Метотрексат Эбеве раствор для инъекций 10 мг/мл в предварительно заполненном шприце по 1,5 мл (15 мг) 1 шт

Действующее вещество: methotrexate;

1 мл раствора содержит 10 мг метотрексата;

Другие составляющие: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: желтый прозрачный раствор.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код ATX L01B А01.

Фармакодинамика

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты и относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, необходимого для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая полости рта и кишечника, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексату. Поскольку скорость пролиферации злокачественных тканей быстрее нормы, метотрексат может нарушать их развитие, не причиняя необратимого вреда здоровым тканям.

Механизм действия метотрексата при ревматоидном артрите окончательно не установлен, возможно, он оказывает влияние на иммунные функции.

При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже гораздо выше нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексата для контроля псориатического процесса.

Фармакокинетика

Приблизительно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов, которые могут содержаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует в широких пределах (3-17 часов) и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.

Приблизительно 10% принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат экскретируется преимущественно в неизмененном виде почками (путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах).

Приблизительно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение метотрексата.

Лекарственное средство Метотрексат «Эбеве», раствор для инъекций 10 мг/мл применяется для лечения взрослых и детей в возрасте от 3 лет.

Лекарственное средство Метотрексат «Эбеве» в низких (разовая доза 2 поверхности тела [ППТ]) и средне-высоких дозах (разовая доза 100–1000 мг/м ² [ППТ]) предназначен для лечения таких онкологических заболеваний:

Злокачественные трофобластические опухоли (доброкачественная гестационная трофобластическая болезнь, хориокарцинома):

- как монохимиотерапия для женщин группы низкого риска;

- в сочетании с другими цитостатическими средствами для женщин группы высокого риска;

Рак молочной железы :

- в сочетании с другими цитостатическими средствами для адъювантной терапии после резекции опухоли или мастэктомии и для паллиативного лечения на поздней стадии;

Рак головы и шеи:

- для паллиативной монотерапии на стадии метастазирования или в случае рецидива;

Неходжкинская лимфома:

- для лечения неходжкинской лимфомы промежуточной или высокой степени злокачественности в комбинации с другими цитостатическими средствами;

Острый лимфобластный лейкоз:

- в рамках комплексных протоколов терапии в комбинации с другими цитостатическими средствами для поддерживающей терапии в период становления ремиссии и для профилактики и терапии карциноматозного менингита.

Лекарственное средство Метотрексат «Эбеве» в высоких дозах (разовая доза >1000 мг/м ² ППТ) предназначено для лечения таких онкологических заболеваний:

• неходжкинская лимфома, преимущественно локализующаяся в области центральной нервной системы, к лучевой терапии;

• острый лимфобластный лейкоз;

• профилактика и терапия карциноматозного менингита.

Также Метотрексат "Эбеве", раствор для инъекций 10 мг/мл показан при следующих заболеваниях:

• Лечение ревматоидного артрита.

• Лечение псориаза, особенно распространенного псориаза, распространенного пустулезного псориаза, псориатического артрита или псориатических поражений ногтей.

· Гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата.

· тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ).

· Стоматит, язвы слизистой ротовой полости или пищеварительного тракта.

· Заболевание печени вследствие хронического злоупотребления алкоголем или других хронических заболеваний печени (см. «Способ применения и дозы»).

· печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы»).

· нарушения функции почек (клиренс креатинина

· Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).

· иммунодефицит.

· злоупотребление алкоголем.

· нарушения со стороны системы крови в анамнезе.

· период беременности, если нет жизненно важного показания или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

· вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры (пользоваться защитными перчатками и очками) для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые. Если препарат попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды. Для устранения временного ощущения жжения можно пользоваться смягчающим кремом для рук. При наличии угрозы абсорбции большого количества метотрексата независимо от пути абсорбции необходимо лечение с применением лейковорина. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

Остатки препарата и все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации цитотоксических отходов.

При амбулаторном применении не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Применение окиси азота («увеселительного газа») может усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, что приводит к тяжелому и непрогнозируемому угнетению функций костного мозга, стоматиту и нейротоксичности при интратекальном введении. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция; одновременного применения метотрексата следует избегать.

L-аспарагиназаОказывает антагонистическое влияние на метотрексат при их сопутствующем введении .

Болезномодифицирующие антиревматические препараты (ХМАРП) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) не следует применять до и во время лечения метотрексатом в высоких дозах . Сопутствующее применение определенных НПВС и метотрексата в высоких дозах приводило к повышенным и стойким уровням метотрексата в сыворотке крови, что иногда приводило к летальным исходам в результате тяжелой гематологической (угнетение костного мозга и апластическая анемия) и желудочно-кишечной токсичности.

По результатам исследований, НПВС, в т. ч. салициловая кислота, демонстрируют снижение канальцевой секреции метотрексата и возможно увеличение токсичности вследствие повышения уровня метотрексата. Таким образом, НПВС и метотрексат в низких дозах следует применять с осторожностью. При наличии таких факторов риска как нарушение функции почек (даже в случаях предельных значений) сопутствующее применение НПВС не рекомендуется.

Повышенную токсичность метотрексата не изучали при одновременном применении с ХМАРП (например, солями золота, пеницилламина, гидроксихлорохина, сульфасалазина, азатиоприна, циклоспорина), поэтому не следует исключать возникновения токсических эффектов.

Ингибиторы протонной помпы. При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола или лансопразола) возможно снижение или задержка почечного клиренса метотрексата и в соответствии с косвенным повышением концентрации препарата в плазме. Следует по возможности избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы с метотрексатом в высоких дозах. Эти препараты следует с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя или сопутствующего приема других гепатотоксических препаратов , например азатиоприна, лефлуномида, ретиноидов и сульфасалазина. За состоянием пациентов, принимающих другие гепатотоксические препараты, следует тщательно наблюдать. При лечении метотрексатом употребление алкоголя следует избегать.

Из-за вытеснения метотрексата из связей с альбумином сыворотки крови такие лекарственные средства, как производные амидопирина, парааминобензойная кислота, барбитураты, доксорубицин, противозачаточные средства для перорального применения, фенилбутазон, фенитоин, пробенецид, салицилы, пристинамицин и хлорамфеникол могут повышать биодоступность метотрексата (опосредованное увеличение дозы), вследствие чего повышается токсичность метотрексата. Поэтому тщательный контроль пациентов также необходим при сопутствующем применении этих средств с метотрексатом.

Такие лекарственные средства, как парааминобензойная кислота, НПВС, пробенецид, салицилаты, сульфонамиды и другие слабые органические кислоты, могут вызывать снижение канальцевой секреции с последующим повышением токсичности метотрексата, особенно в низких дозах. Поэтому тщательный контроль пациентов также необходим при сопутствующем применении этих средств с метотрексатом.

Пенициллины и сульфонамиды в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт.

ЦипрофлоксацинТакже снижает секрецию канальцев в почках, поэтому применять метотрексат с этим антибиотиком нужно под тщательным наблюдением.

Пероральные лекарства. Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антиабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.

Препараты, действующие неблагоприятно на костный мозг. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, производные аминопиридина, хлорамфеникол, фенитоин, пириметамин, сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметаксозол, цитостатики), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологов. .

Препараты, вызывающие дефицит фолатов. При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с дефицитом фолиевой кислоты в организме. И напротив, сопутствующий прием фолиевой кислоты, а также витаминных препаратов, содержащих фолиевую кислоту или ее производные, может снижать эффективность терапии метотрексатом.

Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться в результате угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), однако во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались только в единичных случаях.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина . Следовательно, следует проверять уровни теофиллина при сопутствующем применении метотрексата.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин. Во время лечения метотрексатом необходимо избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин (кофе, сладких напитков, содержащих кофеин, черный чай) и теофиллин, поскольку эффективность метотрексата может снижаться вследствие взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами в аденозиновых рецепторах.

Одновременное применение метотрексата и лефлуномида может увеличить риск панцитопении.

Сопутствующее применение метотрексата и меркаптопурина может привести к повышению уровня меркаптопурина в плазме крови. Следовательно, такое сопутствующее применение может потребовать коррекции дозировки.

Сообщалось о супрессии костного мозга и сниженных концентрациях фолатов при сопутствующем применении триамтерена и метотрексата.

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей. Коллестирамин может усиливать внепочечный вывод метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции.

При одновременном введении концентрата эритроцитов требуется специальное наблюдение за пациентом. У пациентов, которым производится переливание крови после инфузий метотрексата в течение 24 часов, может отмечаться повышенная токсичность из-за длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке крови.

В редких случаях кортикостероиды приводили к диссеминированному опоясывающему лишаю у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетической невралгии при одновременном применении метотрексата.

Высокие дозы фолината кальция могут негативно влиять на эффективность интратекально введенного метотрексата.

Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, что приводит к непрогнозируемому угнетению функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматита. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.

ПириметаминИли котримоксазол в сочетании с метотрексатом могут вызвать панцитопению, вероятно, из-за дополнительного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты под действием этих веществ и метотрексата.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает в случае злоупотребления алкоголем или сопутствующего приема других гепатотоксических препаратов.

При лечении метотрексатом пациентов, принимающих гематотоксические препараты (например, метамизол), повышается риск развития тяжелых гематотоксических эффектов метотрексата.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и противосудорожными средствами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

При одновременном применении с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Снижение уровня фенитоина в плазме крови наблюдалось у пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время индукционной терапии, которая, в дополнение к преднизону, винкристина и 6-меркаптопурина, также включала метотрексат в высокой дозе с кальция фолинатом как защитный.

Введение прокарбазина во время терапии метотрексатом в высоких дозах увеличивает риск нарушения функции почек.

Сопутствующая терапия цитарабином, вводимым внутривенно, с интратекально вводимым метотрексатом может повысить риск тяжелых неврологических побочных эффектов, таких как головная боль, паралич, кома, и эпизодов инсульта.

Повышение нефротоксичности может наблюдаться при комбинации высоких доз метотрексата с потенциально нефротоксическими препаратами (например, цисплатин).

Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты тестов (иммунологические процедуры для оценки иммунной реакции). В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Метотрексат может повышать эффекты пероральных антикоагулянтов типа кумарина (аценокумарол, фенпрокумон), что приводит к увеличению протромбинового времени вследствие уменьшения распада производных кумарина.

Сообщалось, что сопутствующее введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/пролонгированию концентрации этого препарата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама следует тщательно контролировать у пациентов, получавших сопутствующую терапию этими двумя препаратами.

Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением опытного врача-онколога.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны быть под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов необходимо подробно проинформировать о возможных осложнениях и рекомендованных мерах.

Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной регрессии нежелательных эффектов.

Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровня метотрексата в сыворотке крови.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма («третье пространство»), таких как асцит или плевральный выпот, продолжительность периода полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается.

Необходимо устранение плеврального выпота или асцита до начала терапии с применением метотрексата. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не следует назначать.

Кровь и лимфатическая система

Метотрексат может подавлять гемопоэз, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению.

При лечении опухолевых заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если потенциальная польза перевешивает риск тяжелой миелосупрессии. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистой полости рта, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, носовые и кожные кровотечения. При длительной терапии у пациентов пожилого возраста наблюдалась мегалобластная анемия.

Метотрексат не следует применять при наличии язвенной болезни или язвенного колита (см. раздел «Противопоказания»).

После лечения лекарственными средствами с кумулятивной миелотоксичностью или после применения лучевой терапии, что повлияло на функционирование костного мозга, следует учитывать нарушение работы костного мозга, а именно повышение чувствительности костного мозга к терапии метотрексатом с усиленным угнетением гемопоэтической системы. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга .

В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может привести к боли в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезенки вследствие разрушения лейкозных клеток).

Функция печени

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной степени ограничить потребление алкоголя.

Метотрексат может вызвать острый гепатит и хроническую, с возможным летальным исходом, печеночную токсичность (фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдается устойчивое повышение уровней печеночных ферментов, что обычно временное и бессимптомное и не является предварительным признаком дальнейшего заболевания печени.

Метотрексат может вызвать реактивацию инфекции гепатита В или ее осложнения, или обострение гепатита C с летальным исходом в некоторых случаях. Некоторые случаи реактивации гепатита В наблюдались после отмены метотрексата. Поэтому пациентам с гепатитом B или C в анамнезе следует проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации.

Особая осторожность необходима при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку есть сообщения об частных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного увеличения активности трансаминаз.

Функция почек

Из-за снижения экскреции метотрексата лечение пациентов с нарушением функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. «Способ применения и дозы»).

Во время лечения метотрексатом функционирование почек может ухудшаться, что сопровождается увеличением уровней определенных лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови), что может привести к ОПН с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено выпадением осадка метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.

Нарушения, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут потенцировать токсическое действие метотрексата за счет повышенного уровня действующего вещества. В этих случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом следует прекратить до исчезновения симптомов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нарушения, которые являются причиной обезвоживания организма, такие как рвота, диарея, стоматит могут повышать токсическое влияние метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать до устранения таких симптомов. Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексата в течение 48 ч после введения, поскольку в противном случае токсическое влияние метотрексата может быть необратимым. Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического воздействия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, в противном случае возможен геморрагический энтерит и летальное исходо из-за перфорации стенки кишечника.

В случае рвоты с примесями крови, черного цвета стула или наличия в стуле крови последующую терапию следует отменить.

Нервная система

После введения метотрексата у пациентов, которым проводилась краниальная лучевая терапия, наблюдалась лейкоэнцефалопатия.

Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением фолината кальция без предварительной краниальной лучевой терапии.

Имеются данные, что комбинированное применение краниального облучения одновременно с интратекальным введением метотрексата повышает частоту развития лейкоэнцефалопатии (см. также раздел Побочные реакции).

После интратекального введения метотрексата следует наблюдать пациентов для выявления признаков нейротоксичности (нарушения нервной системы, например менингит, транзиторный или постоянный паралич или энцефалопатия).

Случаи тяжелых неврологических побочных эффектов от головных болей до паралича, комы и инсульта наблюдались у подростков и молодых пациентов, получавших метотрексат в сочетании с цитарабином.

Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности через поведенческие аномалии, локальные сенсомоторные симптомы (включая временную слепоту) и аномальные рефлексы. Точная причина не установлена.

Функция легких

Метотрексат следует применять с осторожностью при лечении пациентов с нарушением функции легких.

Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и выявленный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая могут свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальном поражении. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда полностью обратимы. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, такие как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходят полностью, и наблюдались при применении метотрексата всеми терапевтическими дозами (в том числе низкой дозой, по 7,5 мг/неделю) . Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и подобных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты экспресс-тестов при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза.

Токсическое воздействие на кожу.

Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата.

Псориатические поражения могут обостряться после УФ облучения при сопутствующей терапии метотрексатом. Во время терапии метотрексатом существует риск лучевого дерматита и солнечных ожогов (рецидив побочных эффектов лучевой терапии).

Иммунная система

В период терапии с применением метотрексата возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, что может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует принимать во внимание возможность наличия плазмоклеточной пневмонии.

Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Особая осторожность необходима при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, очевидными или подтвержденными результатами лабораторных тестов. Кроме этого, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекциями, вызывающими ветряную оспу и опоясывающий лишай.

Новообразование

У пациентов с быстрорастущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызвать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления данных осложнений.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, следует назначить терапию цитотоксическими препаратами.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

При проведении лучевой терапии на фоне приема метотрексата повышается риск некроза мягких тканей или костей.

Препараты фолиевой кислоты

Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и увеличение активности печеночных ферментов).

Перед приемом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов может маскировать дефицит витамина B12, особенно у лиц старше 50 лет.

Рекомендуемые исследования и меры предосторожности

Состояние пациентов, принимающих метотрексат, следует тщательно контролировать с целью немедленного выявления токсических эффектов.

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, сыворотки крови альбумина, анализ на выявление гепатита (A, B, C) а также рентгенографическое обследование органов грудной. и функциональные почечные тесты При наличии клинических показаний назначать исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита. В случае подозрения на заболевание легких (например, интерстициальная пневмония) следует проводить проверку функции легких, особенно при наличии результатов предварительно проведенных анализов.

В зависимости от дозирования или примененного протокола терапии необходимо проводить регулярные проверки уровня метотрексата в сыворотке крови, в частности во время и после терапии высокими дозами метотрексата (см. также раздел «Передозировка»). Корректировка дозы метотрексата и защитная терапия позволяет значительно снизить токсичность и потенциальную смертность на фоне лечения метотрексатом. Пациенты, страдающие плевральным выпотом, асцит, дегидратация, снижение рН мочи, обструкция желудочно-кишечного тракта, которым проводилась предварительная терапия цисплатином, или пациенты с нарушением функции почек имеют повышенный риск увеличения или медленного снижения уровней метотрексата в сыворотке крови. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.

У некоторых пациентов возможно также медленное выведение метотрексата без указанных выше причин. В течение 48 ч после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, поскольку ее увеличение может привести к необратимой токсичности метотрексата.

При введении метотрексата в дозе более 100 мг/м ² ППТ следует проводить защитную терапию кальция фолинатом. В зависимости от дозы метотрексата и длительности инфузии следует применять различные дозы фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата.

Надлежащую защитную терапию кальция фолинатом следует начинать в течение 42–48 часов после введения метотрексата. Следовательно, следует контролировать уровни метотрексата по меньшей мере через 24, 48 и 72 часов и, в случае необходимости, продолжать контролировать для определения продолжительности защитной терапии кальция фолинатом.

Во время терапии метотрексатом следует проводить полный анализ крови с дифференциальным анализом крови, включая подсчет тромбоцитов и лейкоцитов (ежедневно или еженедельно).

До начала комбинированной терапии, включая прием метотрексата в высоких дозах, количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в соответствующем протоколе лечения (лейкоциты: от 1000 до 1500/мкл, тромбоциты: от 50000 до 100).

Максимальное снижение уровня циркулирующих лейкоцитов, гранулоцитов нейтрофилов и тромбоцитов обычно наблюдается через 5-13 дней после внутривенного введения метотрексата (феномен рикошета отмечается через 14-28 дней). Иногда регистрируют два максимальных снижения уровня лейкоцитов и гранулоцитов нейтрофилов, первое – через 4-7 дней, а второе – через 12-21 день с последующим феноменом рикошета.

Регулярно следует проводить функциональные почечные и печеночные пробы, анализ мочи.

Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2-3 раз выше верхнего предела нормы) у некоторых пациентов. При устойчивом повышении активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать морфологические изменения вследствие гепатотоксического воздействия, т. е. даже при нормальных уровнях трансаминаз, имеющийся фиброз можно определить только по результатам гистологического анализа или реже имеющийся цирроз печени.

Следует контролировать уровни креатинина, мочевины и электролитов, особенно при применении метотрексата в высоких дозах, на 2-й и 3-й день для выявления любого возможного нарушения выведения метотрексата на ранней стадии.

Если есть признаки нарушения функции почек (например, выраженные нежелательные эффекты предварительной терапии метотрексатом или непроходимость мочевых путей), необходимо определить клиренс креатинина. Лечение метотрексатом в высоких дозах следует проводить только, если уровни креатинина находятся в пределах нормы.

Если уровни креатинина увеличиваются, дозу следует снизить. В случае повышения содержания креатинина в сыворотке крови до уровня более 2 мг/мл дальнейшую терапию с применением метотрексата проводить не следует. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывают неблагоприятное действие на почки (в частности, нестероидные противовоспалительные препараты) или на систему кроветворения.

При инфузии метотрексата следует контролировать секрецию мочи и pH мочи. Для снижения почечной токсичности и предупреждения развития почечной недостаточности при лечении высокими дозами метотрексата следует вводить достаточное количество жидкости и подщелачивать мочу (рН мочи ≥ 7).

Ежедневно следует проводить обследование полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Следует проводить тщательный контроль состояния пациента при предварительной интенсивной лучевой терапии, ухудшении общего состояния, а также у подростков или пациентов пожилого возраста.

Чаще следует проверять состояние в начале лечения, при коррекции дозы или при повышенном риске увеличения уровня метотрексата (например, дегидратация, нарушение функции почек, дополнительные сопутствующие лекарственные средства или увеличение количества сопутствующих лекарственных средств, таких как нестероидные противовоспалительные средства).

Применение детям

При применении метотрексата детям и подросткам следует соблюдать осторожность и использовать соответствующие специально разработанные для детей протоколы лечения. У детей с острым лимфобластным лейкозом тяжелая нейротоксичность может наблюдаться после лечения умеренно высокими дозами (1 г/м ² ППТ) метотрексата. Он часто рассматривается как генерализованный или очаговый эпилептический приступ. У симптоматических больных при диагностической визуализации обычно наблюдалась лейкоэнцефалопатия и/или микроангиопатическая кальцификация.

Применение пациентам пожилого возраста

При лечении пациентов пожилого возраста необходима особая осторожность. За пациентами следует регулярно наблюдать с целью выявления ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пациентов пожилого возраста полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в зависимости от состояния функции почек и печени. Дозу следует снизить ввиду пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста (старше 55 лет) были разработаны частично модифицированные протоколы, например, для лечения острого лимфобластного лейкоза.

Репродуктивная функция

Сообщалось, что метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения, что может привести к нарушению фертильности, что приводит к нарушению овогенеза и сперматогенеза во время лечения. Эти эффекты обратимы после прекращения терапии препаратом.

Тератогенность – репродуктивный риск

Метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Следовательно, врач должен предупредить женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную функцию, выкидыши и врожденные пороки развития плода (см. раздел «Побочные реакции»). Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом.

Применение мужчинам

Метотрексат может проявлять генотоксичность. Поэтому мужчины должны использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к серьезному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Растворы для инфузий с концентрацией метотрексата 0,1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путем разведения метотрексата «Эбеве» 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы, 10% раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рингера. физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 часов при хранении в защищенном от света месте при температуре 5 ± 3 °C или комнатной температуре (20-25 °C).

С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть, по существу, не содержит натрия.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске отрицательного влияния метотрексата на плод и исключить беременность путем использования надлежащих методов, таких как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить при клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции). Женщин репродуктивного возраста необходимо консультировать по предупреждению и планированию беременности. Пары должны проконсультироваться с врачом по поводу серьезных рисков для плода, если во время лечения наступает беременность.

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была обнаружена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм пациента. Данных недостаточно для оценки риска пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз.

Как мера пресечения, сексуально активным пациентам мужского пола или их партнерам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует донорами спермы в период лечения и в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также нужно проводить ультразвуковые исследования для доказательства обычного развития плода.

В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в первом триместре. Было обнаружено тератогенное действие метотрексата, сообщали о летальном исходе для плода, выкидышах и/или врожденных аномалиях (например пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

· Спонтанные выкидыши были зарегистрированы у 42,5% беременных, применявших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, применявших другие препараты.

· Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6% живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против примерно 4% живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных по применению в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врожденных пороков развития. При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальной беременности.

При применении по онкологическим показаниям метотрексат не следует вводить в период беременности, в частности, в течение первого триместра беременности. В каждом конкретном случае необходимо взвесить пользу от лечения и риск плода. Если препарат применяют в период беременности или если лечащаяся метотрексатом пациентка забеременеет, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод.

Кормление грудью

Поскольку метотрексат экскретируется в грудное молоко и может оказать токсическое влияние на грудных детей, метотрексат противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Если применение препарата в период кормления грудью необходимо, кормление грудью необходимо прекратить перед началом терапии.

Репродуктивная функция

Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что у людей метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею. В большинстве случаев эти эффекты оказываются обратимыми после прекращения терапии.

При применении метотрексата по онкологическим показаниям женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендовано обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии, поскольку метотрексат в высоких дозах может быть генотоксичным (см. применение»).

При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как утомляемость и спутанность сознания. Метотрексат «Эбеве» оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Предупреждение

Дозу следует корректировать в соответствии с площадью поверхности тела, если метотрексат применяется для лечения опухолей. После применения неправильно рассчитанных доз сообщалось о случаях интоксикации с летальным исходом. Медицинский персонал и пациенты должны быть полностью проинформированы о токсичных эффектах.

Доза метотрексата как часть полихимиотерапии злокачественных опухолей или рака крови зависит от показаний и определяется индивидуально после оценки общего состояния и показателей крови. Дозы, используемые в обычном режиме лечения метотрексатом, в режиме лечения метотрексатом в низкой дозе (кратная доза ниже 100 мг/м2) и высокой дозе (кратная доза более 1000 мг/м2) зависят от соответствующей схемы дозирования.

Поэтому нижеуказанные дозы следует рассматривать только как рекомендации. Текущие протоколы терапии будут предоставлены лечащему терапевту по требованию.

Стандартное лечение метотрексатом, кальциумфолинатная защита не требуется:

15–20 мг/м ² (в/в); два раза в неделю; 30–50 мг/м ² (в/в); один раз в неделю; 15 мг/м ² /сут (в/в, в/м); 5 дней. Курс повторить через 2–3 недели.

Лечение метотрексатом в умеренно высоких дозах:

50–150 мг/м ² (в/в инъекция); кальциумфолинатная защита не требуется. Курс повторить через 2–3 недели.

240 мг/м ² (в/в инфузия в течение 24 ч); нужна кальциумфолинатная защита. Курс повторить через 4–7 дней.

0,5–1,0 г/м ² (в/в инфузия в течение 36–42 ч); нужна кальциумфолинатная защита. Курс повторить через 2–3 недели.

Лечение метотрексатом в высоких дозах – требуется кальциумфолинатная защита:

1–12 г/м ² (в/у, 1–6 ч). Курс повторить через 1-3 недели.

Системное (внутривенное и внутримышечное) применение метотрексата

Лечение метотрексатом в низкой (разовая доза менее 100 мг/м ² ППТ) и умеренно высокой дозе (разовая доза составляет 100–1000 мг/м ² ППТ).

Злокачественные трофобластические опухоли (доброкачественные гестационные трофобластические опухоли, хориокарцинома)

Пациенты группы низкого риска: в качестве монотерапии в дозе 0,4 мг/кг массы тела (МТ) внутримышечно с 1-го по 5-й день с восстановлением терапии после 7-дневного перерыва или в дозе 0,25-1 мг/ кг МТ внутримышечно в 1, 3, 5 и 7 дней с восстановлением терапии после 7-дневного перерыва. В течение 24 часов после такой терапии следует начать терапию с применением кальция фолината.

Пациенты группы высокого риска: 300 мг/м ² ППТ внутривенно в составе комбинированной терапии.

Рак молочной железы: 40 мг/м ² ППТ метотрексата внутривенно в 1-й и 8-й дни в комбинации с циклофосфамидом и фторурацилом в соответствии со схемой лечения ЦМФ (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил).

Рак головы и шеи: доза метотрексата по 40–60 мг/м ² ППТ внутривенно один раз в неделю как монотерапия.

Неходжкинская лимфома: разовые дозы метотрексата по 120 мг/м ² ППТ в составе комбинированной терапии.

Острый лимфобластный лейкоз: для поддержания ремиссии в рамках комплексных протоколов терапии разовая доза от 20 до 40 мг/м² ППТ метотрексата.

Лечение метотрексатом в высоких дозах (разовая доза составляет более 1000 мг/м ² ППТ):

Неходжкинская лимфома, преимущественно локализующаяся в области центральной нервной системы (ЦНС). Для лечения неходжкинской лимфомы, преимущественно локализующейся в области ЦНС, нет единой схемы терапии и дозировки. В исследованиях внутривенное введение метотрексата в дозах по меньшей мере 1500–4000 мг/м ² ППТ было эффективным в виде разовой дозы в течение нескольких циклов как монотерапия или в комбинации с лучевой терапией и/или введением метотрексата интратекально с другими химиотерапевтически активными лекарственными средствами.

Острый лимфобластный лейкоз. Острый лимфобластный лейкоз у взрослых разовые дозы метотрексата по 1500 мг/м ² ППТ в составе комбинированной терапии.

Острый лимфобластный лейкоз у детей и подростков: обычные разовые дозы находятся в диапазоне от 1000 до 5000 мг/м ² ППТ в составе комбинированной терапии.

Интратекальное введение метотрексата

Интратекальное введение метотрексата было эффективным для профилактики и лечения карциноматозного менингита или лечения первичной церебральной лимфомы ЦНС.

При интратекальном введении метотрексат следует дозировать в соответствии с возрастом, поскольку объем спинномозговой жидкости более тесно коррелирует с зависимым от возраста объемом мозга, чем с площадью поверхности тела.

Дети ≤ 3 месяца: 3 мг метотрексата интратекально.

Дети 4 –11 месяцев: 6 мг метотрексата интратекально.

Дети 1 год: 8 мг метотрексата интратекально.

Дети 2 года: 10 мг метотрексата интратекально.

Дети 3–8 лет: 12 мг метотрексата интратекально.

Пациенты от 8 лет: от 12 мг до макс. 15 мг метотрексата интратекально.

Время, частота и длительность интратекальных инъекций метотрексата определяются врачом с учетом протоколов специальной терапии и каждой конкретной ситуации.

Предупреждение: препараты, содержащие метотрексат и/или растворители, содержащие консерванты, не следует применять интратекально или в высоких дозах!

Лечение пациентов с нарушениями функций почек.

Пациентам с нарушением функции почек следует применять метотрексат с осторожностью. Дозу следует корректировать следующим образом:

Дозировка при аутоиммунных заболеваниях

Важное предупреждение о дозировке эбетрексата (метотрексата):

Метотрексат для лечения ревматических или кожных заболеваний применяется только 1 раз в неделю. Ошибка в дозировке при применении метотрексата может вызвать серьезные побочные эффекты, включая летальное последствие.

Метотрексат могут назначать только врачи, имеющие опыт применения химиотерапевтических лекарственных средств. Метотрексат вводят один раз в неделю.

Рекомендуется установить конкретный день недели как так называемый день инъекции.

Следует регулярно проходить осмотр врачом.

Дозировка для больных ревматоидным артритом.

Для выявления специфических побочных эффектов за неделю до начала терапии рекомендуется парентеральное введение тест-дозы.

Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, вводимого 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно. В зависимости от индивидуального течения болезни и состояния пациента можно увеличивать дозировку постепенно на 2,5 мг в неделю. Не следует превышать еженедельную дозу 25 мг. Дозы более 20 мг/нед могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, связанной с угнетением костного мозга.

Ответ на терапию можно ожидать примерно через 4–8 недель.

После достижения желаемого результата лечения дозу постепенно уменьшают до минимальной возможной эффективной поддерживающей дозы.

Дозировка для детей и подростков с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА):

Рекомендованная дозировка составляет 10–15 мг/м ² площади поверхности тела в неделю.

В тяжелых случаях еженедельная доза может быть выше и составляет до 20 мг/м² площади поверхности тела в неделю. При терапии такими высокими дозами следует чаще проводить мониторинг состояния пациента. Поскольку данных о введении лекарственного средства детям и подросткам недостаточно, этой группе пациентов рекомендуется проводить подкожные и внутримышечные инъекции.

Пациентам с ЮИА следует всегда обращаться к врачу-ревматологу, который специализируется на лечении детей и подростков.

Применение детям младше 3 лет не рекомендуется, поскольку для этой группы пациентов нет адекватных данных об эффективности и безопасности.

Дозировка для больных с тяжелыми формами псориаза и псориатического артрита

Рекомендуется вводить тест-дозу 5–10 мг парентерально за неделю до начала терапии и контролировать состояние пациента для выявления характерных побочных эффектов. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, вводимого один раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Дозу можно постепенно увеличивать: обычно максимальная еженедельная доза – 25 мг метотрексата.

Дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут привести к значительному увеличению токсичности, связанной с угнетением костного мозга.

Ответ на терапию обычно можно ожидать примерно через 2-6 недель.

После достижения желаемого результата лечения дозу постепенно снижают до минимально возможной эффективной поддерживающей дозы. Дозу при необходимости можно увеличивать, если она не превышает максимальную рекомендованную дозу 25 мг в неделю. В некоторых исключительных случаях более высокая доза может быть клинически оправдана, но не должна превышать максимальную еженедельную дозу 30 мг метотрексата, иначе токсичность заметно возрастает.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Метотрексат «Эбеве» необходимо с осторожностью, только в случае крайней необходимости, назначать пациентам со значительными нарушениями функций печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя использовать при уровне билирубина > 85,5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста (возраст более 65 лет). Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, возможно снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Пациенты, имеющие третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асциты). Поскольку у пациентов с имеющимся третьим пространством жидкости в организме период полувыведения может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может потребоваться уменьшение дозы, а иногда – в прекращении введения метотрексата.

Для внутривенного, внутримышечного, внутриартериального, интратекального и интравентрикулярного применения после разведения.

Лекарственное средство Метотрексат Эбеве, концентрат для раствора для инфузий, 100 мг/мл, следует перед применением развести стандартными инфузионными растворами в соответствии с режимом терапии и времени инфузии. Концентрат разбавляют раствором глюкозы или физраствором. Как правило, вводят препарат концентрацией 1-2%.

Такие растворы метотрексата остаются стабильными при температуре 25 °C (комнатной температуре) в течение 24 ч независимо от того, хранится ли он в защищенном от света месте или нет. При более продолжительном времени инфузии следует заменить флакон для инфузии.

Препараты, содержащие метотрексат и/или растворители, содержащие консерванты, не следует вводить интратекально в высоких дозах!

Обязательным условием лечения препаратом является определение уровня метотрексата в сыворотке крови.

Лечение метотрексатом в дозах от 100 мг/м ² ППТ, которые применяют как отдельные дозы, следует проводить с последующим введением фолината кальция в качестве препарата неотложной помощи.

Дозы свыше 100 мг/м ² обычно вводят посредством внутривенной инфузии. Часть дозы можно вводить в/в в качестве начальной болюсной инъекции.

Длительность терапии определяется врачом.

Дети.

У детей и подростков метотрексат следует применять с особой осторожностью и согласно соответствующим протоколам терапии.

Послерегистрационный опыт применения метотрексата свидетельствует о том, что случаи передозировки метотрексата отмечались как после перорального, так и внутривенного, внутримышечного или интратекального введения. Также сообщалось о случаях передозировки при ложном пероральном приеме метотрексата ежедневно вместо 1 раза в неделю (в виде общей дозы или в виде нескольких отдельных доз).

Симптомы передозировки . После перорального или внутривенного введения наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением кроветворения и пищеварительной системы. Симптомами являются лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых ротовой полости, тошнота, рвота, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечного тракта. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Есть сообщения о летальном исходе для пациентов в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

При передозировке после интратекального введения обычно возникают симптомы со стороны ЦНС, а именно головная боль, тошнота и рвота, судороги или приступы и острая токсическая энцефалопатия. В некоторых случаях симптомы не наблюдались. В других случаях передозировка после интратекального введения имела летальное последствие; сообщалось о мозговой грыже и увеличении давления спинномозговой жидкости, как и об острой токсической энцефалопатии.

Профилактика передозировки . При введении метотрексата в дозе более 100 мг/м ² ППТ терапию необходимо сопровождать введением кальция фолианта.

Лечение при передозировке . Специфическим антидотом метотрексата является фолинат кальция. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.

Лечение симптомов интоксикации при приеме метотрексата в низких дозах (отдельная доза 2 ППТ), что можно объяснить дефицитом тетрагидрофолиевой кислоты .

Следует немедленно ввести 6–12 мг фолината кальция внутривенно или внутримышечно с последующим введением аналогичного количества фолината кальция несколько раз (по меньшей мере 4 раза) с интервалом 3–6 часов. Более подробную информацию об интенсивной терапии кальция фолинатом при замедленном выведении метотрексата при лечении метотрексатом в умеренно высоких и высоких дозах см. в специальной литературе.

Чем длиннее интервал времени между введением метотрексата и кальция фолината, тем ниже эффективность кальция фолината. Для определения оптимальной дозы и длительности введения фолината кальция следует контролировать сывороточные уровни метотрексата.

При значительной передозировке необходима гидратация и подщелачивание мочи для предупреждения выпадения метотрексата в осадок и/или его метаболитов в почечных канальцах. Если интоксикация вызвана очень медленным выведением (обращать внимание на уровень метотрексата в сыворотке крови!), например вследствие острой почечной недостаточности, следует провести гемодиализ и/или гемоперфузию. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермитирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью (high-flux). Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата.

Случайная передозировка при интратекальном введении может потребовать принятия интенсивных системных мер: системное, неинтратекальное! введение фолината кальция в высоких дозах, щелочной диурез и быстрый дренаж спинномозговой жидкости и вентрикулолюмбальная перфузия.

Частота и тяжесть побочных реакций обычно зависят от дозы, способа применения и длительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций обратимы при их обнаружении на ранней стадии. Однако некоторые из тяжелых побочных реакций, названных ниже, могут в очень редких случаях привести к внезапному летальному исходу.

При возникновении побочных реакций следует снизить дозу, если это необходимо, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при тщательной оценке необходимости терапии и повышенной внимательности относительно возможного рецидива токсического воздействия.

Миелосупрессия и воспаление слизистой, как правило, являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, метода и длительности внедрения метотрексата. Воспаление слизистой возникает примерно через 3-7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникает через 5-13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами выведения.

Чаще сообщали о таких побочных реакциях, как тромбоцитопения, лейкопения, стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота и рвота, воспаление и язвы слизистой полости рта и горла (особенно в течение первых 24–48 часов после введения метотрексата), повышение уровней и билирубина, снижение клиренса креатинина, усталость и недомогание. Язвы слизистой полости рта обычно являются первыми клиническими признаками токсичности.

Значения частоты определены с использованием следующих условий: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, 1/1000, 1/10000, очень редко (

Инфекции и инвазии: часто – опоясывающий лишай; нечасто – оппортунистические инфекции, которые могут быть летальными; редко – сепсис (включая летальные исходы); очень редко – нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, рассеянное поражение вирусом простого герпеса, цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), пневмония, вызванная вирусом pneumocystis jirovecii . Частота неизвестна: пневмония, реактивация гепатита В, обострение гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): нечасто злокачественные новообразования; очень редко – синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – лейкопения, тромбоцитопения; часто – анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз; редко – мегалобластная анемия; очень редко – апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая) и лимфопролиферативные расстройства (частично обратимы).

Со стороны иммунной системы: редко – аллергические реакции, анафилактический шок, лихорадка, иммуносупрессия; очень редко – гипогамаглобулинемия .

Нарушение обмена веществ и питания: редко – сахарный диабет.

Психические расстройства: редко – депрессия; редко – колебания настроения, преходящие расстройства чувствительности.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение; часто – усталость, сонливость, парестезии; нечасто – судороги, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия (при парентеральном применении), гемипарез, спутанность сознания; редко – парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазию, миелопатию (после люмбального применения); очень редко – необычное краниальное сенсорное восприятие, миастения, боли в конечностях, нарушение вкуса, острый асептический менингит с менингизмом; частота неизвестна – нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, увеличение давления спинномозговой жидкости после интратекального введения.

Внутривенное введение метотрексата также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным исходом.

Со стороны органов зрения: часто конъюнктивит; редко – нарушение зрения (затуманивание зрения, помутнение зрения), тяжелая дизопия неизвестной этиологии; очень редко – периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения.

Со стороны сердца: очень редко – перикардит, экссудативный перикардит, тампонада полости перикарда.

Со стороны сосудистой системы: редко – васкулит, аллергический васкулит; редко – артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки и легочную эмболию).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель, часто – легочные осложнения на основе интерстициального пневмонита, альвеолита, которые могут иметь летальное последствие (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – легочный фиброз, плеврит, редко – фарингит, остановка дыхания, легочная эмболия; очень редко – хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, астмоподобные реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции, пневмоцистная пневмония; частота неизвестна – боль в груди, гипоксия, легочное альвеолярное кровотечение (сообщается при применении метотрексата по ревматическим и связанным показаниям).

Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень часто – стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата); нечасто – желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; редко – энтерит, гингивит, мелена; очень редко – кровавая рвота; частота неизвестна – неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация толстой кишки, глоссит.

Со стороны желчевыводящих путей: очень часто увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), щелочной фосфатазы и билирубина; нечасто – гепатотоксичность, жировые превращения печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; редко – острый гепатит; очень редко – восстановление хронического гепатита, острый некроз печени, острое заболевание печени, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки : очень часто – алопеция, часто – экзантема, эритема, зуд, светочувствительность, язвы на коже; нечасто – тяжелые токсические проявления: герпетическая кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, болезненные эрозии псориаза, нарушение заживления ран; редко – акне, язвы кожи, кровоподтеки, эритема, болезненные эрозии псориаза, усиление пигментации ногтей, онихолизис, увеличение ревматических узлов; очень редко – фурункулез, телеангиэктазия, острая паранихия; частота неизвестна – кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко – артралгия/миалгия, остеопороз; редко – перелом в связи с напряжением; частота неизвестна – остеонекроз челюсти (вторичный относительно лимфопролиферативных расстройств, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – снижение клиренса креатинина; нечасто – тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвой, нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия; редко – гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия; очень редко – гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: редко – врожденные пороки плода; редко – аборт; очень редко – летальное последствие для плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - вагинальные язвы и воспаления; редко – преходящая олигоспермия; очень редко – нарушение овогенеза/ сперматогенеза, импотенция, бесплодие, потеря либидо, выделение из влагалища, нарушение менструального цикла, расстройства цикла, гинекомастия; частота неизвестна – эректильная дисфункция.

Общие нарушения и изменения в месте введения: очень часто – истощение, недомогание; нечасто – пирексия, при внутримышечном введении метотрексата возможны местные побочные реакции (ощущение жжения) или повреждение (формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте введения; очень редко – озноб.

Побочные реакции при интратекальном применении метотрексата

Токсичность для ЦНС, возможная после интратекального применения метотрексата, может проявляться по-разному:

- острый химический арахноидит (воспаление паутинной оболочки), проявляющийся через головную боль, дорсалгию, ригидность затылочных мышц и лихорадку;

- подострая миелопатия, характеризующаяся, например, парапарезом/параплегией (при участии одного или нескольких корешков спинного нерва);

- хроническая лейкоэнцефалопатия, которая проявляется через спутанность сознания, раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и запятую. Это отравление ЦНС может прогрессировать дальше и привести к летальному исходу.

Есть подтверждение того, что сопутствующее черепное облучение и интратекальное применение метотрексата увеличивает частоту лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения метотрексата следует тщательно проверять пациента по поводу возможных признаков нейротоксичности (раздражение мозговых оболочек, преходящий или постоянный паралич, энцефалопатия).

Интратекальное и внутривенное введение метотрексата также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным исходом.

Были сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, у которых возникала мозговая грыжа после интратекального применения метотрексата.

Побочные реакции при внутримышечном применении метотрексата

При внутримышечном применении метотрексата возможны местные побочные реакции (ощущение жжения) или повреждение (формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте введения.

В оригинальной упаковке – 3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Известна несовместимость с сильными оксидантами и кислотами. При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазином гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамидом гидрохлоридом, гепарином, преднизолоном натрия фосфатом и прометазином гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора.

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

По 1 мл (10 мг), по 5 мл (50 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

По рецепту.

(ответственный за выпуск серий)

ЭБЕВОЕ Фарма Гес. м. б. Х. Нфг. КГ

Или

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

Адрес

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия