Метотрексат-Тева раствор для инъекций 25 мг/мл флакон 2 мл (50 мг) 1 шт

Трофобластические опухоли (хориокарцинома, хориоаденома, пузырный занос), острый лимфобластный лейкоз, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, запущенный рак головы и шеи, рак молочной железы, запущенные стадии грибовидного микоза, тяжелые формы псориаза, тяжелые случаи ревматоидного артрита.

Действующее вещество: метотрексат.

1 мл метотрексата 25 мг.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, натрия хлорид, натрия гидроксида раствор, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Гиперчувствительность, период беременности (при применении по неонкологическим показаниям) и кормления грудью, неудовлетворительное состояние питания, значительные нарушения функции печени (уровень билирубина> 85,5 мкмоль / л), значительные нарушения функции почек (клиренс креатинина <20 мл / мин), нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия), злоупотребление алкоголем, легочная токсичность, вызванная действием метотрексата, тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или СПИД), иммунодефицитное синдром (при применении у пациентов с псориазом или ревматоидным артритом), стоматит, изъязвления слизистой оболочки ротовой полости или пищеварительного тракта, вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Дозы и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт применения метотрексата и понимает риски связаны с применением метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата за неонкологическими показаниям в период беременности противопоказано.

Дети

Препарат можно применять детям, больным острым лимфоцитарный лейкоз, нейролейкоз и неходжкинская лимфома, только в составе комбинированной терапии. Применение препарата у детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения терапии этой группе пациентов

Водители

Учитывая то, что метотрексат может вызвать утомляемость, сонливость, головокружение, расстройства зрения, парез и гемипарез, препарат оказывает слабое или умеренный неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Симптомы передозировки является усиление выраженности одной или более побочных реакций. Токсические эффекты становятся более выразительными у пациентов, получающих длительную терапию. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и пищеварительной системы.

Наиболее значимыми побочными эффектами при лечении метотрексатом является подавление системы кроветворения и нежелательные реакции со стороны пищеварительного тракта. Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях как язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и желудочные расстройства. Среди других побочных реакций, которые отмечались довольно часто, также ухудшение самочувствия, необычная утомляемость, ощущение озноба и жара, головокружение и снижение устойчивости к заболеваниям.

Следует с осторожностью сочетать метотрексат с потенциально гепатотоксическими веществами (такими как алкоголь, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, метамизол).

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 2 года.

Действующее вещество: метотрексат;

1 мл раствора содержит метотрексата 25 мг;

Другие составляющие: натрия гидроксид, натрия хлорид, натрия гидроксида раствор, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор, практически не содержащий видимых частиц.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код ATX L01B A01.

Фармакодинамика

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, конкурентно ингибирующей дегидрофалоредуктазу – фермент, способствующий превращению фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Ингибирование образования тетрагидрофолата ограничивает количество моноуглеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуринов и превращения дезоксиуридилата в тимидилат при синтезе ДНК, что приводит к угнетению процессов репарации и репродукции клеток.

Фармакокинетика

Абсорбция. После парентерального применения метотрексат обычно полностью поглощается. После внутримышечной инъекции пик концентрации метотрексата в сыворотке крови достигается через 30-60 минут.

Деление. После внутривенного применения интерстициальный объем распределения составляет около 0,18 л/кг (18% массы тела) и в стационарном состоянии – примерно 0,4-0,8 л/кг (40-80% массы тела).

Метотрексат медленно проникает в интерстициальные жидкости, такие как плевральный выпот и асцит, после чего стабилизация плазменной концентрации метотрексата достигается через 6 часов. Метотрексат конкурирует с редуцированными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны. При сывороточной концентрации более 100 мкмоль пассивная диффузия становится самым главным путем, благодаря которому достигаются эффективные внутриклеточные концентрации. В сыворотке крови около 50% метотрексата связано с протеинами. Метотрексат не проходит через гематоэнцефалический барьер в терапевтических концентрациях после перорального или парентерального применения. Высокие концентрации могут быть достигнуты в цереброспинальной жидкости при интратекальном применении.

Биотрансформация . После абсорбции метотрексат метаболизируется в печени и внутриклеточно в полиглутаминированные формы, которые могут вновь быть превращены в метотрексат с помощью ферментов гидролаз. Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы. Незначительные количества полиглутаматов метотрексата могут оставаться в тканях в течение более длительных периодов времени. Содержание и длительный эффект данных активных метаболитов различаются у разных клеток, тканей и опухолей. При обычной дозе незначительное количество может метаболизироваться в печени в 7-гидроксиметотрексат. Накопление этого неактивного метаболита может оказаться важным при лечении высокими дозами. Водная растворимость 7-гидроксиметотрексата от 3 до 5 раз ниже оригинальной молекулы. Период полувыведения метотрексата составляет примерно 3-10 часов у больных, лечившихся по поводу псориаза, и при терапии новообразований низкими дозами (менее 30 мг/м ² ). У пациентов, получающих метотрексат в высоких дозах, период полувыведения составляет 8-15 часов.

Экскреция. Элиминация происходит, прежде всего, путём экскреции почками и зависит от дозы и пути применения. При введении 44-100% примененной дозы выделяется в неизмененном виде с мочой в пределах 24 часов. 10% или менее применяемой дозы выделяется с желчью. Подтверждена кишечно-печеночная рециркуляция метотрексата. Почечная экскреция происходит путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой экскреции. Нелинейная элиминация благодаря поглощению при ренальной канальцевой реабсорбции наблюдалась у больных псориазом при дозах 7,5-30 мг. Сниженная функция почек, как и сопутствующий прием лекарственных средств, также подлежащих канальцевой секреции (таких как слабые органические кислоты), могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Отмечается корреляция между клиренсом метотрексата и клиренсом эндогенного креатинина. Клиренс метотрексата существенно изменяется и, как правило, снижается при высоких дозах. Было показано, что замедление клиренса является одним из основных факторов, ответственных за токсичность метотрексата. Токсичность метотрексата в нормальной ткани скорее зависит от длительности экспозиции, чем от полученной пиковой концентрации. Если у пациента отмечается задержка элиминации вследствие нарушенной функции почек, выпота в трансцеллюлярную жидкость или в связи с другой причиной, сывороточная концентрация метотрексата может оставаться высокой в течение более длительного периода времени.

Риск токсичности при применении высоких доз или при задержке элиминации уменьшается при применении фолината кальция в течение последней фазы элиминации метотрексата из плазмы. Что касается растворимости метотрексата в почках, то при лечении высокими дозами риск преципитации выше при рН.

Трофобластические опухоли (хориокарцинома, хориоаденома, пузырный занос), острая лимфобластная лейкемия, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, запущенный рак головы и шеи, рак молочной железы, рак молочной железы тяжелые случаи ревматоидного артрита.

Гиперчувствительность к компонентам препарата, период беременности (при применении по неонкологическим показаниям) или кормление грудью, неудовлетворительное состояние питания, значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л), значительные нарушения функции почек (клиренс креатинина)

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Приготовление раствора необходимо проводить в суровых асептических условиях с использованием средств индивидуальной защиты (пользоваться защитными перчатками, маской, защитными очками и защитной одеждой) для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые. Если препарат попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно следует промыть большим количеством воды. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

Приготовление раствора метотрексата, как и приготовление любого цитостатического медицинского препарата, следует проводить в помещении с вертикальной вентиляцией. Введение препарата следует проводить в защитных перчатках. При утилизации следует помнить о цитотоксическом характере препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Следует с осторожностью сочетать метотрексат с потенциально гепатотоксическими веществами (например, алкоголь, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, метамизол).

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами , например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск гепатотоксичности.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя .

Пероральные антибиотики (включая тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбируемые организмом, так называемые кишечные антисептики) могут уменьшать абсорбцию метотрексата или влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения.

Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин, могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата (снижая канальцевую секрецию метотрексата), в результате чего может возрастать его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированном применении метотрексата в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов . Потенциальная токсичность метотрексата особенно увеличивается при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств и мочегонных препаратов. В ревматологии обычно следует применять комбинацию метотрексата в небольших дозах с нестероидными противовоспалительными средствами. Следует внимательно наблюдать состояние больного при сопутствующем применении этих препаратов.

Связанный с белками плазмы крови метотрексат может вытесняться салицилатами, нестероидными противовоспалительными средствами (например, фенилбутазоном), сульфонамидами, гипогликемическими средствами, диуретиками, фенитоином, барбитуратами, транквилизаторами, ими амидопирина, п-аминобензойной кислотой, доксорубицином, блеомицином, циклофосфамидом, аминогликозидами, аллопуринолом, винкристином, гидрокортизоном, преднизоном, аспарагиназой и цитозином арабинозида. Это приводит к повышению уровня несвязанного метотрексата в плазме крови. При повышении концентрации в плазме несвязанного метотрексата могут усиливаться токсические гематологические эффекты.

Не следует назначать нестероидные противовоспалительные средства до или во время лечения высокими дозами метотрексата (>10 мг метотрексата в неделю). Зафиксированы летальные случаи вследствие тяжелых гематологических расстройств и кровотечения, которые связывались с назначением высоких доз метотрексата и некоторых нестероидных противовоспалительных средств.

Следует с осторожностью сочетать высокие дозы метотрексата с потенциально нефротоксическими препаратами (например, цисплатин).

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызвать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

При применении в комбинации с другими цитостатическими препаратами возможно фармакодинамическое взаимодействие, проявляющееся в повышении терапевтической активности и усилении токсичности.

У пациентов, проходящих лучевую терапию , возможно взаимодействие с радиоактивными веществами.

Пациентам, применяющим метотрексат, не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Частичная или полная защита обеспечивается инактивированными вакцинами.

За счет возможного влияния на иммунную систему применение метотрексата может привести к получению некорректных результатов вакцинации и лабораторных тестов (иммунологические процедуры регистрации иммунной реакции).

Витаминные растворы, содержащие фолиевую кислоту, могут снизить эффективность системно применяемого метотрексата. Высокие дозы фолината кальция могут снизить эффективность интратекально введенного метотрексата. Недостаток фолиевой кислоты может усугубить токсичность метотрексата.

В некоторых случаях сообщалось о потенцировании угнетения костного мозга у пациентов, лечившихся метотрексатом в комбинации с антагонистами фолиевой кислоты (триметоприм, сульфаметоксазол) . Не рекомендуется применение метотрексата в сочетании с сульфонамидами.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина.

Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, кофеинсодержащие напитки, черный чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата из-за возможного взаимодействия метотрексата и метилксантинов.

Метотрексат повышает уровни меркаптопуринов в плазме крови. Таким образом, при применении такой комбинации может возникнуть необходимость коррекции дозы.

Комбинацию метотрексата с иммуномодулирующими агентами следует применять с осторожностью, особенно при ортопедической хирургии, когда повышается восприимчивость к инфекции.

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что может сопровождаться развитием миалгии и тремора.

При комбинированном применении с сульфасалазином действие может потенцироваться в результате угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов).

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином, антиконвульсантами и 5-фторурацилом.

При одновременном применении с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Средства для анестезии на основе закиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего является непрогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести, стоматит и, в случае интратекального введения, тяжелая непрогнозируемая нейротоксичность. Хотя этот эффект можно снизить путем введения фолината кальция, следует избегать одновременного применения закиси азота и метотрексата.

ХолестираминМожет усиливать внепочечный вывод метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции.

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

Лечение метотрексатом необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.

Лечение псориаза и ревматоидных артритов следует проводить только под наблюдением дерматолога и ревматолога.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов следует подробно проинформировать о возможности осложнений и рекомендуемых мер.

Введение дозами, превышающими 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функций костного мозга.

Рекомендуемые исследования и меры предосторожности

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо провести анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, сыворотки альбумина крови, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний следует назначать исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения метотрексатом (в течение первых 2 недель – 1 раз в неделю, в течение следующего месяца – каждые 2 недели, затем в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента – по крайней мере 1 раз в месяц в течение следующих 6 месяцев и не реже каждых 3 недель). месяце в дальнейшем; при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) следует проводить следующие исследования: обследование рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек; общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества лейкоцитов; определение количества тромбоцитов и гематокрита; анализ мочи и исследование почечной функции; определение активности ферментов печени; Рекомендуется рентгенографическое обследование органов грудной клетки.

Пациенты с плевральным выпотом и асцитом должны быть пролечены перед началом лечения для предотвращения удлинения периода полувыведения метотрексата и развития токсических явлений.

Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. При значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. При возникновении тяжелой лейкопении во время лечения метотрексатом возможно развитие инфекционных заболеваний. В этих случаях следует прекратить терапию и провести симптоматическое антибактериальное лечение. В случае тяжелого поражения костного мозга может потребоваться переливание крови или тромбоцитарной массы. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о каких-либо признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксическими препаратами (например, лефлуномид) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызвать синдром лизиса опухоли у больных с быстро растущими опухолями. Для предотвращения этого состояния или для уменьшения его проявления следует проводить соответствующее симптоматическое лечение.

При лечении псориаза рекомендуется регулярно проводить следующие исследования: ежемесячно – анализ крови, каждые 1-3 месяца – исследование печеночной и почечной функций. Обычно при терапии, направленной на лечение новообразований, исследования проводят чаще. В начале лечения или при изменении дозировки или в периоды, когда увеличивается риск накопления метотрексата в крови (например при обезвоживании), медицинские исследования следует проводить чаще.

При применении метотрексата по онкологическим показаниям особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Устойчивое ухудшение показателей функции печени непосредственно перед применением препарата и/или снижение уровня альбумина в сыворотке крови может указывать на тяжелую гепатотоксичность и требуют обследования. Лечение метотрексатом не следует начинать или приостанавливать при любых отклонениях результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение 2 недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено. Признаки фиброза или цирроза печени требуют прекращения терапии. Взаимосвязь между отклонениями показателей функции печени и фиброзом или циррозом печени не установлена. Необходимы дальнейшие исследования для определения того, являются ли серийные биохимические тесты печени или тесты на определение содержания коллагена пропептида III типа достаточными для своевременного выявления гепатотоксического воздействия. Подобные оценки должны быть дифференцированными, с учетом отсутствия или наличия факторов риска у пациента, таких, как злоупотребление в прошлом алкоголем, устойчивое повышение содержания печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печени у членов семьи, сахарный диабет, ожирение и предварительное лечение гепатотоксическими лекарственными средствами или контакт с гепатотоксическими химикатами, или длительная терапия с применением метотрексата, или получение совокупной дозой 1,5 г и более. При устойчивом повышении активности печеночных ферментов следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы или отмены дальнейшей терапии. Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2-3 раз выше верхнего предела нормы) у некоторых пациентов. При устойчивом повышении активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной степени ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно контролировать уровни печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксическими препаратами (в частности лефлуномидом).

При применении метотрексата по неонкологическим показаниям лечение не следует начинать или его необходимо приостановить при стойких или значительных отклонениях в результатах функциональных проб печени, других неинвазивных методов исследования фиброза печени или результатах биопсии печени. Сообщалось о временном повышении уровней трансаминаз в два или три раза выше верхнего предела нормы у 13-20% пациентов. Длительное повышение уровня печеночных ферментов и/или снижение альбумина в сыворотке крови может свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности. При длительном повышении уровней печеночных ферментов следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата или отмены его применения. Гистологические изменения, фиброз и в более редких случаях цирроз печени могут возникать без предварительных отклонений в результатах функциональных проб печени. Наблюдались случаи цирроза печени у пациентов с нормальными уровнями трансаминаз. Поэтому дополнительно к функциональным печеночным тестам следует рассмотреть возможность применения неинвазивных диагностических методов для мониторинга состояния печени. Проведение биопсии печени следует рассматривать в индивидуальном порядке, учитывая имеющиеся у пациента сопутствующие заболевания, медицинский анамнез и риски, связанные с биопсией. К факторам риска гепатотоксичности относятся злоупотребление алкоголем в прошлом, длительное повышение уровней печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наследственные заболевания печени в семейном анамнезе, сахарный диабет, ожирение, предварительное применение гепатотоксических препаратов или контакт с гепатотоксическими веществами и длительное лечение метотрексатом. Во время лечения метотрексатом не следует применять дополнительные гепатотоксические лекарственные средства, кроме случаев, когда это крайне необходимо. Следует избегать употребления алкоголя. У пациентов, проходящих сопутствующую терапию другими гепатотоксическими препаратами, необходимо тщательно контролировать уровень печеночных ферментов. Особую осторожность следует соблюдать больным инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом наблюдались частные случаи возникновения цирроза печени без какого-либо повышения уровней трансаминаз.

С осторожностью следует применять метотрексат пациентам с миелосупрессией, нарушением функции почек, инфекционными заболеваниями, пептической язвой, неспецифическим язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, детям и больным пожилого возраста.

Метотрексат может вызвать поражение почек и развитие почечной недостаточности. Нефротоксичность, прежде всего, обусловлена выпадением осадка метотрексата и 7-гидроксиметотрексата в почечных канальцах. Рекомендуется регулярно проверять показатели почечной функции (в т. ч. алкалины мочи) и измерять сывороточные уровни метотрексата. При нефротоксичности показано прекращение лечения с применением метотрексата.

В случаях возможного нарушения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) дозы метотрексата необходимо снижать. Это особенно касается одновременного применения лекарственных средств, влияющих на выведение метотрексата, вызывающих повреждение почек (например, нестероидных противовоспалительных препаратов) или средств, которые могут привести к нарушениям кроветворения. Дегидратация может также потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендуемое повышение щелочности мочи и повышение диуреза, особенно при применении высокодозовой терапии.

В случае подозрения на заболевание легких, вызванное действием метотрексата, целесообразно провести функциональные легочные пробы, особенно когда известны начальные показатели. Сообщали о летальных случаях вследствие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождавшихся эозинофилией. Легочное заболевание, вызванное применением метотрексата в дозах свыше 7,5 мг в неделю, может оказаться опасным на любой стадии лечения. Такое состояние не всегда полностью обратимо и не всегда поддается лечению. Симптомы легочных заболеваний или неспецифического пневмонита (одышка, кашель (особенно сухой и непродуктивный), лихорадка, гипоксемия и наличие инфильтратов по результатам рентгенографии грудной клетки), развивающиеся на фоне терапии метотрексатом (в том числе при интратекальном введении), могут быть признаками поражения и требует прекращения лечения и проведения тщательного обследования пациента (включая рентген грудной клетки), чтобы исключить инфекцию. На эти симптомы следует обращать внимание во время каждого визита пациента. При лечении пневмонитов, вызванных применением метотрексата, сразу же после немедленного прекращения терапии может потребоваться лечение кортикостероидами. В случае токсического воздействия на легкие восстановление терапии с применением метотрексата противопоказано.

Кроме того, сообщали о легочном альвеолярном кровотечении при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другой коморбидной патологией. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.

В период терапии с применением метотрексата возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, которая может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушения легочной функции следует учитывать возможность наличия плазмоклеточной пневмонии.

После применения метотрексата могут появляться лучевой дерматит и солнечные ожоги. Псориатические поражения могут усиливаться при совокупном воздействии УФ-облучения. В связи с риском развития реакций фототоксичности пациентам следует избегать солнечного облучения и посещений солярия.

При применении по неонкологическим показаниям подкожное применение метотрексата хорошо переносится местно. Наблюдались лишь легкие кожные кожные реакции, которые уменьшались во время терапии.

Данные о канцерогенном риске при применении метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом ограничены. Зафиксированы случаи развития злокачественных лимфом у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата. Иногда они исчезали после отмены метотрексата без необходимости применения цитотоксических препаратов. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. При отсутствии ремиссии приступать к надлежащей терапии.

Сопутствующее применение антагонистов фолатов (например, триметоприм/сульфаметоксазол) вызывает в редких случаях острую панцитопению.

У детей, получающих метотрексат, рекомендуется периодически проводить специальные тесты для определения познавательных способностей для выявления когнитивных расстройств на ранней стадии.

Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Вакцинация может оказаться неэффективной, если производится во время терапии метотрексатом. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации. Как правило, не рекомендуется использовать живые противовирусные вакцины. У пациентов, проходящих терапию метотрексатом, сообщалось о случаях развития генерализованных инфекций после вакцинации против оспы.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (диарея, язвенный стоматит) лечение метотрексатом следует приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможны развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, которые представляют угрозу жизни пациента. В случае рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, следует отменить терапию метотрексатом до нормализации состояния пациента.

В случае кровавой рвоты, черного цвета стула или наличия в стуле крови дальнейшую терапию следует отменить.

Пациентам с существующим нарушением кроветворения препарат следует применять с осторожностью или вообще не применять. При лечении псориаза необходимо немедленно прекратить применение метотрексата при снижении количества форменных элементов крови. Терапию метотрексатом пациентов с новообразованиями можно продолжать только если потенциальная польза преобладает возможный риск развития тяжелой миелосупрессии. Миелосупрессия может также отмечаться после интратекального введения метотрексата. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и лихорадкой нуждаются в немедленном обследовании и обычно парентеральном применении антибиотиков широкого спектра действия.

Пациенты с псориазом и ревматоидным артритом должны быть проинформированы, что метотрексат следует применять 1 раз в неделю, в то время как ежедневное применение может привести к острым токсическим реакциям.

Несмотря на то, что при лечении псориаза и ревматоидного артрита обычно применяют более низкие дозы метотрексата, чем при противоопухолевой терапии, возможны интоксикация и летальные случаи. Пациенты должны быть полностью осведомлены о рисках, связанных с терапией метотрексатом, и о необходимости немедленно сообщать обо всех проявлениях токсичности.

При лечении псориаза применение метотрексата следует ограничить тяжелым инвалидизирующим, тяжело поддающимся лечению псориазом, в случае недостаточной эффективности других видов терапии и только в случаях установления диагноза методом биопсии и/или после консультации дерматолога.

Витаминные препараты или другие средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Сообщалось о возникновении энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено при применении метотрексата неонкологическим пациентам. После отмены метотрексата не всегда наблюдалась полная нормализация состояния. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, получавших метотрексат, преимущественно в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может привести к летальному исходу и его следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммуносупрессией и неврологическими симптомами, впервые появившимися или ухудшающимися.

Высокодозовая терапия. При лечении высокими дозами следует одновременно назначать фолиновую кислоту. Сывороточные концентрации метотрексата являются надлежащим индикатором того, как долго следует продолжать лечение фолиновой кислотой. Через 48 ч после начала инфузии метотрексата следует провести оценку остаточных уровней метотрексата. Если остаточный уровень метотрексата составляет

Фертильность. Сообщалось, что метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время и в течение некоторого времени после лечения. Воздействие препарата на сперматогенез и овогенез может привести к нарушению фертильности в период применения метотрексата. Эти эффекты обратимы после прекращения терапии препаратом.

Тератогенность . Метотрексат оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может вызвать аборт. Поэтому необходимо проинформировать женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную способность, потерю беременности и врожденные пороки (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При применении метотрексата по неонкологическим показаниям перед началом лечения необходимо подтвердить отсутствие беременности. При лечении половозрелых женщин необходимо применять эффективные контрацептивные средства в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания лечения метотрексатом.

Вспомогательные вещества.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 мл, то есть практически не содержит натрия.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить при клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции).

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была обнаружена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца.

Как мера пресечения, полово активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует донорами спермы в период лечения или в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано. Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также нужно проводить ультразвуковые исследования для доказательства обычного развития плода.

В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре. Было обнаружено тератогенное действие метотрексата, сообщали о смерти плода, бросовых и/или врожденных аномалиях (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

• Спонтанные аборты были зарегистрированы у 42,5% беременных, применявших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, применявших другие препараты.

• Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6% живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности против приблизительно 4% живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных по применению в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных абортов и врожденных пороков развития, в частности при дозах, обычно используемых при применении препарата по онкологическим показаниям.

При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальной беременности.

При применении по онкологическим показаниям метотрексат не следует вводить в период беременности, в частности в течение I триместра беременности. В каждом конкретном случае необходимо взвесить пользу от лечения и риск плода. Если препарат применять в период беременности или если лечащаяся метотрексатом пациентка забеременеет, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод.

Кормление грудью

Метотрексат экскретируется в грудное молоко. Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев метотрексат противопоказан в период кормления грудью. Поэтому кормление грудью в период лечения необходимо прекратить.

Фертильность

Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею. В большинстве случаев эти эффекты оказываются обратимыми после прекращения терапии.

При применении метотрексата по онкологическим показаниям женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендуется обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии, поскольку метотрексат может быть генотоксическим.

Учитывая, что метотрексат может повлечь утомляемость, сонливость, головокружение, расстройства зрения, парез и гемипарез, препарат оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о необходимости соблюдать осторожность при начале терапии метотрексатом, а при наличии влияния необходимо избегать потенциально опасной деятельности, такой как управление автотранспортом или другими механизмами.

Дозы и длительность лечения устанавливаются индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт применения метотрексата и понимающий риски, связанные с применением метотрексата.

Раствор для инъекций Метотрексат-Тева не содержит каких-либо антимикробных консервантов и поэтому не может быть использован из того же флакона для применения следующих доз.

Трофобластические опухоли. Для пациентов, у которых нет метастазов или трофобластические опухоли с метастазами, не представляют риска, ежедневная доза препарата составляет 15-30 мг внутримышечно в течение 5 дней. Такие курсы при необходимости следует повторять 3-5 раз с перерывом в 1 и более недель.

Для пациентов с высоким риском развития трофобластических опухолей часто следует назначать комбинированную терапию, включающую 300 мг/м ² метотрексата, а затем – фолиевую кислоту.

Эффективность терапии оценивается по показателям концентрации хорионического гонадотропина в сыворотке крови.

Острая лимфобластная лейкемия. Метотрексат применять в комплексной терапии при острой лимфобластной лейкемии в дозировке 15-30 мг/м ² внутримышечно или внутривенно раз в неделю. Острую лимфобластную лейкемию у детей лечат путем проведения протокольной химиотерапии. Лечебный протокол состоит из протоколов индукции, консолидации и реиндукции и регулируется соответствующим приказом регуляторного органа страны.

Нейролейкоз. Препарат вводить интратекально с интервалом не менее 1 недели. Максимальная концентрация при интратекальном введении составляет 1 мг/мл. Можно разводить раствором 0,9% хлорида натрия. Дозировка препарата при интратекальном введении: детям от 3 лет – 12 мг.

Для взрослых доза не должна превышать 15 мг. Лечение продолжать до нормализации цитологии спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется дополнительное введение еще 1 дозы, а затем переходить на профилактические дозы, по величине совпадающие с лечебными, а по интервалам – строго индивидуальные.

Остеосаркома. При лечении остеосаркомы препарат применять в высоких дозах (8-12 г/м ² ) в комбинации с другими цитостатическими препаратами с последующей терапией с применением фолиевой кислоты (см. Высокие дозы метотрексата).

Лимфомы (в т. ч. лимфома Беркитта). На I-II стадии заболевания метотрексат в некоторых случаях обеспечивает длительную ремиссию даже при применении внутрь. На третьей стадии метотрексат применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение всех стадий требует нескольких курсов терапии с перерывом в 7-10 дней. Доза метотрексата в составе комплексной терапии составляет 0,625-2,5 мг/кг/сут. Детям с неходжкинской лимфомой препарат применять по схеме лечения острой лимфобластной лейкемии.

Рак головы и шеи. При монотерапии вводить 40 мг/м ² 1 раз в неделю до наступления терапевтического эффекта. Кальция фолинат при этом не применять.

Рак молочной железы. Метотрексат вводят внутривенно в дозе 10-60 мг/м ² при распространенных формах рака, как правило, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Такие же режимы применяют для адъювантной терапии после мастэктомии и/или лучевой терапии.

Грибовидный микоз. Метотрексат назначать внутримышечно в дозировке 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раза в неделю.

В половине случаев терапия с применением метотрексата приводила к клинической ремиссии. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Псориаз . Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии с применением метотрексата следует ввести пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкратических реакций у пациентки.

Для взрослых схема дозировки такова: 10-25 мг внутримышечно или внутривенно в неделю. Дозу повышать постепенно при достижении оптимального клинического эффекта начинать снижение дозы до самой низкой эффективной. Оптимальный результат у большинства пациентов достигается через 2-3 месяца, а улучшение наступает через 4 недели лечения. Прекращение применения препарата приводит к рецидиву симптомов в период от 2 недель до 6 месяцев.

Ревматоидный артрит. При применении метотрексата в/в или внутримышечно начальная доза для взрослых пациентов составляет 10 мг в неделю. В случае необходимости эта дозировка метотрексата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг каждую неделю до достижения максимальной дозы 25 мг. При последующем увеличении дозы следует соблюдать один режим интервалов – примерно 6 недель. За неделю до начала терапии метотрексатом необходимо назначить пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкразии у пациента.

У большинства пациентов улучшение наблюдается через 4-6 недель. Через 6 месяцев достигается клинический результат терапии, после которого иногда необходимо корректировать дозировку для поддержания оптимального клинического результата.

После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита.

При лечении псориаза и ревматоидного артрита следует применять метотрексат только 1 раз в неделю. Ошибки дозирования при применении метотрексата могут вызвать серьезные побочные реакции, в том числе летальное последствие. Следует внимательно прочитать этот раздел инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Высокие дозы метотрексата. По крайней мере, за 24 часа до введения метотрексата необходимо назначить натрия гидрокарбонат перорально 1 г каждые 4-6 часов. Введение следует продолжать также в течение 24 ч после введения последней дозы фолиевой кислоты. К началу терапии метотрексатом уровень рН в моче должен быть выше 7,5, клиренс креатинина – превышать 60 мл/мин и содержание креатинина в сыворотке крови – менее 120 мкмоль/л. Диурез должен превышать 2000 мл/м2/ ^сут .

Дозировка метотрексата варьирует от 200 мг/м ² до 12000 мг/м ² . Такую дозировку можно назначать внутривенно в концентрации от 2,5 до 25 мг/мл, в 0,9% растворе хлорида натрия от 100 мл до 1 л соответственно. Продолжительность инфузии – от 30 минут до 6 часов соответственно. В течение 24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического воздействия метотрексата.

Дозировка кальция фолината зависит от дозировки метотрексата. Стандартная терапия включает 15 мг фолината кальция внутривенно каждые 3 часа в течение первых 24 часов, а затем - 15 мг кальция фолината перорально каждые 6 часов в течение следующих 24 часов. Если концентрация метотрексата в плазме крови менее 10 ^-7 моль/л, терапию кальция фолинатом можно прекращать. При высоком содержании креатинина в сыворотке крови или при низком клиренсе креатинина следует увеличить дозировку кальция фолината. Альтернативная схема восстановительной терапии включает назначение кальция фолината в дозировке 5% от общей дозы метотрексата, назначенной пациенту (максимальная доза кальция фолината составляет 500 мг), в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 2 часов, терапию кальция фолина часа после начала введения метотрексата. После этого назначать 15 мг фолината кальция перорально каждые 6 часов в течение 3 дней.

Изменение дозировки.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов снижается в первый день терапии, дозировку метотрексата при стандартной терапии с дозировкой 40 мг/м ² следует изменить в соответствии с нижеследующей схемой в расчете на самый низкий показатель.

Если количество лейкоцитов составляет 2500-3500 на ^мм3 и/или количество тромбоцитов составляет 75000-125000 на 1 ^мм3 , следует прекратить лечение в неделю. Если показатели крови нормализуются, лечение можно продолжить. Если показатели крови не нормализуются, следует снизить дозировку препарата.

Метотрексат не следует назначать пациентам, у которых клиренс креатинина менее 60 мл/мин. В случае токсического воздействия на печень лечение следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в снижении дозы. Дозу следует скорректировать следующим образом:

Пациенты с нарушением функции печени

Метотрексат следует назначать с большой осторожностью, или вовсе не назначать для пациентов с клинически значимыми или предварительно имеющимися заболеваниями печени, особенно если они связаны с чрезмерным потреблением алкоголя. Применение метотрексата противопоказано, если уровень билирубина составляет > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) (см. «Противопоказания»).

Пациенты с накоплением патологической жидкости

Выведение метотрексата снижается у пациентов с накоплением патологической жидкости (жидкости третьего пространства), например с асцитом или плевральным выпотом, которые могут привести к удлинению периода полувыведения метотрексата из плазмы и возникновению неожиданной токсичности. Перед началом терапии метотрексатом следует провести дренирование плеврального выпота и асцита. Дозу метотрексата необходимо уменьшить в соответствии с сывороточной концентрацией метотрексата.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста необходимо рассматривать возможность уменьшения дозы по причине снижения функции печени и почек, а также снижение запасов фолатов, которое происходит с увеличением возраста человека.

Дети.

Препарат можно применять детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом, нейролейкозом и неходжкинскими лимфомами, только в составе комбинированной терапии. Применение препарата для лечения детей младше 3 лет не рекомендовано, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения терапии этой группе пациентов.

Симптомами передозировки является усиление выраженности одной или более побочных реакций. Токсичные эффекты становятся более выраженными у пациентов, получающих длительную терапию.

Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением кроветворения и пищеварительной системы.

Симптомами являются лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, угнетение функции костного мозга, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых ротовой полости, тошнота, рвота, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Есть сообщения о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Специфическим антидотом метотрексата является фолинат кальция.

В случае случайной передозировки кальция фолинат следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или выше дозы метотрексата, не позднее чем через 1 час после применения метотрексата. Затем вводить еще несколько доз фолината кальция, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10 ^-7 моль/л.

Интратекальная передозировка лечится немедленной люмбальной пункцией с последующей вентрикулолюмбальной перфузией и системной терапией с применением фолиевой кислоты. В случае необходимости можно принять общие поддерживающие меры и провести переливание крови.

При значительной передозировке необходима гидратация и ослуживание мочи для предупреждения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермитирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью (high-flux).

Частота возникновения и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций обратимы при их обнаружении на ранней стадии. При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью при тщательной оценке необходимости терапии и повышенной внимательности относительно возможного рецидива токсического воздействия.

Наиболее значимыми побочными эффектами при лечении метотрексатом является угнетение кроветворения и нежелательные реакции со стороны пищеварительного тракта. Чаще сообщали о таких побочных реакциях как язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и желудочные расстройства. Среди других побочных реакций, которые отмечались довольно часто, также ухудшение самочувствия, необычная утомляемость, озноб и жар, головокружение и снижение устойчивости к заболеваниям.

Учитывая наличие онкологического заболевания, получаемое сопутствующее лечение и фоновые заболевания, очень сложно определить, насколько некоторые побочные реакции связаны с этим лекарственным средством.

Инфекции и инвазии: пневмония, опоясывающий лишай, оппортунистические инфекции (иногда с летальным исходом), сепсис, цитомегаловирусные инфекции, циститы, вагиниты, повышение восприимчивости к инфекциям, сепсис, фарингиты, пневмоцист сный гепатит, диссеминированный простой герпес, фурункулез.

Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): лимфома, лимфопролиферативные нарушения (отдельные случаи развития лимфом и других лимфопролиферативных нарушений, исчезавших в ряде случаев после прекращения терапии метотрексатом).

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения и/или тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, мегалобластная анемия, апластическая анемия, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопролиферативные нарушения. Первыми признаками таких угрожающих жизни реакций могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистых ротовой полости, гриппоподобный синдром, истощенность, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. При значительном снижении содержания форменных элементов крови дальнейшую терапию с применением метотрексата следует отменить немедленно.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, гипогаммаглобулинемия, анафилактические реакции, включая анафилактический шок, иммуносупрессию, аллергический васкулит.

Со стороны метаболизма: сахарный диабет.

Со стороны психики: нарушение настроения, депрессия, спутанность сознания, бессонница.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение по типу вертиго, сонливость, утомляемость, необычные ощущения в области черепа, тяжелые расстройства зрения, апатия, спутанность сознания, депрессия, изменения настроения, временные когнитивные нарушения, расстройства речи (в частности дизартрия, афа нарушения чувствительности, гемипарезы, парезы, судороги, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия, боль, мышечная астения, парестезия/гипестезия, изменения ощущения вкуса (металлический привкус), менингизм (паралич, рвота), острый асептический менингит; при внутривенном введении отмечается лейкоэнцефалопатия у пациентов с остеосаркомами и у больных, получавших краниоспинальную лучевую терапию; острые неврологические синдромы (аномальное поведение, фокальные сенсомоторные нарушения и аномальные рефлексы) наблюдаются у пациентов, применяющих высокие дозы метотрексата; при интратекальном введении наблюдаются химический арахноменингит (с такими симптомами как головная боль, боли в спине, ригидность затылочных мышц, повышение температуры тела); парезы, обычно временные, параплегия, поражающая один или более нервов спинного мозга, лейкоэнцефалопатия (которая сопровождается спутанностью сознания, ажитацией, сонливостью, атаксией, деменцией и иногда сильными судорогами); миелопатия.

Со стороны органов зрения: раздражение глаз, нарушение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения, ретинопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз сосудов головного мозга, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки глаза, эмболию легочной артерии, эмболию легочной артерии) перикард.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: интерстициальный альвеолит/пневмонит (часто с эозинофилией) с легочными осложнениями и связанные с ними летальные случаи (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом): типичными симптомами могут быть общее заболевание, сухое подражение, одышка, которая может прогрессировать к одышке в состоянии покоя, боли в груди, лихорадка (при подозрении развития таких осложнений лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и исключить возможность инфекций (в том числе пневмонии)); легочный фиброз, одышка, плеврит, альвеолит, острый отек легких, носовые кровотечения, плевральный выпот, фарингит, апноэ, бронхиальная астма, реакции, подобные бронхиальной астме с кашлем, одышкой, нарушением результатов тестов для определения легкого; инфекции, в том числе пневмония, интерстициальная плазмоклетина пневмония, вызванная Pneumocystis carinii и другие инфекционные заболевания легких, хронические обструктивные заболевания легких, синдром, проявляющийся плевральной болью и утолщением плевры. Сообщалось о случаях легочного альвеолярного кровотечения при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям.

Со стороны пищеварительного тракта: потеря аппетита, анорексия, диспепсия, воспаление и язвы слизистой рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), гингивит, стоматит, тошнота, рвота, диарея (особенно в течение первых 24-48 после введения метотрексата), гематемезис, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, энтерит, боль в животе, мелена, синдром мальабсорбции, токсический мегаколон.

Со стороны гепатобилиарной системы: значительное повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, AСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, гепатотоксичность, фиброз и цирроз печени (возникает часто, несмотря на регулярное наблюдение, нормальные значения ферментов печени), диа жировая дистрофия печени, острый гепатит, рецидивы хронического гепатита, острая дегенерация печени, герпетический гепатит, недостаточность печени, атрофия печени, некроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экзантема, эритема, эритематозная сыпь, зуд, крапивница, язвы, повышенная светочувствительность, усиленная пигментация кожи, аномальная пигментация, выпадение волос, алопеция, экхимозы, телеангиэктазия, акнемий, токс, синдром Стивенса-Джонсона, внезапный псориаз, мультиформная эритема, внезапное увеличение количества ревматоидных узлов у пациентов с ревматоидным артритом, опоясывающий герпес, болезненные поражения псориатических бляшек, васкулит, герпетиформная сыпь на сыпь, эхии, образование язв у больных псориазом, усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез, нокардиозный, гистоплазменный и криптококковый микоз, диссеминированный простой герпес, аллергический васкулит, гидраденит, шелушение кожи/эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, остеопороз, стрессовые переломы, остеонекроз челюсти (вторичный к лимфопролиферативным расстройствам).

Со стороны мочевыделительной системы: воспаление и язвы мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушение мочеиспускания, тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, дизурия, гематурия, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение овогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, временная олигоспермия, нарушение менструального цикла и влагалищные выделения, бесплодие, выкидыши, отклонения в развитии плода, угнетение сперматогенеза, импотенция, влагалищные язвы, я.

Другие:Местные повреждения (формирование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения при внутримышечном или подкожном применении, ощущение жжения в месте инъекции, некроз, мукозит, повышенная утомляемость, озноб, плохое самочувствие, лихорадка, ухудшение заживления ран, внезапная смерть.

Лабораторные исследования: повышенные уровни печеночных ферментов, снижение уровня сывороточного альбумина.

Повреждения, отравления, процедурные осложнения: маршевая стопа, повторное появление симптомов заболеваний при радиационных или солнечных ожогах кожи в анамнезе.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Метотрексат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

По 2 мл раствора во флаконе; по 1 флакону в коробке.

По рецепту.

Фармахеми Б. В.

Адрес

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.