,32–0,71) |
| р-значение |
Н/П |
| ДИ = доверительный интервал; N = количество пациентов; Н/3 = не применяется; НО = не оценивается аp-значение получено с помощью одностороннего стратифицированного логрангового критерия. #Согласно RECIST 1.1. * На основе подхода, основанного на аудите 50%. |
В группе с мутацией РИКЗСА анализ ВБП в подгруппах по оценке исследователя с учетом рандомизационных факторов стратификации продемонстрировал в целом согласованную эффективность лечения в пользу группы алпеллисиба, независимо от наличия или отсутствия метастазов в легких/печени.
Среди 20 пациентов с предварительным применением ингибиторы CDK4/6 отношение рисков (ОР) для ВБП составило 0,48 (95% ДИ: 0,17, 1,36); медиана ВБП составляла 1,8 месяца (95% ДИ: 1,7, 3,6) в группе плацебо и фулвестранта и 5,5 месяца (95% ДИ: 1,6, 16,8) в группе алпеллисиба и фулвестранта.
При использовании даты прекращения внесения данных, 12 июня 2018 года, результаты по ВБП у подгруппы эндокринно-резистентных пациентов (ОР = 0,64; 95% ДИ: 0,49, 0,85, п = 292) и эндокринно-чувствительных пациентов ( ОР = 0,87; 95% ДИ: 0,35, 2,17, п = 39) были в пользу группы алпеллисиба и фулвестранта. Количество эндокринно-чувствительных пациентов с мутацией РИКВС было ограничено (п = 39), и полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью.
При использовании даты прекращения внесения данных, 12 июня 2018 года, частота общего ответа у пациентов с измеряемым заболеванием на исходном уровне составила 35,7% (95% ДИ: 27,4, 44,7) в группе алпеллисиба и фулвестранта и 16,2 % (95% ДИ: 10,4, 23,5) в группе плацебо и фулвестранта.
На момент проведения окончательного анализа ОВ (дата завершения сбора данных 23 апреля 2020) был проведен описательный контрольный анализ эффективности данных ВБП. При медиане времени от рандомизации до завершения сбора данных примерно 42 месяца, сообщенные результаты по ВБП согласовывались с результатами первичного анализа ВБП с расчетным снижением риска прогрессирования заболевания или смерти на 36% в пользу лечения алпеллисибом плюс фулвестрант (ОР = 0,64; 95; ДИ: 0,50, 0,81) (график 1).
График. 1 Исследование С2301 — график Каплана-Мейера для ВБП по оценке исследователя (популяция полного анализа, группа с мутацией РИКЗСА): описание, дата завершения сбора данных — 23 апреля 2020 года
Окончательный анализ общей выживаемости.
В ходе окончательного анализа ОВ в исследовании не была достигнута ключевая вторичная цель. По состоянию на дату завершения сбора данных 23 апреля 2020 г. было зарегистрировано 87 (51,5%) смертельных случаев в группе алпеллисиба плюс фулвестрант и 94 (54,7%) в группе плацебо плюс фулвестрант. Отношение рисков составляло 0,86 (95% ДИ: 0,64, 1,15; р = 0,15, одностороннее) предварительно определенный предел эффективности по О'Брайеном-Флемингом р<0,0161 не был пересечен. Медиана ОВ составила 39,3 месяца (95% ДИ: 34,1, 44,9) в группе алпеллисиба плюс фулвестрант и 31,4 месяца (95% ДИ: 26,8, 41,3) в группе плацебо плюс фулвестрант (График 2).
График. 2 Исследование С2301 — ключевой вторичный анализ — график Каплана-Мейера для ОВ (популяция полного анализа, группа с мутацией РИКЗСА), дата завершения сбора данных — 23 апреля 2020 года
У пациентов, ранее получавших лечение CDK4/6i (п = 20), медиана ОВ в группе алпеллисиба плюс фулвестрант составляла 29,8 месяца (95% ДИ: 6,7, 38,2) по сравнению с 12,9 месяцами (95% ДИ: 2,5, 34,6) в группе плацебо плюс фулвестрант (ОР = 0,67; 95% ДИ: 0,21, 2,18).
Крупа без мутации Риксса.
Никакой пользы по отношению к ВБП не наблюдалось у пациентов, опухоли которых не имели тканевой мутации РИКЗСА.
Предварительное применение фулвестранта в исследовании CBYL719X2102.
Пациенты с предварительным применением фулвестранта не были включены в базовое исследование. В исследование CBYL719X2101 фазы I были включены 39 участников, ранее получавших фулвестрант. Лучшими общими ответами на лечение алпеллисибом и фулвестрантом для 21 пациента с мутациями РИКЗСА и измеряемым заболеванием на исходном уровне были: частичный ответ у 7 пациентов, стабильное заболевание у 11 пациентов и прогрессирующее заболевание у 2 пациентов. Таким образом, эффективность данного лечения у пациентов, ранее получавших фулвестрант, не установлена из-за ограниченности данных на данный момент.
Дети.
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований применения Пикрей во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении рака молочной железы.
Фармакокинетика
Фармакокинетика алпеллисиба изучалась у пациентов, получавших препарат перорально в дозах 30–450 мг/сут. Здоровые добровольцы получали препарат перорально в дозе 300–400 мг. Фармакокинетика была сравнима у онкологических пациентов и здоровых добровольцев.
Всасывание.
После перорального применения алпеллисиба медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме (Ттах) равнялась 2,0–4,0 часов, независимо от дозы, времени или режима терапии. Основываясь на моделировании абсорбции, биодоступность была оценена как очень высокая (>99%) после приема пищи, но ниже в состоянии натощак (~68,7% для дозы 300 мг). У большинства пациентов можно ожидать достижения равновесного уровня алпеллисиба в плазме крови при ежедневном приеме на 3-й день после начала лечения.
Воздействие приема пищей.
Прием пищи влияет на всасывание алпеллисиба. У здоровых добровольцев после перорального приема алпеллисиба в однократной дозе 300 мг, по сравнению с состоянием натощак, употребление высококалорийной пищи с высоким содержанием жира (985 калорий, 58,1 г жира) увеличивало AUCinf алпеллисиба на 73%, а Стах на 84% тогда как употребление низкокалорийной пищи с низким содержанием жира (334 калории, 8,7 г жира) увеличивало AUCinf алпеллисибу на 77%, а Стах на 145%. Для AUCinf не наблюдалось существенной разницы между употреблением высококалорийной пищи с высоким содержанием жира и употреблением низкокалорийной пищи с низким содержанием жира, со средним геометрическим отношением 0,978 (ДИ: 0,876, 1,09), что свидетельствует о том, что ни содержание жира, ни потребление калорий не оказывают значительного влияния на абсорбцию. Увеличение растворимости в желудочно-кишечном тракте под действием желчи, выделяющейся в ответ на прием пищи, является потенциальной причиной воздействия приема пищи. Таким образом, Пикрей следует принимать сразу после еды, примерно в одно и то же время каждый день.
Деление.
Алпелисиб умеренно связывается с белком, имея свободную фракцию 10,8% независимо от концентрации. Алпеллисиб распределяется поровну между эритроцитами и плазмой со средним значением коэффициента соотношения в цельной крови и плазме на уровне 1,03 в условиях in vivo. Поскольку алпеллисиб является субстратом эфлюксных переносчиков человека, проникновение через гематоэнцефалический барьер у человека не ожидается. Объем распределения алпеллисиба в равновесном состоянии (Vss/F) ожидается на уровне 114 литров (КВ% индивидуальных отличий 46%).
Метаболизм.
В исследованиях in vitro продемонстрировано, что основным путем метаболизма препарата является гидролиз амида под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита BZG791 совместно с небольшим вкладом изофермента CYP3A4. Гидролиз алпеллисиба происходит системно как путем химического расщепления, так и ферментативного гидролиза с помощью универсальных высокоактивных ферментов (эстеразы, амидазы, холинэстеразы), не ограничиваясь только печенью. СУРЗА4-опосредованные метаболиты и глюкурониды составляли ~15% дозы; BZG791 составил -40-45% дозы. Остаток абсорбированной дозы выводился в виде алпеллисиба.
Вывод.
Алпеллисиб демонстрирует низкий клиренс 9,2 л/ч (КВ% 21%), основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе после еды. Период полувыведения в популяции независимо от дозы и времени в равновесном состоянии составлял от 8 до 9 часов при приеме дозы 300 мг один раз в день.
По результатам масс-балансового исследования у человека после перорального приема препарата алпеллисиб и его метаболиты выводились с калом (81,0%), главным образом благодаря гепатобилиарной и кишечной секреции алпеллисиба, или путем метаболического превращения в BZG791. Экскреция с мочой незначительна (13,5%), с выведением неизмененного алпеллисиба (2%). После однократного перорального введения [14С]-алпеллисиба 94,5% от общей введенной радиоактивной дозы выводилось в течение 8 дней.
Линейность/нелинейность.
Было установлено, что фармакокинетика линейна по отношению к дозе и времени при приеме доз 30–450 мг после еды. При многократном введении экспозиция алпеллисиба (AUC) в равновесном состоянии лишь несколько превышала экспозицию при однократном введении со средним накоплением 1,3–1,5 при ежедневном приеме.
Метаболическое взаимодействие.
Субстраты CYP3A4.
В исследовании лекарственного взаимодействия с чувствительным субстратом CYP3A4 эверолимусом показатель AUC увеличивался на 11,2%. Никаких клинически значимых изменений вследствие взаимодействия препарата с субстратами CYP3A4 не ожидается.
Индукторы и ингибиторы CYP3A4.
Эффекты индукторов или ингибиторов CYP3A4 в клинических исследованиях не оценивались. Никаких клинически значимых изменений общей экспозиции не ожидается, учитывая малое количество фракции (<15%), метаболизирующейся с участием CYP3A4. .
Взаимодействие с учетом транспортеров.
Основываясь на данных in vitro, нельзя исключить ингибирование алпеллисибом (и/или его метаболитом BZG791) почечного транспортера органических анионов ОАТЗ при применении пациентам данного препарата в терапевтической дозе.
Алпелисиб продемонстрировал слабую степень ингибирования in vitro по отношению к универсальным эфлюксным транспортерам (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), транспортерам растворенных веществ на входе в печень (ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТИ) и транспортерам растворенных веществ в почках (ОАТ1, ОСТ2, МАТЕ1, МАТЕ2К). Поскольку системные равновесные концентрации несвязанного вещества (или концентрации на входе в печень) при применении как в терапевтической дозе, так и в максимально переносимой дозе, значительно ниже, чем экспериментально определенные константы ингибирования или ИС50 для несвязанного вещества, ингибирование не будет иметь клинического. значение. Из-за высоких концентраций алпеллисиба в просвете кишечника нельзя полностью исключить влияние на P-gp и BCRP в кишечнике.
Отдельные категории пациентов.
Воздействие возраста, массы тела и пола.
Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие клинически значимых эффектов возраста, массы тела или пола на системную экспозицию алпеллисиба, требующих коррекции дозы препарата Пикрей.
Дети (до 18 лет).
Фармакокинетические параметры препарата Пикрей у детей 0–18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше).
Из 284 пациентов, получавших Пикрей в исследовании фазы III (в группе алпеллисиба и фулвестранта), 117 пациентов имели возраст > 65 лет, а 34 пациента имели возраст от 75 до 87 лет. Никаких общих отличий в экспозиции препарата Пикрей между этими пациентами и пациентами младшего возраста не наблюдалось.
Раса/этническая принадлежность.
Популяционный фармакокинетический анализ и фармакокинетический анализ в исследовании фазы I с участием онкологических пациентов в Японии показали отсутствие клинически значимых эффектов этнической принадлежности на системную экспозицию препарата Пикрей.
Некомпартментные фармакокинетические параметры после однократного и многократного ежедневного введения препарата Пикрей пациентам в Японии были очень похожи на такие же параметры у европеоидов.
Нарушение функции почек.
По результатам популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 117 пациентов с нормальной функцией почек (рСКФ (расчетная скорость клубочковой фильтрации) > 90 мл/мин/1,73 м2)/(КлКр (клиренс креатинина) > 90 мл/мин), 108 пациентов легким нарушением функции почек (рСКФ от 60 до < 90 мл/мин/1,73 м2)/(КлКр от 60 до < 90 мл/мин) и 45 пациентов с умеренным нарушением функции почек (рСКФ от 30 до 60 мл/мин /1,73 м2), легкое и умеренное нарушение функции почек не влияло на экспозицию алпеллисиба.
Нарушение функции печени.
По результатам фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции печени, умеренное и тяжелое нарушение функции печени оказало незначительное влияние на экспозицию алпеллисиба. Средняя экспозиция алпеллисиба была увеличена в 1,26 раза у пациентов с тяжелым (ВГС (отношение геометрических средних): 1,00 ДЛЯ Стах; 1,26 ДЛЯ AUClast/AUCinf) нарушением функции печени.
По результатам популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 230 пациентов с нормальной функцией печени, 41 пациента с легким нарушением функции печени и ни одного пациента с умеренным нарушением функции печени, дополнительно подтвержденными результатами специального исследования нарушения функции печени, легкое и умеренное нарушение функции печени не оказывало влияния экспозицию алпеллисиба.
Доклинические данные по безопасности.
Фармакология безопасности и токсичность повторных доз.
Большинство наблюдаемых эффектов алпеллисиба были связаны с фармакологической активностью алпеллисиба как pi 1 Оа-специфического ингибитора пути РИЗК, такой как влияние на гомеостаз глюкозы, что приводит к гипергликемии и риску повышения артериального давления. Костный мозг и лимфоидная ткань, поджелудочная железа и некоторые репродуктивные органы обоих полов были основными органами-мишенями побочных эффектов. Воздействие на костный мозг и лимфоидную ткань, как правило, было обратимо после прекращения лечения. Воздействие на поджелудочную железу и репродуктивные органы не было полностью обратимым, но имело тенденцию к реверсии.
Фармакология безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы.
Ингибирование hERG-каналов in vitro (IC50 9,4 мкМ) было продемонстрировано при концентрациях, примерно в 13 раз превышающих экспозицию у человека при применении в рекомендуемой дозе 300 мг/сут. Никаких ответных электрофизиологических эффектов у собак не наблюдалось. Канцерогенность и мутагенность.
Исследования канцерогенности не проводились.
Результаты стандартных исследований генотоксичности алпеллисиба были отрицательными. В исследовании токсичности многократных доз на крысах, включавших микроядерный тест, экспозиция алпеллисиба была в 1,4 раза выше у самцов и в 2 раза выше у самок, чем терапевтическая экспозиция у взрослых людей, получавших рекомендованную дозу. Поэтому нельзя исключать генотоксический потенциал алпеллисиба у человека.
Репродуктивная токсичность.
Исследования эмбриофоетального развития крыс и кроликов продемонстрировали, что пероральное введение алпеллисиба во время периода органогенеза влечет за собой эмбриотоксичность, фетотоксичность и тератогенность. У крыс и кроликов после пренатальной экспозиции алпеллисиба наблюдалось увеличение частоты пред- и пост-имплантационных потерь, снижение массы плода и увеличение частоты аномалий плода (расширение желудочков головного мозга, снижение окостенения костей и пороки развития скелета), начиная с нижеследующих уровней экспозиции. уровней у людей при применении в самой высокой рекомендуемой дозе 300 мг, что указывает на потенциальную клиническую значимость.
Исследование фертильности на крысах не проводилось. Однако при проведении исследований токсичности многократных доз наблюдались побочные эффекты в репродуктивных органах, такие как атрофия влагалища или матки и вариации эстрального цикла у крыс, снижение массы предстательной железы и яичек у крыс и собак и атрофия предстательной железы у собак при клинически значимых дозах. показателю AUC.
Фототоксичность.
Тест на фототоксичность in vitro на клеточной линии фибробластов Balb/c ЗТС мыши не продемонстрировал соответствующего фототоксического потенциала алпеллисиба.
