Кветирон XR 400 таблетки пролонгированого действия по 400 мг 6 блистеров по 10 шт

Кветиапин ― атипичное антипсихотическое средство. кветиапин и его активный плазменный метаболит норкветиапин взаимодействуют с различными типами нейромедиаторных рецепторов. кветиапин и норкветиапин обладают высокой селективностью к рецепторам серотонина (5-нт2) и рецепторам дофамина d1 и d2 в головном мозге. именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5-нт2-рецепторам относительно рецепторов d2 считается способствующей клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидным побочным эффектам препарата кветирон по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами. кветиапин и норкветиапин также имеют высокое сродство к гистаминергическим и α1-адренергическим рецепторам, но меньшее сродство к α2-адренергическим и серотониновым 5-нт1а-рецепторам.

Кветиапин не имеет сродства к холинергическим мускариновым рецепторам или бензодиазепиновым рецепторам, тогда как норкветиапин имеет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергические (мускариновые) эффекты.

Ингибирование норкветиапином (NET), а также частичное агонистическое действие на 5-HT₁A-рецепторы может способствовать терапевтической эффективности препарата Кветирон в качестве антидепрессанта.

Фармакодинамика. Известно, что кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, такую как условно-рефлекторное избегание.

Кветиапин блокирует агонистическое влияние на дофамин, что подтверждается результатами оценки поведенческих реакций или электрофизиологических исследований, а также повышает концентрацию метаболитов дофамина, нейрохимическую экспрессию блокировки рецепторов D₂.

Известно, что в ходе доклинических исследований, в которых проверялась тенденция к развитию экстрапирамидных симптомов, кветиапин имел атипичный профиль активности и отличался от стандартных антипсихотических препаратов.

Кветиапин после длительного применения не приводил к чрезмерной чувствительности дофаминовых D₂-рецепторов.

Кветиапин в дозах, эффективных для блокады дофаминовых D₂-рецепторов, вызывал лишь слабую каталепсию.

Для кветиапина после его длительного введения была продемонстрирована селективность для лимбической системы, которая проявлялась способностью блокировать деполяризацию в А10 мезолимбических нейронах, но не в А9 нигростриарных нейронах, в которых содержится дофамин.

Фармакокинетика. Всасывание. Кветиапин после приема внутрь хорошо всасывается и активно метаболизируется. При приеме после еды не происходит значительного изменения биодоступности кветиапина. В равновесном состоянии максимальная молярная концентрация активного метаболита норкветиапина составляет 35% концентрации кветиапина. Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина в пределах одобренного диапазона доз является линейной.

Кветирон XR достигает C_max в плазме крови примерно через 6 ч после применения (Т_max). Кветирон XR демонстрирует дозопропорциональную фармакокинетику для доз до 800 мг включительно при применении 1 раз в сутки. C_max в плазме крови и AUC для препарата Кветирон XR, который применяется 1 раз в сутки, сопоставимы с теми, которые достигаются для такой же общей суточной дозы кветиапина фумарата, таблеток с немедленным высвобождением (Кветирон таблетки, покрытые пленочной оболочкой), который применяется 2 раза в сутки. Пища с высоким содержанием жиров приводит к статистически достоверному повышению C_max и AUC препарата Кветирон XR.

Распределение. С белками плазмы крови связывается около 83% кветиапина.

Метаболизм. Кветиапин активно метаболизируется в печени, использование радиоактивно меченного кветиапина выявило, что менее 5% кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом. В ходе исследований в условиях in vitro установлено, что CYP 3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм кветиапина, обусловленный цитохромом P450. Образование и выведение норкветиапина происходит преимущественно с участием фермента CYP 3A4.

Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая норкветиапин) в условиях in vitro оказывают слабое ингибирующее действие на изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 системы цитохрома Р450.

Торможение изоферментов CYP в условиях in vitro происходило только при концентрации, в 5–50 раз превышающей концентрацию, которая достигается при применении доз для человека в диапазоне 300–800 мг/сут.

На основании этих результатов в условиях in vitro маловероятно, что одновременное введение кветиапина с другими активными веществами приведет к клинически значимому торможению метаболизма других активных веществ, обусловленному цитохромом P450.

Выведение. Т_½ кветиапина и норкветиапина составляет соответственно около 7 и 12 ч. Около 73% радиоактивной метки выводится с мочой и 21% ― с калом.

Средняя молярная фракция свободного кветиапина и активного метаболита N-дезалкилкветиапина, которая выводится с мочой, составляет 5% введенной дозы.

Особые популяции

Пол. Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.

Пациенты пожилого возраста. Средний клиренс кветиапина у пациентов пожилого возраста на 30–50% ниже, чем у пациентов в возрасте 18–65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов со значительным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин/1,73 м²) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается приблизительно на 25%, но индивидуальные величины клиренса остаются в пределах диапазона, характерного для здоровых лиц.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с поражением печени (компенсированный алкогольный цирроз) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается примерно на 25%. Поскольку в печени происходит широкий метаболический распад кветиапина, то у пациентов с нарушением функции печени может повышаться концентрация кветиапина в плазме крови, и поэтому для пациентов этой группы может потребоваться коррекция дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Дети. Существуют фармакокинетические данные, полученные у детей, принимавших 400 мг кветиапина 2 раза в сутки. При получении терапевтической дозы уровни исходного соединения кветиапина у детей и подростков (10–17 лет) были в целом подобными таковым у взрослых, хотя C_max у детей имела более высокие значения, чем у взрослых. AUC и C_max норкветиапина были выше, примерно 62 и 49% у детей (10–12 лет) и 28 и 14% у подростков (13–17 лет) соответственно по сравнению со взрослыми.

Кветирон. шизофрения; биполярное расстройство, включая маниакальные эпизоды, связанные с биполярными расстройствами, и большие депрессивные эпизоды, связанные с биполярными расстройствами; профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых маниакальные приступы подвергались лечению кветиапином.

Кветирон XR показан для лечения:

• шизофрении, включая предупреждения рецидива у пациентов со стабильным течением шизофрении, получавших поддерживающую терапию Кветироном XR;
• биполярного расстройства, в частности: для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве; для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве; для предупреждения следующего эпизода заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у пациентов с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых лечение кветиапином является эффективным.

Кветирон XR показан для сопутствующего лечения депрессивных эпизодов у пациентов с депрессивным расстройством, у которых зафиксирован субоптимальный ответ на монотерапию антидепрессантами. До начала лечения врачу необходимо тщательно изучить профиль безопасности Кветирона XR.

Кветирон — существуют различные дозы для каждого показания. дозу препарата и длительность курса лечения определяет врач индивидуально для каждого пациента в зависимости от показаний и тяжести заболевания. для перорального применения. кветиапин можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

Курсовое лечение шизофрении. Кветиапин необходимо принимать 2 раза в сутки. В первые 4 дня терапии суточная доза составляет: 1-й день — 50 мг, 2-й — 100 мг, 3-й — 200 мг, 4-й — 300 мг. Начиная с 4-х суток дозу повышают до достижения необходимого клинического эффекта (в пределах 300–450 мг/сут). В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата суточная доза Кветирона может составлять 150–750 мг.

Максимальная суточная доза Кветирона для лечения пациентов с шизофренией — 750 мг.

Курсовое лечение маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами. Кветиапин необходимо принимать 2 раза в сутки. Суточная доза в первые 4 сут лечения составляет: 1-й день — 100 мг, 2-й — 200 мг, 3-й — 300 мг, 4-й — 400 мг. В дальнейшем дозу повышают (но не больше чем на 200 мг ежедневно) до 800 мг/сут, начиная с 6-го дня лечения. В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата доза может составлять 200–800 мг/сут. Обычная эффективная доза находится в диапазоне 400–800 мг/сут.

Максимальная суточная доза Кветирона для лечения маниакальных эпизодов — 800 мг.

Лечение депрессивных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами. Кветиапин следует применять 1 раз в сутки перед сном.

Суточная доза в первые 4 сут лечения составляет: 1-й день — 50 мг, 2-й день — 100 мг, 3-й день — 200 мг, 4-й день — 300 мг. Рекомендуемая суточная доза — 300 мг. Известно, что в ходе клинических исследований не наблюдалось дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг. Доза 600 мг может быть эффективной для некоторых пациентов. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной — 200 мг. Лечение депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства.

Профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами. Для предупреждения маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых был ответ на применение кветиапина при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение в той же дозе. Дозу можно корректировать в зависимости от клинического ответа и переносимости для каждого отдельного пациента в пределах диапазона суточной дозы 300–800 мг, которую назначают 2 раза в сутки. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применяли самые низкие эффективные дозы.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста кветиапин, как и другие антипсихотические средства, следует назначать с осторожностью, особенно в начале лечения. Может быть необходимо более медленное титрование дозы кветиапина, а суточная терапевтическая доза должна быть ниже, чем та, что применяется у молодых пациентов, в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения каждого отдельного пациента. Средний клиренс кветиапина снижен на 30–50% у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами.

Эффективность и безопасность не оценивали у пациентов в возрасте старше 65 лет с депрессивными эпизодами в рамках биполярного расстройства.

Нарушение функции печени и почек. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не обязательна.

Кветиапин активно метаболизируется в печени, поэтому пациентам с печеночной недостаточностью Кветирон необходимо применять с осторожностью, особенно в начальный период лечения.

У пациентов с нарушением функции печени лечение следует начинать с дозы 25 мг/сут. Дозу повышают ежедневно на 25–50 мг/сут до достижения эффективной, в зависимости от клинического ответа и переносимости препарата пациентом.

Кветирон XR следует применять 1 раз в сутки натощак (минимум за 1 ч до приема пищи). Таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не измельчая и не разжевывая.

Взрослые. Для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени при биполярном расстройстве препарат Кветирон XR следует применять по крайней мере за 1 ч до приема пищи. Суточная доза в начале терапии составляет 300 мг в 1-й день и 600 мг — на 2-й день. Рекомендуемая суточная доза — 600 мг, однако, если это клинически обосновано, дозу можно повысить до 800 мг/сут. Дозу следует корректировать в рамках диапазона эффективных доз — от 400 до 800 мг/сут — в зависимости от клинического ответа и переносимости. Для поддерживающей терапии при шизофрении нет необходимости в коррекции дозы.

Для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве препарат Кветирон XR следует применять перед сном 1 раз в сутки. Общая суточная доза для первых 4 дней лечения составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Рекомендуемая суточная доза — 300 мг. Не отмечено дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг. Доза 600 мг может быть эффективной для некоторых пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Для некоторых пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной — 200 мг.

Для предупреждения следующего эпизода заболевания при биполярном расстройстве. Для предупреждения следующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых получен ответ на применение Кветирона XR при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать прием препарата Кветирон XR в той же назначенной дозе вечером. Дозу препарата Кветирон XR можно корректировать в пределах диапазона доз 300–800 мг/сут в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости пациента. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применялись минимальные эффективные дозы.

Для сопутствующего лечения депрессивных эпизодов при депрессивных расстройствах Кветирон XR следует принимать перед сном. Суточная доза в начале терапии составляет 50 мг в 1-й и на 2-й день и 150 мг — на 3-й и 4-й день. При сопутствующей терапии (с амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином и венлафаксином) антидепрессивный эффект отмечен при дозах 150 и 300 мг/сут и при дозе 50 мг/сут. При более высоких дозах существует повышенный риск нежелательных явлений. Поэтому врачу необходимо убедиться, что для лечения применяется минимальная эффективная доза, начиная с 50 мг/сут. Потребность в повышении дозы со 150 до 300 мг/сут должна основываться на оценке состояния отдельного пациента.

Перевод с препарата Кветирон, таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества. Для более удобного дозирования пациентов, которых лечат отдельными дозами препарата Кветирон (таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества), можно перевести на Кветирон XR в эквивалентной общей суточной дозе, которую принимают 1 раз в сутки. Для обеспечения поддержания клинического ответа может потребоваться период титрования дозы.

Пациенты пожилого возраста. Как и другие антипсихотики, Кветирон XR следует с осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, особенно в начале лечения и подбора дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы препарата Кветирон XR, а суточная терапевтическая доза может быть ниже применяемой у более молодых пациентов. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30–50% у больных пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно постепенно повышать на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости лечения пациентом. Больным пожилого возраста с депрессивными эпизодами при депрессивных расстройствах прием следует начинать с 50 мг/сут в 1–3-й день, повышая дозу до 100 мг/сут на 4-й день и до 150 мг/сут на 8-й день. Следует применять минимальную эффективную дозу, начиная с 50 мг/сут. Если, исходя из оценки состояния конкретного пациента, необходимо повышение дозы до 300 мг/сут, этого не следует делать раньше чем через 22 дня лечения.

Нарушение функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени. Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому препарат Кветирон XR следует применять с осторожностью у пациентов с известными нарушениями функции печени, особенно в начальный период подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печени следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно повышать с шагом 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости пациента.

Повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата. одновременное применение ингибиторов цитохрома р450 за4, таких как ингибиторы вич-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон (см. взаимодействия).

Кветирон. при приеме кветиапина чаще всего могут наблюдаться: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, синдром отмены, высокий уровень тг в сыворотке крови, повышение уровня общего хс в сыворотке крови, увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Другие возможные побочные реакции. Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до 1/10); нечасто (≥1/1000 до 1/100); редко (≥1/10 000 до 1/1000); единичные (1/10 000); неизвестно (частоту невозможно определить на основе существующих данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — снижение уровня гемоглобина²²; часто — лейкопения^1,28, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов²⁷; нечасто — нейтропения¹, тромбоцитопения, анемия, снижение количества тромбоцитов¹³; редко — агранулоцитоз²⁶.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность (включая аллергические кожные реакции); единичные — анафилактические реакции⁵.

Со стороны эндокринной системы: часто — гиперпролактинемия¹⁵, снижение уровня общего Т₄²⁴, снижение уровня свободного Т₄²⁴, снижение уровня общего Т₃²⁴, повышение ТТГ²⁴; нечасто — снижение уровня свободного Т₃²⁵, гипотиреоз; гипотиреоидизм²¹; единичные — нарушение секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто — повышение уровня ТГ в сыворотке крови^10,30, повышение общего ХС (особенно ХС ЛПНП) ^11,30, снижение уровня ЛПВП^7,30, увеличение массы тела^8,30; часто — повышение аппетита, повышение уровня глюкозы до величин, характерных для гипергликемии^6,30; нечасто — гипонатриемия¹⁹, сахарный диабет^1,5, обострение сахарного диабета, редко — метаболический синдром²⁹.

Со стороны психики: часто — необычные сны, ночные кошмары, суицидальные мысли и поведение²⁰; редко — сомнамбулизм и связанные с ним реакции, такие как разговоры во сне и связанные со сном пищевые расстройства.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение^4,16, сонливость^2,16, головная боль, экстрапирамидные симптомы^1,21; часто — дизартрия; нечасто — судороги¹, синдром беспокойных ног, тардивная дискинезия^1,5, потеря сознания^4,16.

Со стороны сердца: часто — тахикардия⁴, усиленное сердцебиение²³; нечасто — удлинение интервала Q–T^1,12,18, брадикардия³².

Со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия^4,16; редко — венозная тромбоэмболия¹.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка²³; нечасто — ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — сухость во рту; часто — запор, диспепсия, рвота²⁵; нечасто — дисфагия⁷; редко — панкреатит¹, кишечная непроходимость.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня трансаминаз (АлАТ³), ГГТ³; нечасто — повышение уровня АсАТ³; редко — желтуха⁵, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: единичные — ангионевротический отек⁵, синдром Стивенса — Джонсона⁵; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: единичные — рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — задержка мочеиспускания.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: частота неизвестна — синдром отмены препарата у новорожденных³¹.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — половая дисфункция; редко — приапизм, галакторея, набухание молочных желез, нарушение менструального цикла.

Общие нарушения: очень часто — симптомы отмены^1,9; часто — легкая астения, периферические отеки, раздражительность, гипертермия; редко — злокачественный нейролептический синдром¹, гипотермия.

Лабораторные показатели: редко — повышение уровня КФК⁷.

Примечания

¹См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

²Сонливость может отмечаться в первые 2 нед лечения и, как правило, исчезает при длительном применении кветиапина.

³Бессимптомное повышение (сдвиг от нормы до 3 верхней границы нормы (ВГН) в любое время) уровня трансаминаз (АлАТ, АсАТ) или ГГТ наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такое повышение было обычно обратимо при продолжении лечения кветиапином.

⁴Как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие α₁-адренорецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, что сопровождается головокружением, тахикардией и (у некоторых пациентов) обмороком, особенно в период подбора начальной дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

⁵Подсчет частоты этих побочных реакций проводился только на основе постмаркетинговых данных применения кветиапина, в лекарственной форме с быстрым высвобождением.

⁶Уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после приема пищи ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) как минимум в одном случае.

⁷Повышение частоты случаев дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдали только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.

⁸Основано на 7% увеличении массы тела по сравнению с исходным. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых.

⁹Симптомы отмены, которые наблюдались чаще в ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены: бессонницу, тошноту, головную боль, диарею, рвоту, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через 1 нед после прекращения лечения.

¹⁰Уровень ТГ ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте 18 лет), как минимум в одном случае.

¹¹Уровень ХС ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте 18 лет) как минимум в одном случае. Повышение уровня ХС ЛПНП ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) отмечали очень часто. Среднее значение среди пациентов с таким повышением составило 41,7 мг / дл (1,07 ммоль/л).

¹²См. текст ниже.

¹³Тромбоциты ≤100·10⁹/л как минимум в одном случае.

¹⁴Согласно сообщениям клинических исследований о побочных реакциях повышение уровня КФК в крови не связано со злокачественным нейролептическим синдромом.

¹⁵Уровень пролактина (пациенты в возрасте 18 лет) 20 мкг/л (869,56 пкмоль/л) у мужчин; 30 мкг/л (1304,34 пкмоль/л) у женщин — в любое время.

¹⁶Может привести к падению.

¹⁷Уровень ХС ЛПВП 40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин; 50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин — в любое время.

¹⁸Количество пациентов, у которых менялась продолжительность интервала Q–T_C от 450 мс до ≥450 мс с повышением на ≥30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина среднее изменение и количество пациентов, у которых отмечалось смещение клинически значимого уровня, подобны в группах кветиапина и плацебо.

¹⁹Смещение от 132 до ≤132 ммоль/л по крайней мере при одном обследовании.

²⁰О случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

²¹См. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.

²²Снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин, по крайней мере при одном обследовании, наблюдалось у 11% пациентов, получавших лечение кветиапином, во всех исследованиях, включая открытые. Для этих пациентов среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любое время составило 1,50 г/дл.

²³Эти события часто отмечали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или основных сердечных/респираторных заболеваний.

²⁴На основе отклонения от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение значений общего Т₄, свободного Т₄, общего Т₃ и свободного Т₃ составило 0,8 ВГН (пкмоль/л) и отклонение ТТГ составило 5 мМЕ/л в любое время.

²⁵Согласно повышению частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).

²⁶Отклонения количества нейтрофилов от ≥1,5·10⁹/л от базового до 0,5·10⁹/л в любое время в течение лечения.

²⁷Основано на отклонении от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение количества эозинофилов составило 1·10⁹/л в любое время.

²⁸Основано на отклонении от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение количества лейкоцитов составило ≤3·10⁹/л в любое время.

²⁹Согласно сообщениям о побочных реакциях в отношении метаболического синдрома из всех клинических исследований кветиапина.

³⁰В ходе клинических исследований у некоторых пациентов наблюдали более 1 раза усиление метаболических факторов, негативно влияющих на массу тела, уровень глюкозы в крови и липиды (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

³¹См. Применение в период беременности или кормления грудью.

³²Может возникнуть во время или вскоре начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения основывается на сообщениях о побочных реакциях (брадикардии) и связанных с этим явлениях, которые наблюдались во всех клинических исследованиях кветиапина.

При применении нейролептиков очень редко сообщалось о случаях удлинения интервала Q–T на ЭКГ, желудочковой аритмии, полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), внезапного неясного летального исхода, остановки сердца, и такие эффекты являются классоспецифическими.

Дети. Указанные выше побочные реакции, которые наблюдались у взрослых, отмечают и у детей. Ниже указаны побочные реакции с высокой частотой возникновения в этой возрастной группе пациентов или которые не наблюдали у взрослых пациентов.

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до 1/10); нечасто (≥1/1000 до 1/100); редко (≥1/10 000 до 1/1000) и очень редко (1/10 000).

Со стороны эндокринной системы: очень часто — повышение уровня пролактина¹.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто — повышение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто — экстрапирамидные симптомы³; часто — синкопе.

Сосудистые нарушения: очень часто — повышение АД².

Со стороны дыхательной системы: часто — ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — рвота.

Общие нарушения: часто — раздражительность³.

Примечания

¹Уровень пролактина (пациенты в возрасте 18 лет) 20 мкг/л (869,56 пкмоль/л) у мужчин; 26 мкг/л (1130,428 пкмоль/л) у женщин в любое время; у 1% пациентов отмечали повышение уровня пролактина 100 мкг/л.

²На основе отклонения выше клинически значимых границ (адаптированные Национальным институтом здравоохранения критерии) или повышение 20 мм рт. ст. для систолического АД или 10 мм рт. ст. для диастолического АД в любое время, полученного из краткосрочных (3–6 нед) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков.

³Частота соответствует наблюдаемой у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

Кветирон XR. При приеме кветиапина чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях: сонливость, головокружение, сухость во рту, астения легкой степени, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия.

Как и в отношении других антипсихотических средств, применение кветиапина сопровождалось увеличением массы тела, синкопе, злокачественным нейролептическим синдромом, лейкопенией и периферическими отеками.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения¹, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения¹, анемия, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактическая реакция⁶.

Нарушения со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия¹⁶, гипотиреоидизм²², неадекватность секреции АДГ.

Нарушения метаболизма и трофики: усиление аппетита, гипонатриемия²⁰, сахарный диабет^{1, 5, 6}, метаболический синдром.

Нарушения со стороны психики: необычные сны и ночные кошмары, суицидальные мысли и суицидальное поведение²¹, сомнамбулизм и связанные с этим реакции, такие как разговоры во сне, расстройства пищевого поведения во сне.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение¹⁷, сонливость^{2, 17}, головная боль, синкопальное состояние^{4, 17}, экстрапирамидные симптомы^{1, 22}, дизартрия, судороги^{1, 17}, эпилепсия¹, синдром беспокойных ног, поздняя дискинезия^{1, 6}.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия⁴, ортостатическая гипотензия^{4, 17}, венозная тромбоэмболия¹, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны органа зрения: нечеткость зрения.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: ринит, одышка.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, диспепсия, дисфагия⁸, рвота, панкреатит, кишечная непроходимость/заворот кишок.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: желтуха⁶, гепатит⁶.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: ангионевротический отек⁶, синдром Стивенса — Джонсона⁶, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: сексуальная дисфункция, приапизм, галакторея, отеки молочных желез, менструальные расстройства. Синдром отмены у новорожденных.

Общие нарушения и состояния в месте введения: симптомы отмены (прекращение применения)^{1, 10}, легкая астения, периферический отек, раздражительность, злокачественный нейролептический синдром¹, пирексия, гипотермия.

Изменения лабораторных показателей: повышение уровня ТГ в сыворотке крови¹¹, повышение уровня общего ХС (преимущественно ХС ЛПНП)¹², снижение уровня ХС ЛПВП¹⁸, увеличение массы тела⁹, снижение уровня гемоглобина²³, повышение уровня трансаминаз (АлАТ, AсАT)³ в сыворотке крови, уменьшение количества нейтрофилов, повышение содержания глюкозы в крови до гипергликемических уровней⁷, повышение уровня ГГТ, уменьшение количества тромбоцитов¹⁴, удлинение интервала Q–T^{1, 13, 19}, повышение уровня КФК в крови¹⁵.

¹См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

²Сонливость может возникать, как правило, в течение первых 2 нед лечения и обычно исчезает при продолжении применения кветиапина.

³Бессимптомное повышение уровня в сыворотке крови трансаминаз (АлАТ, AсАT) или ГГТ отмечено у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такое повышение было, как правило, обратимым при продолжении лечения кветиапином.

⁴Как и другие антипсихотические препараты с блокирующим действием на α₁-адренорецепторы, кветиапин часто может индуцировать возникновение ортостатической гипотензии, сопровождающейся головокружением, тахикардией, у некоторых пациентов — синкопе, особенно в период подбора начальной дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

⁵Очень редко сообщалось об обострении имеющегося сахарного диабета.

⁶Определение частоты этих нежелательных реакций базируется лишь на постмаркетинговых данных применения кветиапина в лекарственной форме с быстрым высвобождением.

⁷Уровень глюкозы в крови натощак 126 мг/дл (7,0 ммоль/л) или после приема пищи 200 мг/дл (11,1 ммоль/л), как минимум, в одном случае.

⁸Повышение частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо отмечено только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.

⁹Основанное на 7% увеличении массы тела по сравнению с исходным. Возникает преимущественно в течение первых недель лечения.

¹⁰Симптомы отмены, которые регистрировали чаще в ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены: бессонницу, тошноту, головную боль, диарею, рвоту, головокружение и раздражительность. Частота возникновения таких реакций выраженно снижалась через 1 нед после прекращения лечения.

¹¹ТГ 200 мг/дл (2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте 18 лет) или 150 мг/дл (1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте 18 лет) по крайней мере во время одного обследования.

¹²ХС 240 мг/дл (6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте 18 лет) или 200 мг/дл (5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте 18 лет) по крайней мере во время одного обследования. Повышение уровня ХС ЛПНП 30 мг/дл (0,769 ммоль/л) фиксировали очень часто. Среднее значение изменения среди пациентов, у которых отмечено повышение, составило 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).

¹³См. текст ниже.

¹⁴Тромбоциты 100·10⁹/л как минимум в одном случае.

¹⁵Исходя из сообщений клинических исследований о побочных реакциях, повышение уровня КФК в крови не связано со злокачественным нейролептическим синдромом.

¹⁶Уровень пролактина (пациенты в возрасте 18 лет) 20 мкг/л (869,56 пкмоль/л) у мужчин; 30 мкг/л (1304,34 пкмоль/л) у женщин — в любое время.

¹⁷Может приводить к снижению.

¹⁸ХС ЛПВП 40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин, 50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин в любое время.

¹⁹Продолжительность интервала Q–T от 450 до ≥450 мс с увеличением на ≥30 мс.

²⁰Смещение от 132 до ≤132 ммоль/л по крайней мере во время одного обследования.

²¹О случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось во время терапии кветиапином пролонгированного действия или сразу после прекращения лечения.

²²См. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.

²³Снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин по крайней мере во время одного обследования отмечено у 11% пациентов, принимавших кветиапин во всех исследованиях, включая открытые продолжения исследований. Для этих пациентов среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любое время составляло 1,5 г/дл.

При применении нейролептиков очень редко сообщалось о случаях удлинения интервала Q–T, желудочковой аритмии, внезапной смерти, остановки сердца и полиморфной желудочковой тахикардии, и такие эффекты считаются классоспецифическими.

При лечении шизофрении общая частота возникновения экстрапирамидных побочных явлений составила 7,5% для кветиапина пролонгированного действия, 7,7% — для кветиапина с быстрым высвобождением и 4,7% — для плацебо без доказательств зависимости от дозы. Частота возникновения отдельных экстрапирамидных побочных явлений (таких как акатизия, экстрапирамидные нарушения, тремор, дискинезия, дистония, возбудимость и ригидность мышц) была обычно низкой и не превышала 3% в любой из групп лечения. Лечение кветиапином ассоциировалось с незначительным дозозависимым снижением уровня тиреоидного гормона, особенно общего Т₄ и свободного Т₄. Снижение уровня общего и свободного Т₄ было максимальным в течение первых 2–4 нед применения кветиапина без дальнейшего снижения при длительном лечении. Почти во всех случаях прекращение лечения кветиапином ассоциировалось с восстановлением уровня общего и свободного Т₄ независимо от продолжительности лечения. Меньшее снижение уровня общего Т₃ и обратимого Т₃ отмечали лишь при более высоких дозах. Уровень тироксинсвязывающего глобулина оставался неизмененным, и в общем соответствующее повышение ТТГ не наблюдалось. Это указывает на то, что кветиапин не вызывает клинически значимого гипотиреоза.

Поскольку для лечения кветиапином имеется несколько показаний, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата, учитывая установленный конкретному пациенту диагноз и дозу, которую он принимает.

Дети (в возрасте до 18 лет). Кветиапин не рекомендуется для применения у детей (в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия данных по применению в этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, рост уровня пролактина в сыворотке крови, рвота, ринит, головокружение), или экстрапирамидных симптомов и раздражительности; также определялось повышение АД, что ранее не наблюдалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов. Кроме этого, у детей наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучали в течение периода более 26 нед. Долговременное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Известно, что во время плацебо-контролируемых клинических исследований кветиапина с участием пациентов детского возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной, по сравнению с плацебо, частотой экстрапирамидных симптомов у пациентов, получавших лечение по поводу шизофрении и биполярной мании (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение. Депрессия, ассоциированная с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения. Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкого прекращения лечения кветиапином по причине известных факторов риска при заболевании, в отношении которого проводится лечение.

Другие психические заболевания, по поводу которых назначается кветиапин, могут также ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут сопровождаться депрессивными эпизодами. Следовательно, при лечении других психических расстройств следует принимать такие же меры предосторожности, которых придерживаются при лечении депрессивных эпизодов. Пациенты со связанными с суицидом явлениями в анамнезе или те, кто демонстрирует значительную степень суицидальных мыслей до начала лечения, имеют более высокий риск суицидальных мыслей или суицидальных попыток и требуют тщательного мониторинга во время лечения. Известно, что метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований с применением антидепрессантных лекарственных средств с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения на фоне лечения антидепрессантами по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет. Тщательное наблюдение пациентов и, в частности, тех, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов (и тех, кто за ними ухаживает) нужно предупредить о необходимости мониторинга клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

Экстрапирамидные симптомы. Известно, что в ходе плацебо-контролируемых исследований кветиапин ассоциировался с повышением частоты экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или вызывающим дистресс беспокойством и потребностью двигаться, нередко сопровождающейся неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с высокой вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Повышение дозы у пациентов, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Тардивная дискинезия. При появлении признаков и симптомов тардивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или отмены кветиапина. Симптомы тардивной дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Сонливость. Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Сообщалось, что в ходе клинических исследований у пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были в основном от легкой до умеренной интенсивности. Относительно пациентов с биполярной депрессией, у которых возникает сонливость, может потребоваться наблюдение в течение 2 нед после появления сонливости или до тех пор, пока исчезнут симптомы, или может возникнуть необходимость рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Ортостатическая гипотензия. Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением, тахикардией, обмороками у некоторых пациентов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), которые, подобно сонливости, обычно возникают во время периода титрования дозы. Эти явления могут обусловливать повышение частоты случайных травм (падение), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Сердечно-сосудистые заболевания. Кветиапин следует назначать с осторожностью пациентам с сердечно-сосудистым заболеванием, цереброваскулярным заболеванием или при других состояниях, которые могут вызвать артериальную гипотензию. Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно во время начального периода постепенного повышения дозы. В таких случаях следует снизить дозу или скорость постепенного повышения дозы. Для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями может быть рассмотрен режим медленного титрования.

Синдром ночного апноэ. Были сообщения о возникновении синдрома ночного апноэ у пациентов, принимавших кветиапин, поэтому следует с осторожностью применять кветиапин у пациентов с избыточной массой тела/ожирением, лиц мужского пола, пациентов, получающих терапию антидепрессантами.

Судорожные припадки. Не отмечалось разницы в частоте судорожных припадков между пациентами, которые принимали кветиапин, и теми, кто получал плацебо. Нет данных о случаях судорог у пациентов с эпилепсией. Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных припадков в анамнезе (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Злокачественный нейролептический синдром. Проведение антипсихотического лечения, включая лечение кветиапином, может сопровождаться развитием злокачественного нейролептического синдрома (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Клинические проявления синдрома включают гипертермию, измененный психический статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы и повышение уровня КФК. В таких случаях лечение кветиапином следует прекратить и провести соответствующее симптоматическое лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз. Известно, что в ходе исследований с применением кветиапина нечасто возникала тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов 0,5·10⁹/л). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникало в пределах нескольких месяцев после начала лечения кветиапином (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Четкой зависимости от дозы не отмечено. Во время постмаркетинговых исследований после прекращения лечения кветиапином лейкопения и нейтропения проходили. Возможные факторы риска развития нейтропении включают предшествующее наличие у пациента сниженного количества лейкоцитов и наличие в анамнезе у пациента нейтропении, вызванной любым препаратом. Для пациентов с количеством нейтрофилов 1·10⁹/л лечение кветиапином следует прекратить. Необходимо провести наблюдение пациентов для выявления возможных признаков и симптомов инфекции и определения количества нейтрофилов (пока количество не будет превышать 1,5·10⁹/л).

Имели место случаи агранулоцитоза у пациентов без предварительно существующих факторов риска.

Следует рассматривать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно при отсутствии очевидных факторов предрасположенности, а также у пациентов с лихорадкой невыясненного генеза, и применять соответствующие клинические мероприятия. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщить о появлении симптомов, которые соответствуют агранулоцитозу или инфекции (например повышение температуры тела, слабость, вялость или головокружение), в любой период лечения кветиапином.

Антихолинергический (мускариновый) синдром. Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, обладает умеренным или высоким сродством к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергический (мускариновый) синдром. Это способствует возникновению побочных реакций, отражающих антихолинергические эффекты при одновременном применении кветиапина и других препаратов, обладающих антихолинергическими эффектами в условиях передозировки. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов, которые получают лекарства, обладающие антихолинергическими (мускариновыми) эффектами. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов с патологией мочеиспускания (задержка мочи), значительной гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой.

Одновременное применение индукторов ферментов печени. Одновременное применение кветиапина и сильного индуктора ферментов печени, например карбамазепина или фенитоина, значительно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может снизить эффективность терапии кветиапином (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациентам, которые получали индукторы ферментов печени, следует начинать лечение, только если врач считает, что польза от применения кветиапина превышает риск прекращения лечения индуктором ферментов печени. Важно, чтобы изменение лечения таким индуктором проводилось постепенно, и в случае необходимости индуктор можно заменить препаратом, который не оказывает индуцирующего влияния на ферменты печени (например вальпроатом натрия).

Увеличение массы тела. У пациентов, которым проводили лечение кветиапином, наблюдались случаи увеличения массы тела, поэтому нужно контролировать массу тела и в случае клинической необходимости проводить коррекцию согласно соответствующим рекомендациям по применению антипсихотических средств (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Гипергликемия. В редких случаях сообщалось о появлении гипергликемии и/или развитии или обострении сахарного диабета, который иногда сопровождался кетоацидозом или комой (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В некоторых случаях эти явления возникали у пациентов с увеличенной массой тела, что могло быть благоприятным фактором. Рекомендуется осуществлять адекватный клинический контроль согласно соответствующим рекомендациям по применению антипсихотических средств. У пациентов, которые получают лечение любым антипсихотическим средством, включая кветиапин, необходимо проводить наблюдение для выявления возможных признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия и слабость), а у пациентов с сахарным диабетом или факторами риска развития сахарного диабета следует проводить регулярное наблюдение для выявления возможного ухудшения контроля глюкозы. Нужно регулярно контролировать массу тела.

Липиды. Описаны случаи повышения уровня ТГ, ЛПНП и общего ХС, а также снижения уровня ХС ЛПВП (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При изменении уровня липидов следует проводить лечение по клиническим показаниям.

Метаболический риск. С учетом изменений, наблюдавшихся в ходе клинических исследований, относительно показателей массы тела, глюкозы крови и липидов существует вероятность ухудшения профиля метаболического риска у отдельных пациентов (включая пациентов с нормальными исходными показателями), при котором следует назначить соответствующее лечение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Увеличение интервала Q–T. При проведении клинических исследований применение кветиапина в соответствии с инструкцией не сопровождалось устойчивым увеличением абсолютной величины интервала Q–T. В рамках постмаркетингового применения удлинение интервала Q–T было зафиксировано при приеме терапевтических доз (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) и передозировке (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА). Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или с удлиненным интервалом Q–T в семейном анамнезе. При назначении кветиапина, как и других нейролептических средств, одновременно с препаратами, которые увеличивают интервал Q–Тс, необходимо соблюдать осторожность (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), особенно у пациентов пожилого возраста, больных с врожденным синдромом увеличения интервала Q–Тс, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией, а также пациентам с увеличением интервала Q–T в семейном анамнезе.

Кардиомиопатия и миокардит. Были сообщения о возникновении кардиомиопатии и миокардита при приеме кветиапина в постмаркетинговом исследовании, однако причинно-следственная связь с кветиапином не установлена. Перед применением кветиапина у пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует оценить соотношение пользы и потенциального риска.

Отмена лечения. При резком прекращении приема кветиапина может возникать синдром отмены, который проявляется бессонницей, тошнотой, головной болью, диареей, рвотой, головокружением и раздражительностью. Частота этих реакций значительно снижается через 1 нед после отмены лечения. Поэтому отменять препарат следует постепенно, в течение 1 или 2 нед (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Кветиапин еще не одобрен в качестве средства для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией. При применении некоторых атипичных антипсихотических средств наблюдалось повышение риска развития цереброваскулярных побочных явлений примерно в 3 раза. Механизм такого повышения риска остается неизвестным. При применении других антипсихотических средств или у иных групп пациентов нельзя исключить повышение такого риска. Пациентам с факторами риска развития инсульта кветиапин следует применять с осторожностью.

По данным метаанализа атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с плацебо. Однако по данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований применения кветиапина в одинаковых популяциях (n=710, возраст 83 года, диапазон 56–99 лет) летальность у пациентов, получавших лечение кветиапином, составила 5,5% по сравнению с 3,2% в группе плацебо. Причины летальности пациентов во время исследований были разными, что является ожидаемым для этой популяции пациентов. Эти данные не установили причинно-следственной связи между лечением кветиапином и летальностью пациентов с деменцией.

Эффекты со стороны печени. В случае появления желтухи применение кветиапина следует прекратить.

Дисфагия. При применении кветиапина отмечалась дисфагия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Следует с осторожностью применять кветиапин у пациентов, которым грозит риск аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечника. Запор является фактором риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и кишечной непроходимости (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Сообщалось о летальных случаях среди пациентов, имевших более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая больных, которые получали одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, в отношении которых могли быть не зарегистрированы сообщение о том, что они вызывают симптомы запора.

Венозная тромбоэмболия. На фоне применения антипсихотических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, применяющих антипсихотические средства, часто отмечают приобретенные факторы риска развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска ее появления следует определить до и во время лечения кветиапином пролонгированного действия и принять меры.

Панкреатит. Сообщалось о случаях панкреатита. Среди сообщений в маркетинговых отчетах отмечалось, что многие пациенты, хотя и не все, имели факторы, которые, как известно, связаны с панкреатитом, такие как повышение уровня ТГ, желчнокаменная болезнь и употребление алкоголя.

Комбинация с вальпроатом или литием. При умеренных или тяжелых острых маниакальных эпизодах данные о применении кветиапина в комбинации с вальпроата семинатрием или литием ограничены; однако такое комбинированное лечение хорошо переносилось. Полученные данные указывали на наличие аддитивного эффекта через 3 нед (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Неправильное применение и злоупотребление. Сообщалось о случаях неправильного применения и злоупотребления препаратом. Следует с осторожностью назначать кветиапин пациентам, у которых в анамнезе ― злоупотребление алкоголем и наркотиками.

Повышение уровня трансаминаз в плазме крови. Бессимптомное повышение уровня (от нормальных значений до 3 ВГН в любое время) в плазме крови трансаминаз (АлАТ, АсАТ) или ГГТ наблюдалось у некоторых пациентов, которые получали лечение кветиапином (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Это повышение было, как правило, обратимым при продолжении лечения кветиапином.

Одышка и усиленное сердцебиение. Случаи одышки и усиленного сердцебиения часто наблюдались при тахикардии, головокружении, ортостатической гипотензии и/или основных сердечных и/или респираторных заболеваниях (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Безопасность и эффективность препарата в период беременности не установлены, поэтому препарат следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение антипсихотических препаратов (включая кветиапин) в течение III триместра беременности может привести к возникновению у новорожденных побочных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и длительности после родов. Были сообщения об ажитации, АГ, артериальной гипотензии, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройствах питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.

Степень экскреции кветиапина в грудное молоко не определена, поэтому необходимо прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Кветиапин может вызвать сонливость и головокружение, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с опасными механизмами, а также управлять транспортными средствами.

Кветирон следует применять с осторожностью в комбинации с препаратами, действующими на цнс. в связи с этим во время лечения категорически запрещено употребление алкоголя.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают другие лекарства, имеющие антихолинергические (мускариновые) эффекты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

CYP 3А4 является ключевым ферментом, принимающим участие в опосредованном цитохромом Р450 метаболизме кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (25 мг) и кетоконазола (ингибитор CYP 3A4) привело к повышению значений AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, сочетанное применение кветиапина с ингибиторами CYP 3A4 противопоказано. Также не рекомендуется в период лечения кветиапином употреблять грейпфрутовый сок.

Известно, что во время исследования многократного применения дозы для оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), одновременное применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина.

Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измерялось по площади AUC) до уровня, который составлял в среднем 13% от экспозиции во время применения самого кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. В результате этого взаимодействия могут создаваться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии кветиапином.

Одновременное применение кветиапина и фенитоина (индуктора микросомальных ферментов печени) приводит к повышению клиренса кветиапина до 450%. Для пациентов, принимающих индуктор печеночного фермента, начинать терапию кветиапином можно только в случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина превышает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны быть постепенными. Доза кветиапина может быть снижена при отмене фенитоина, карбамазепина или других индукторов печеночных ферментов или при замене препаратом, который не оказывает индуцирующего влияния на микросомальные ферменты печени (например вальпроат натрия).

После сопутствующего введения кветиапина и таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3A4 и CYP 2D6), не происходило значительного изменения фармакокинетики кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с рисперидоном или галоперидолом. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина приблизительно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с циметидином, который является ингибитором цитохрома Р450.

Фармакокинетика лития при одновременном назначении кветиапина не изменяется.

Фармакокинетика вальпроата натрия и кветиапина при одновременном применении не изменяется. Известно, что в ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших натрия вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение количества случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, принимавшей оба препарата, по сравнению с группами, получавшими эти лекарственные средства отдельно.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, которые нарушают электролитный баланс или удлиняют интервал Q–T, например другими нейролептическими средствами, антиаритмическими средствами класса IА и III, галофантрином, левометадила ацетатом, мезоридазином, тиоридазином, пимозидом, спарфлоксацином, гатифлоксацином, моксифлоксацином, долансетрона мезилатом, мефлоквином, сертиндолом или цизапридом.

У больных, принимавших кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью восстановительного хроматографического метода.

Сообщалось о выживании при острой передозировке до 30 г кветиапина. большинство пациентов с передозировкой не сообщали о побочных явлениях или они полностью выздоравливали после таких явлений. сообщалось о смерти в ходе клинического исследования после передозировки 13,6 г кветиапина. сообщения о передозировке кветиапина, которые приводили к смерти или коме, или удлинению интервала q–t, были очень редкими.

Симптомы. Проявления и симптомы передозировки были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия.

Передозировка может привести к пролонгации интервала Q–T, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочи, спутанности сознания, бреду и/или возбуждению, коме и летальному исходу.

Пациенты с существующим тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием могут иметь повышенный риск появления эффектов передозировки.

Лечение. Cпецифического антидота не существует. В случаях выраженной интоксикации необходимо проводить интенсивную симптоматическую медикаментозную терапию, а также восстанавливать и контролировать проходимость дыхательных путей, адекватную вентиляцию и оксигенацию, деятельность сердечно-сосудистой системы.

Относительно этой ситуации в опубликованных сообщениях описываются случаи устранения серьезных реакций со стороны ЦНС, включая кому и делирий, при в/в введении физостигмина (1–2 мг) с непрерывным мониторингом ЭКГ. Но это лечение не рекомендуется в качестве стандартного в связи с негативными эффектами физостигмина в отношении сердечной проводимости. Физостигмин можно использовать только при отсутствии аберраций на ЭКГ. Нельзя применять физостигмин при наличии аритмии, блокады сердца любой степени или расширения комплекса QRS.

В случае передозировки кветиапина и стойкой артериальной гипотензии необходимо принять соответствующие меры, такие как в/в введение жидкости и/или симпатомиметиков.

Следует избегать приема адреналина и допамина, поскольку стимуляция β-адренорецепторов может ухудшить состояние при артериальной гипотензии в условиях блокады α-адренорецепторов, вызванной кветиапином.

В случае передозировки возможно промывание желудка (при тяжелой передозировке — после интубации, если пациент потерял сознание), но не позднее чем через 1 ч после приема препарата; прием активированного угля вместе со слабительным средством.

Тщательный медицинский контроль за состоянием пациента должен продолжаться до его полного выздоровления.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре ≤25 °с.

ACIN-PIM-122016-005