Кожные сыпи
В первые 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь умеренная и проходит без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и отмены лекарственного средства. К ним относятся случаи возникновения сыпей, потенциально угрожающих жизни, в частности, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS); также известна как синдром гиперчувствительности (HSS) (см. раздел «Побочные реакции»).
Известно, что у взрослых, принимавших участие в исследованиях с соблюдением современных рекомендаций по дозировке ламотриджина, частота тяжелых кожных сыпей составляла примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Приблизительно у половины этих случаев диагностировался синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000).
У детей риск возникновения серьезных кожных сыпей выше, чем у взрослых. Известно, что, по данным исследований с применением ламотриджина, частота случаев сыпей, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных.
У детей первые признаки кожной сыпи могут быть ошибочно восприняты за инфекцию, поэтому врачам следует помнить о возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают сыпь и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.
Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы увеличения доз при терапии ламотриджином (см. Способ применения и дозы), а также сопутствующим применением вальпроата (см. Способ применение и дозы»).
С осторожностью следует назначать ламотриджин пациентам, у которых были аллергия или сыпь при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренных сыпей после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.
Все пациенты (взрослые и дети), у которых появилась сыпь, должны быть немедленно осмотрены врачом и немедленно прекратить лечение ламотриджином, за исключением тех случаев, когда развитие сыпи не связано с приемом ламотриджина. Не рекомендуется восстанавливать прием ламотриджина в случаях, когда предыдущее его назначение было отменено в связи с развитием кожных реакций, если только ожидаемый терапевтический эффект от применения не превышает риск возникновения побочных реакций. Если применение ламотриджина привело к развитию синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами, восстанавливать прием ламотриджина нельзя.
Сообщалось, что кожная сыпь является частью DRESS-синдрома, также известен как синдром гиперчувствительности. Это состояние сопровождается различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови, нарушение функции печени, почек и асептический менингит (см. «Побочные реакции»). Синдром может иметь разные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных сыпей. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить прием ламотриджина. В большинстве случаев после отмены асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина приводит к быстрому возвращению симптомов, часто имеющих более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита при его предварительном назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя.
Также были сообщения о реакциях фоточувствительности, связанных с применением ламотриджина (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после увеличения дозы или быстром титровании. Если у пациента с признаками фоточувствительности (например, сильный солнечный ожог) подозрение на фоточувствительность, связанную с ламотриджином, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового света и соблюдать защитные меры (например, использование защитной одежды и солнцезащитных средств).
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)
Сообщалось о ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими признаками и симптомами как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия и нарушение функции печени и свертывания крови. Симптомы возникают обычно в течение 4 недель от начала лечения.
Пациентам следует проинформировать о симптомах, связанных с ГЛГ, а также им следует посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае появления этих симптомов во время лечения ламотриджином.
Необходимо осмотреть пациентов, у которых развиваются эти признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует немедленно прекратить терапию ламотриджином, если другая причина развития симптомов не может быть установлена.
Клиническое ухудшение и суицидальный риск
У больных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярного расстройства и существуют свидетельства того, что больные эпилепсией и биполярным расстройством имеют повышенный суицидальный риск.
По данным мета-анализа с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных побуждений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска из-за применения ламотриджина. Поэтому за пациентами следует тщательно наблюдать суицидальные намерения и поведения. В случае появления таких признаков пациентам и ухаживающим за ними следует обратиться за медицинской помощью.
Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающими ламотриджин по поводу биполярных расстройств, чтобы не пропустить клиническое ухудшение (включающее появление новых симптомов) или суицидальность, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозы.
Пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение или мысли или в значительной степени демонстрировавшие суицидальные намерения до начала лечения, имеют больший риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует тщательного наблюдения во время лечения.
Пациентов и лиц, ухаживающих за ними, следует предупредить о необходимости наблюдения за любым ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/проб или склонности к самоповреждению для своевременного обращения за помощью при возникновении этих симптомов.
При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, а если нужно прекратить лечение пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникли внезапно и не являются частью уже имеющихся симптомов.
Гормональные контрацептивы
Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина
Были получены данные, что комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что в свою очередь уменьшает уровень ламотриджина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев нужно будет увеличить (путем титрования) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). У женщин, еще не применяющих препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяющих гормональные контрацептивы с недельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет больше, если дозу ламотриджина увеличить за несколько дней до или в течение недельного перерыва (подробная информация по дозировке – в разделе «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы»). Поэтому женщинам, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или заканчивают курс применения пероральных контрацептивов, следует находиться под наблюдением врача, и в большинстве случаев им потребуется коррекция дозы ламотриджина.
Другие пероральные контрацептивы и гормоносодержащие препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.
Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов
Сообщалось, что по результатам клинического исследования по изучению взаимодействия было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестреля и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилестрадиг 3 · раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключать возможность, что у некоторых пациентов, одновременно применяющих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например, о появлении внезапного кровотечения.
Дигидрофолатредуктаза
Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении ламотриджина возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходит каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года, а также концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.
Нарушение функций почек
У пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не меняется. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Применять препарат для лечения пациентов с поражением почек следует с осторожностью.
Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин
Ламотрин не следует принимать пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.
Бругадообразные изменения на ЭКГ
Сообщалось о развитии аритмогенной аномалии ST-T, а также типичных бругадоподобных изменений ЭКГ у пациентов, получавших ламотриджин. В этой связи перед применением ламотриджина пациентам с синдромом Бругада следует тщательно рассмотреть возможность такого лечения.
Применение у детей
Информация о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, а также когнитивное, эмоциональное и поведенческое развитие детей отсутствует.
Эпилепсия
Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (как, например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует уменьшать постепенно, не менее 2 недель.
По опубликованным данным, тяжелые эпилептические приступы могут вызвать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином. Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение частоты возникновения приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, имеющих более 1 типа приступов, улучшение контроля над одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля над другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.
Есть данные, что ответ на лечение комбинацией с индукторами ферментов слабее, чем на лечение комбинацией противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого не известна.
При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.
Меры безопасности, связанные с биполярным расстройством
Дети (до 18 лет)
Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных побуждений и поведения у детей (до 18 лет) с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.
Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует его принимать.
Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободно от натрия.
