Фармакологические.
Механизм действия.
Развитие злокачественной опухоли предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов на клетках опухоли. Несмотря на низкие или очень низкие уровни андрогенов в плазме крови, не определяются, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Ензалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Ензалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, подавляет ядерную транслокацию активированных рецепторов и подавляет связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК, даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенов. Лечение ензалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В ходе доклинических исследований в ензалутамиду отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.
Фармакодинамические свойства.
В ходе 3 фазы клинического исследования (AFFIRM) с участием пациентов при неэффективности химиотерапии доцетакселом у 54% пациентов, получавших ензалутамид по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось как минимум 50-процентное снижение уровня простатического специфического антигена (ПСА) по сравнению с исходным уровнем.
В ходе 3 фазы другого клинического испытания (PREVAIL) с участием пациентов, не получавших ранее химиотерапию, у больных, принимавших ензалутамид, был продемонстрирован значительно выше показатель снижения ПСА (определяется как ≥ 50% снижение по сравнению с исходным уровнем), чем у пациентов, принимавших плацебо: 78,0% против 3,5% (разница - 74,5%, р
В ходе II фазы клинического испытания (TERRAIN) с участием пациентов, не получавших ранее химиотерапию, у больных, принимавших ензалутамид, был продемонстрирован значительно выше показатель снижения ПСА (определяется как ≥ 50% снижение по сравнению с исходным уровнем), чем у пациентов, принимавших бикалутамид: 82,1% против 20,9% (разница - 61,2%, р
В исследовании с участием одной когорты пациентов (9785-CL-0410), которые ранее получали в течение не менее 24 недель абиратерон (плюс преднизон), в 22,4% пациентов было зарегистрировано ≥ 50% снижение уровня ПСА по сравнению с исходным уровнем. Согласно предварительному анамнеза химиотерапии, доля пациентов со снижением уровня ПСА ≥ 50% была 22,1% и 23,2% в группе без предварительной химиотерапии и группе химиотерапии соответственно.
В клиническом исследовании MDV3100-09 (STRIVE) с участием пациентов с неметастатического и метастатическим кастрационная-резистентным раком предстательной железы (КРРПЗ) в группе применения ензалутамиду была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтвержденной ответы по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным значением) по сравнению с группой применения бикалутамида: 81,3% и 31,3% соответственно (разница = 50,0%, р
В клиническом исследовании MDV3100-14 (PROSPER) с участием пациентов с неметастатического КРРПЗ в группе применения ензалутамиду была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтвержденной ответы по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным значением) по сравнению с группой плацебо : 76,3% и 2,4% соответственно (разница = 73,9%, р
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность ензалутамиду была установлена в трех рандомизированных плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях 3 фазы [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] у пациентов с прогрессированием метастатического рака предстательной железы на фоне неудачной андрогендепривацийнои терапии (при применении аналога лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) или после билатеральной орхиэктомии). В исследовании PREVAIL участвовали пациенты, которые не получали лечения с применением химиотерапии; а в исследовании AFFIRM участвовали пациенты, которые получали до этого доцетаксел; исследования PROSPER включало пациентов с неметастатического КРРПЗ. Все пациенты продолжали использовать аналоги ЛГРГ или перенесли билатеральную орхиэктомия. В исследуемой группе лекарственное средство Кстанди применялся перорально в дозе 160 мг в сутки. В трех клинических исследованиях пациенты получали плацебо в контрольной группе; пациентам также разрешалось, но не требовалось применение преднизолона (максимальная допустимая суточная доза преднизолона 10 мг или эквивалентная доза).
Независимые изменения уровня ПСА не всегда определяют клиническую эффективность. Таким образом, в трех исследованиях было рекомендовано, чтобы пациенты продолжали принимать назначенную терапию до появления у них симптомов, соответствующих критериям выбывание из исследования, как отмечается ниже для каждого исследования.
Исследование MDV3100-14 (PROSPER) (пациенты с неметастатического КРРПЗ)
В исследование PROSPER было включено 1401 пациента с неметастатического КРРПЗ с высоким риском прогрессирования с бессимптомным течением, эти пациенты продолжали андрогендепривацийну терапию (АДТ, применение аналога ЛГРГ или предыдущая билатеральная орхиэктомия). Для участия пациентов в исследовании было необходимо время удвоения уровня ПСА ≤ 10 месяцев, уровень ПСА ≥ 2 нг / мл и подтверждения неметастатического заболевания при централизованной независимой слепой оценке (ЦНСО).
В исследовании было разрешено участвовать пациентам с сердечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (I или II класс по NYHA) и пациентам, принимающим препараты, приводящие к снижению судорожного порога. Из исследования были исключены пациенты с судорожными припадками в анамнезе или состоянием, которое может способствовать развитию судорог, или те, кто ранее получал некоторые препараты по поводу рака предстательной железы (т. е. химиотерапию, кетоконазол, абиратерон ацетат, аминоглутетимид и / или ензалутамид).
Пациенты были рандомизированы в соотношении 2: 1 на прием ензалутамиду внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 933) или плацебо (N = 468). Пациенты были стратифицированы в зависимости от времени удвоения уровня простат-специфического антигена (ПСА) (ЧППСА) (
Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы в обеих группах. Медиана возраста при рандомизации составляла 74 года в группе ензалутамиду и 73 года в группе плацебо. Большинство пациентов (примерно 71%) в исследовании были европеоидной расы; 16% - монголоидной расы, 2% - негроидной расы. В восемьдесят одного процента (81%) пациентов оценка общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) составила 0, а в 19% пациентов - составила 1.
Выживаемость без метастазирования (ВБМ) была первичной конечной точкой, определялась как время от рандомизации до рентгенографического прогрессирования или смерти в течение 112 дней после прекращения лечения без признаков рентгенографического прогрессирования в зависимости от того, какое событие было первым. Основные вторичные конечные точки, оценивались в исследовании, включали время до прогрессирования по уровню ПСА, время до первого применения новой противоопухолевой терапии (ВДПТ), общую выживаемость (ОВ). Дополнительные вторичные конечные точки включали время до первого применения цитотоксической химиотерапии и выживаемость без применения химиотерапии.
При применении ензалутамиду было продемонстрировано статистически достоверное снижение относительного риска рентгенографического прогрессирования или летального исхода на 71% по сравнению с плацебо [ОР = 0,29 (95% ДИ: 0,24-0,35), p
Сопоставимые результаты ВБМ были также отмечены во всех предварительно предусмотренных подгруппах пациентов, стратифицированных по ЧППСА (
На сегодня общая выживаемость была оценена в двух ранее предусмотренных промежуточных анализах; в первом - на момент последнего случая ВБМ (n = 165) [ОР = 0,80 (95% ДИ: 0,58- 1,09) p = 0,1519] и во втором промежуточном анализе (n = 288) [ОР = 0,83 (95% ДИ: 0,65-1,06), p = 0,1344]. Медиана не была достигнута ни в одной из групп терапии, и ни в одном анализе не было отмечено статистически достоверную разницу между группами терапии.
Ензалутамид продемонстрировал статистически достоверное снижение относительного риска прогрессирования по уровню ПСА на 93% по сравнению с плацебо [ОР = 0,07 (95% ДИ: 0,05-0,08), p
Ензалутамид продемонстрировал статистически достоверное удлинение времени до первого применения новой противоопухолевой терапии по сравнению с плацебо [ОР = 0,21 (95% ДИ: 0,17-0,26), p
Исследование MDV3100-09 (STRIVE) (пациенты с неметастатического / метастатическим КРРПЗ, которые не получали химиотерапию)
В исследование STRIVE были включены 396 пациентов с КРРПЗ (неметастатического или метастатическим), которые имели подтвержденное (серологически или рентгенологически) прогрессирования заболевания, несмотря на первичную андроген-депривационного терапию; больные были рандомизированы на прием или ензалутамиду в дозе 160 мг один раз в день (N = 198), или бикалутамида в дозе 50 мг один раз в день (N = 198). ВБП (выживаемость без прогрессирования) было установлено основной конечной точкой, определялась как время от рандомизации до первых объективных доказательств прогрессии по рентгенологическим данным, ПСА-прогрессии или смерти во время исследования.
Медиана ВБП составила 19,4 месяца (95% ДИ: 16,5, не достигнуто) в группе ензалутамиду по сравнению с 5,7 месяца (95% ДИ: 5,6, 8,1) в группе бикалутамида [HR = 0,24 (95% ДИ: 0,18, 0,32), р
Значимое преимущество ензалутамиду сравнению с бикалутамидом и стабильное улучшение ВБП наблюдались во всех предварительно определенных подгруппах пациентов. С подгруппы пациентов с неметастатического КРРПЗ (N = 139) в 19 из 70 (27,1%) лиц, получавших ензалутамид, и в 49 из 69 (71,0%) человек, получавших бикалутамид, регистрировали ВБП (всего 68 случаев ). Соотношение риска составило 0,24 (95% ДИ: 0,14, 0,42), а медиана периода ВБП не была достигнута в группе ензалутамиду против 8,6 месяца в группе бикалутамида.
Исследование 9785-CL-0222 (TERRAIN) (пациенты с метастатическим КРРПЗ, которые не получали химиотерапию)
В исследование TERRAIN были включены 375 пациентов с метастатическим КРРПЗ, которые не получали химио- и антиандрогенов терапию. Они были рандомизированы на прием или ензалутамиду в дозе 160 мг один раз в день (N = 184), или бикалутамида в дозе 50 мг один раз в день (N = 191). Медиана ВБП составила 15,7 месяца для пациентов, получавших ензалутамид, против 5,8 месяца для пациентов, получавших бикалутамид [HR = 0,44 (95% ДИ: 0,34, 0,57), р рентгенологическим данным по прогрессирования заболевания путем независимого центрального обзора связанных со скелетом событий, начала новой противоопухолевой терапии или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произошло раньше. Стабильное улучшение ВБП наблюдалась во всех предварительно определенных подгруппах пациентов.
Исследование MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенты с КРРПЗ, которые не получали химиотерапию).
В общем 1717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами, которые не получали химиотерапии, были рандомизированы 1: 1 в группы ензалутамиду в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N = 872) или плацебо 1 раз в сутки (N = 845). В исследование включались пациенты с висцеральными расстройствами, с наличием умеренно выраженной и выраженной сердечной недостаточности [класс I или II хронической сердечной недостаточности по функциональной классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (NYHA)] в анамнезе, и пациенты, которые принимали препараты, которые могут снижать судорожный порог. Исследование исключались пациенты с судорогами в анамнезе или состоянием, что может способствовать возникновению судорог, и пациенты с умеренным или выраженным болью, вызванным раком предстательной железы. Лечение в исследовании продолжалось до прогрессирования заболевания (наличие радиографической прогрессии, осложнения со стороны костей или клинического прогрессирования) и начала или цитотоксической терапии, или лечение другим исследуемым препаратом или к развитию непереносимых токсичности.
Демографические показатели пациентов и выходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составил 71 год (42-93 года), а расовый распределение было следующим: европейцы составляли 77%, азиаты - 10%, афроамериканцы - 2%, представители других или неустановленных рас - 11%. В 68% отмечался балл 0 по шкале оценки жизнедеятельности ECOG, и у 32% пациентов отмечался балл 1 по шкале ECOG.
В 67% пациентов исходная оценка боли составляла 0-1 (отсутствие симптомов), а у 32% пациентов - 2-3 (умеренные симптомы) при оценке в соответствии с коротким вопросник по оценке боли (сокращенная форма) (усиление боли за прошедшие 24 часа в шкале от 0 до 10). Примерно у 45% пациентов в начале исследования отмечались заболевания мягких тканей, а у 12% пациентов отмечались висцеральные (легкие и / или печень) метастазы. Сложенными первичными точками показателей эффективности были общая выживаемость и выживаемость без радиографической прогрессии (рБПВ). В дополнение к первичным точек эффективность оценивалась по времени до начала цитотоксической химиотерапии, лучшей общей ответом со стороны мягких тканей, порой до первого костного осложнения, ПСА ответным (снижение ≥ 50% от исходного уровня), периодом прогрессии по уровню ПСА и периодом ухудшение общего балла по шкале FACT-P.
Радиографическая прогрессия оценивалась при последовательных лучевых обследованиях с использованием критериев PCWG2 (для костных поражений) и / или RECIST v1.1 (при поражении мягких тканей). При оценке рБПВ использовалась централизованная оценка радиографической прогрессии.
В промежуточном анализе общей выживаемости при смерти 540 пациентов было показано, что при лечении ензалутамидом отмечалось статистически достоверное увеличение общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска смерти на 29,4% [соотношение рисков (ОР) = 0,706 (95% ДИ: 0, 60; 0,84), р0,0001]. Обновленный анализ проводился при наличии 784 смертельных случаев.
Результаты обновленного анализа выживаемости (средний период выживания составил 35,3 и 31,3 месяца соответственно [СР = 0,77 (95% ДИ: 0,67; 0,88), р 0,0002]) соответствовали данным промежуточного анализа (средний период выживаемости составил 32,4 и 30,2 месяца соответственно [СР = 0,71 (95% ДИ: 0,60; 0,84), р0,00041]).
В обновленном анализе 52% пациентов, принимавших ензалутамид, и 81% пациентов, принимавших плацебо, проходивших лечение метастатического кастрационная-резистентного рака предстательной железы, что может удлинять период общей выживаемости.
В запланированном анализе рБПВ отмечалось статистически достоверное улучшение в группах лечения со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 81,4% в группе ензалутамиду [СР = 0,19 (95% ДИ: 0,15; 0,23), р0,0001] . Прогрессия отмечалась в 118 (14%) пациентов, получавших лечение ензалутамидом, и в 321 (40%) пациентов, получавших плацебо. Медиана рБПВ не была достигнута (95% ДИ: 3,7; 5,4) в группе плацебо. Одинаковое улучшение рБПВ отмечалось во всех ранее определенных подгруппах пациентов (возраст, выходной статус ECOG, исходный уровень ПСА и ЛДГ, балл Глисона на момент диагноза, заболевания внутренних органов при скрининге). В запланированном анализе рБПВ при наблюдении было показано статистически достоверное улучшение в группах лечения с пониженным риском радиографической прогрессии или смерти на 69,3% в группе ензалутамиду [СР = 0,31 (95% ДИ: 0,27; 0,35), р0,0001]. Медиана рБПВ составляла 19,7 месяца в группе ензалутамиду и 5,4 месяца в группе плацебо.
В дополнение к составленных первичных показателей эффективности статистически достоверное улучшение отмечалось по таким проспективное определенными конечными точками.
Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составляла 28,0 месяца для пациентов, получавших ензалутамид, и 10,8 месяца для пациентов, получавших плацебо [СР = 0,35; (95% ДИ: 0,30; 0,40), р0,0001].
Пациенты из группы ензалутамиду с определенным заболеванием на начальном уровне и имеющейся объективной ответом со стороны мягких тканей составляли 58,8% (95% ДИ: 53,8; 63,7) по сравнению с 5% (95% ДИ: 3,0; 7,7) пациентов, получавших плацебо. Абсолютное различие объективной ответа со стороны мягких тканей между пациентами группы ензалутамиду и плацебо составляла 53,9% [(95% ДИ: 48,5; 59,1), р0,0001]. Полный ответ отмечалась в 19,7% пациентов, получавших ензалутамид, по сравнению с 1,0% пациентов, получавших плацебо, а частичный ответ отмечалась в 39,1% пациентов, получавших ензалутамид, против 3,9% пациентов, получали плацебо.
Ензалутамид достоверно снижает риск первого осложнения со стороны костей на 28% [СР = 0,718 (95% ДИ: 0,61; 0,84), р0,0001]. Осложнения со стороны костей определяется как лучевая терапия или хирургия на костных тканях в связи с раком предстательной железы, патологический перелом костей, сдавление костного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 587 осложнений со стороны костей, из которых 389 случаев (66,3%) - в результате лучевой терапии, 79 случаев (13,5%) - сдавление спинного мозга, 70 случаев (11,9%) - патологический костный перелом, 45 случаев (7,6%) - изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях, 22 случая (3,7%) - хирургия на ткани.
У пациентов, получавших ензалутамид, отмечалась достоверно более высокая ПСА-ответ (определялась как снижение ≥ 50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: 78% против 3,5% (разница = 74,5%, р 0,0001).
Медиана времени до прогрессии по уровню ПСА согласно критериям PCWG2 составляла 11,2 месяца у пациентов из группы ензалутамиду и 2,8 месяца - у пациентов группы плацебо [СР = 0,17 (95% ДИ: 0,15; 0,20) , р0,0001].
Лечение ензалутамидом снижало риск ухудшения по шкале FACT-P на 37,5% по сравнению с плацебо (р 0,001). Медиана времени до ухудшения по шкале FACT-P составляла 11,3 месяца в группе ензалутамиду и 5,6 месяца в группе плацебо.
Исследование CRPC2 (AFFIRM) (пациенты с метастатической карциномой предстательной железы, получавших химиотерапию)
Эффективность и безопасность ензалутамиду у пациентов с метастатическим кастрационная-резистентным раком предстательной железы, получавших доцетаксел и которым проводили орхиэктомия, оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании 3 фазы. 1199 пациентов были рандомизированы 2: 1 в группы применения ензалутамиду в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N = 800) или плацебо 1 раз в сутки (N = 399). Пациенты могли принимать преднизон, но это не было обязательным (максимальная ежедневная доза преднизолона или эквивалентная доза составляла 10 мг). Пациенты, рандомизированные в каждую группу, продолжали лечение до прогрессирования заболевания (наличие радиографической прогрессии или появление костного осложнения) и начала новой системной противоопухолевой терапии или к развитию непереносимых токсичности или выбывание.
Демографические показатели пациентов и выходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составил 69 лет (41-92 года), а расовый распределение было следующим: 93% пациентов составляли европейцы, 4% - афроамериканцы, 1% - азиаты и 2% - представители других рас. В 91,5% пациентов отмечался балл по шкале оценки жизнедеятельности ECOG 0-1, а 8,5% пациентов имели балл 2 по шкале ECOG; у 28% пациентов балл по оценке короткого опросника о возникновении боли (сокращенная форма) был ≥ 4 (пациентами отмечено усиление боли за прошедшие 24 часа, который определялся в течение 7 дней до рандомизации). У большинства пациентов (91%) отмечались метастазы в кости, а у 23% - висцеральные повреждения легких и / или печени. При включении в исследование у 41% пациентов была прогрессия только по уровню ПСА, тогда как у 59% пациентов отмечалась прогрессия по рентгенологическим данным. При включении в исследование 51% пациентов получали бисфосфонаты.
Исследование AFFIRM исключались пациенты с медицинскими состояниями, которые могли способствовать возникновению судорог (см. Раздел «Побочные реакции»), пациенты, которые принимали препараты, которые могут снижать судорожный порог, а также пациенты с клинически выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как бесконтрольная гипертензия, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в прошлом, сердечная недостаточность (класс NYHA ИИИ или IV при отсутствии фракции выброса ≥ 45%), клинически выраженная желудочковая аритмия или АВ-блокада при отсутствии постоянного водителя ритма).
Предусмотренный протоколом промежуточный анализ после 520 летальных случаев показал статистически значимое преимущество применения ензалутамиду по общей выживаемости. В исследовании отмечалось статистически клинически значимое преимущество для пациентов, которые принимали ензалутамид, по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (медиана периода выживаемости составила 18,4 и 13,6 месяца соответственно) [СР = 0,63 (95% ДИ: 0 , 53; 0,75), р0,0001].
В дополнение к улучшению общей выживаемости, что отмечалось, в пользу ензалутамиду свидетельствуют и ключевые второстепенные критерии оценки (ПСА-прогрессия, радиографическая выживаемость без прогрессирования заболевания и время до первого осложнения со стороны костной ткани); была отмечена преимущество ензалутамиду и по данным многократного тестирования были показаны статистически значимые результаты.
Радиографическая выживаемость без прогрессирования (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RESICT), версия 1.1, для мягких тканей или появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составляла 8,3 месяца у пациентов, получавших ензалутамид, и 2,9 месяца у пациентов, получавших плацебо [СР = 0,40 (95% ДИ: 0,35; 0,47), р 0,0001]. Анализ включал 216 случаев смерти без документального подтверждения прогрессирования болезни и 645 случаев документально подтвержденного прогрессирования, 303 из которых (47%) были связаны с мягкими тканями, 268 (42%) были обусловлены прогрессом костных метастазов и 74 (11%) были связаны с поражением мягких и костной тканей.
Подтверждено снижение ПСА на 50% или 90% отмечалось в 54% и 24,8% соответственно для пациентов, которые применяли ензалутамид, и в 1,5% и 0,9% соответственно для пациентов, получавших плацебо (р 0,0001) . Среднее время прогрессирования по уровню ПСА составил 8,3 месяца у пациентов, получавших ензалутамид, и 3 месяца - у пациентов, получавших плацебо [СР = 0,25 (95% ДИ: 0,20; 0,30), р 0 , 0001).
Медиана времени до появления первого осложнения со стороны костей составляла 16,7 месяца у пациентов, получавших ензалутамид, и 13,3 месяца у пациентов, получавших плацебо [СР = 0,69 (95% ДИ: 0,57; 0,84 ), р0,0001).
Осложнения со стороны костей определялось при лучевой терапии или хирургическом вмешательстве на костных тканях, при наличии патологического перелома костей, компрессии спинного мозга или изменении противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 448 осложнений со стороны костей, 277 из которых (62%) - лучевая терапия костей, 95 (21%) - компрессия спинного мозга, 47 (10%) - патологические переломы костей, 36 (8%) - изменение противоопухолевой терапии для лечение боли в костях и 7 (2%) - оперативное вмешательство на кости.
Исследование 9785-CL-0410 (ензалутамид после абиратерон у пациентов с метастатической карциномой предстательной железы CRPC)
В исследование было включено 214 пациентов с прогрессирующей метастатической карциномой предстательной железы, получавших ензалутамид (160 мг один раз в день) после того, как прошли курс лечения продолжительностью не менее 24 недели с применением абиратерон ацетата плюс преднизолон. Медиана времени выживаемости без прогрессирования рентгенологических симптомов (первичная конечная точка исследования) составляла 8,1 месяца (95% ДИ: 6,1; 8,3). Медиана OS не была достигнута. Ответ ПСА (определяется как ≥ 50% уменьшение по сравнению с исходным) отмечалось у 22,4% пациентов (95% ДИ: 17,0; 28,6). Для 69 пациентов, ранее получавших химиотерапию, медиана времени выживаемости без прогрессирования рентгенологических симптомов составляла 7,9 месяца (95% ДИ: 5,5; 10,8). Ответ ПСА отмечалось в 23,2% пациентов (95% ДИ: 13,9; 34,9). Для 145 пациентов, ранее не получавших химиотерапию, медиана времени выживаемости без прогрессирования рентгенологических симптомов составляла 8,1 месяца (95% ДИ: 5,7; 8,3). Ответ ПСА отмечалось у 22,1% пациентов (95% ДИ: 15,6; 29,7).
У некоторых пациентов было зарегистрировано ограниченную ответ на лечение ензалутамидом после абиратерон, хотя причина этого факта на сегодня неизвестна. Дизайн исследования не позволил идентифицировать ни пациентов, которым лечение может принести пользу, ни порядок, в котором ензалутамид и абиратерон нужно последовательно применять для достижения оптимальных результатов.
Пациенты пожилого возраста.
С 3179 пациентов, получавших ензалутамид в исследованиях 3 фазы, 2518 пациентов (79%) в возрасте от 65 лет, в т. ч. 1162 пациентов (37%) были старше 75 лет. В данных пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов не отмечалось никаких различий безопасности и эффективности ензалутамиду.
Фармакокинетика
Ензалутамид плохо растворяется в воде. Растворимость данного препарата увеличена благодаря использованию каприлокапроилмакроголглицеридив и эмульгатора / сурфактанта. В доклинических исследованиях абсорбция ензалутамиду увеличивалась при растворении в каприлокапроилмакроглицеридах.
Фармакокинетика ензалутамиду изучалась у пациентов с раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Период полувыведения (T1 / 2) ензалутамиду у пациентов после однократного приема составляет 5,8 суток (от 2,8 до 10,2 суток), а равновесная концентрация достигается примерно через месяц. При ежедневном приеме внутрь ензалутамид кумулируется примерно в 8,3 раза быстрее, чем при применении разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительны (отношение пика к минимуму 1,25). Вывод ензалутамиду главным образом осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является таким же активным, как и ензалутамид, и циркулирует в плазме крови примерно в той же концентрации, что и ензалутамид.
Абсорбция
Максимальная концентрация в плазме (max) ензалутамиду у пациентов отмечалась через 1-2 часа после приема. По данным изучения баланса массы у людей, всасывания при пероральном приеме ензалутамиду оценивалось как минимум на уровне 84,2%. Ензалутамид не является субстратом ефлюксних транспортеров Р-гликопротеинов или белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Стабильный уровень, среднее значение (max) ензалутамиду и его активного метаболита составляет 16,6 мкг/мл (коэффициент вариации (CV) 23%) и 12, 7 мкг/мл (CV 30%) соответственно.
Прием пищи не оказывает значительного влияния на степень всасывания ензалутамиду. В ходе клинических исследований лекарственного средства Кстанди применялся независимо от приема пищи.
Распределение
Средний объем распределения ензалутамиду (V / F) у пациентов после однократного приема составляет 110 л (29% CV). Объем распределения ензалутамиду больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на животных (у грызунов) показали, что ензалутамид и его активный метаболит может проникать через гематоэнцефалический барьер.
Ензалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%. В исследованиях in vitro не отмечалось замещения связывания с белками плазмы между ензалутамидом и другими лекарственными средствами с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).
Метаболизм
Ензалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита N-десметилензалутамид (активный) и производная соединение карбоновой кислоты (неактивный). Ензалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4 / 5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В исследовании in vitro N-десметилензалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксиэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме ензалутамиду к метаболита карбоновой кислоты. N-десметилензалутамид НЕ метаболизувався ферментами CYP in vitro.
В условиях клинического применения ензалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Выведение
Средний видимый клиренс ензалутамиду у пациентов составляет от 0,520 до 0,564 л / час.
При пероральном приеме меченого 14 C-ензалутамиду на 77-й день после введения выводилось 84,6% радиоактивной дозы: 71% выводился почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством ензалутамиду и активного метаболита) и 13,6% выводилось через кишечник (0,39% дозы ензалутамиду в неизмененном виде).
Данные лабораторных исследований in vitro показывают, что ензалутамид не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или ОСТ1 и N-десметилензалутамид не является субстратом для Р-гликопротеина и BCRP.
По данным лабораторных исследований ензалутамид и его основные метаболиты ингибируют такие транспортеры при клинически значимых концентрациях: OATP1B1, OATP1B3, ОСТ2 или ОАТ1.
Линейность
В диапазоне доз от 40 до 160 мг не отмечалось серьезных отклонений от пропорциональности дозы. Значение стабильного уровня С min ензалутамиду и его активного метаболита в отдельных пациентов оставались неизменными в течение более 1 года длительной терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня.
Почечная недостаточность
Исследования по применению ензалутамиду пациентам с почечной недостаточностью не проводились. С клинических исследований исключались пациенты с уровнем сывороточного креатинина> 177 мкмоль/л (2 мг/дл). Согласно популяционной анализом фармакокинетики, для пациентов со значением клиренса креатинина> 30 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта) коррекция дозы не требуется. Эффективность ензалутамиду не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина Маловероятно, что ензалутамид будет выводиться в значительной степени с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.
Печеночная недостаточность
Печеночная недостаточность не имеет значительного влияния на концентрацию ензалутамиду или его активного метаболита. Однако период полувыведения лекарственного средства был в 2 раза больше у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (10,4 дня по сравнению с 4,7 дня), что, возможно, связано с повышенным распределением в тканях.
Фармакокинетика ензалутамиду изучалась у пациентов с исходной печеночной недостаточностью легкой степени (N = 6), печеночной недостаточностью средней степени (N = 8) или тяжелой степени (N = 8) (классы А, В и С по шкале Чайлд - Пью соответственно) и у 22 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного приема ензалутамиду в дозе 160 мг значение AUC и Сmax ензалутамиду у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени увеличивались на 5% и 24% соответственно, значение AUC и Сmax ензалутамиду у пациентов с нарушениями средней степени тяжести увеличивались на 29% и снижались на 11 % соответственно, а значение AUC и Сmax ензалутамиду у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени увеличивалось на 5% и снижались на 41% соответственно, по сравнению с контрольной группой. AUC и максимальная концентрация несвязанного ензалутамиду и несвязанных активных метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени повышались на 14% и 19% соответственно, AUC и Сmax у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести повышались на 14% и снижались на 17% соответственно , AUC и Сmax у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени повышались на 34% и снижались на 27% соответственно, по сравнению с контрольной группой.
Раса
Большинство пациентов, участвовавших в контролируемых клинических исследованиях (> 74%), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии и Китае, клинически значимых различий между популяциями не наблюдалось. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики ензалутамиду в зависимости от расы пациентов недостаточно.
Пациенты пожилого возраста.
НЕ отмечался клинически значимое влияние возраста на фармакокинетику ензалутамиду.
