Частота побочных эффектов определялась на основе данных относительно 1893 пациентов, получавших инъекции карбоплатина как монотерапию, и данных послерегистрационного опыта.
Побочные реакции приведены по классам систем/органов согласно MedDRA, а частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до частота неизвестна (невозможно рассчитать на основании доступных данных).
Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы). Нечасто: повторное развитие опухолей (включая промиелоцитарный лейкоз, развивавшийся через 6 лет после проведения монотерапии карбоплатином и предварительной лучевой терапии) после окончания монотерапии карбоплатином, а также сообщалось об острых вторичных злокачественных новообразованиях после комбинированной терапии. не установлена).
Инфекции и инвазии. Часто: инфекции*. Частота неизвестна: пневмония.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия;
Дозолимитирующим фактором при лечении карбоплатином является миелосупрессия. У пациентов с нарушенной функцией почек, после предварительной лучевой терапии, с плохим общим состоянием здоровья и старше 65 лет миелосупрессия может иметь более тяжелое и длительное течение. Кроме того, угнетение костного мозга усиливается при сочетании карбоплатина с другими средствами, имеющими схожее миелосупрессивное действие. Если карбоплатин использовать в рамках монотерапии и в рекомендованной дозе в соответствии с показаниями для применения (частота приема средства), угнетение костного мозга, как правило, обратимо и некумулятивно.
При применении максимальных переносимых доз карбоплатина в рамках монотерапии около 30% пациентов наблюдалась тромбоцитопения со снижением количества тромбоцитов до минимального значения – менее 50000/мм.3. Минимальное значение достигается, как правило, на 14–21 день терапии, нормализация происходит в течение 35 дней после начала лечения. Приблизительно у 20% пациентов наблюдалась лейкопения с концентрацией лейкоцитов > 2000/мм.3, нормализация показателей начинается со дня достижения минимального значения (на 14–28 сутки) и происходит более медленно, как правило, в течение 42 дней после начала терапии.
Иногда количество тромбоцитов и лейкоцитов достигает исходных значений только после 35 и 42 дней соответственно. В этих случаях лечение карбоплатином следует повторять только когда количество тромбоцитов возросло до более чем 100000/мм.3, а количество лейкоцитов превысило 2000/мм.3.
Приблизительно у 18% пациентов наблюдалась нейтропения с количеством гранулоцитов 3. У 15% пациентов с нормальными начальными показателями наблюдался низкий уровень гемоглобина – менее 8 г/дл. Анемия часто развивается и может протекать кумулятивно. Частота анемии возрастала при повышении влияния инъекций карбоплатина. У пациентов, проходивших серьезное предварительное лечение (особенно с применением цисплатина), или пациентов с нарушением функции почек миелотоксичность более выражена. У пациентов с тяжелым общим состоянием здоровья, получавших инъекции карбоплатина, наблюдался рост частоты лейкопении и тромбоцитопении. Указанные побочные эффекты, как правило, обратимы, приводили к инфекционным и геморрагическим осложнениям у 4% и 5% пациентов, получавших инъекцию карбоплатина соответственно. Эти осложнения приводили к смерти у менее 1% пациентов. В общем, наблюдались также временные геморрагические осложнения.
Часто: геморрагия*. Жидкие: лихорадка, сепсис/септический шок. Частота неизвестна: недостаточность костного мозга, нарушение кроветворения, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром.
Со стороны иммунной системы. Частые: реакции гиперчувствительности, анафилактоидные реакции (редко приводящие к летальному исходу) могут возникать в течение нескольких минут после введения инъекции. Симптомы: бронхоспазм, крапивница, отек и покраснение лица, одышка, гипотензия, головокружение, анафилактический шок, свистящее дыхание и тахикардия (см. особенности применения).
Аллергические реакции возникали у менее 2% пациентов, и проявлялись в виде сыпей на коже,
Крапивницы, эритематозных высыпаний без очевидной этиологии или зуда. Некоторые аллергические реакции требуют дополнительного лечения (например, антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов или адреналина). К таким реакциям относятся анафилаксия/анафилактоидные реакции (иногда летальные), анафилактический шок, отек Квинке, отек и гиперемия лица, низкое артериальное давление, бронхоспазм, головокружение, хрипы, лихорадка, тахикардия и пирексия. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в течение нескольких минут после инъекции.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто: после лечения карбоплатином было зарегистрировано снижение электролитов в сыворотке крови (магния (29%), калия (20%), натрия (29%) и кальция (22%)), однако эти проявления были не столь серьезными, чтобы вызвать клинические признаки или симптомы. Из них сообщалось о случаях ранней гипонатриемии. Жидкие: анорексия, гипонатриемия. Частота неизвестна: обезвоживание, синдром лизиса опухоли.
Со стороны нервной системы. Часто: периферическая нейропатия, парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов, нарушение чувствительности, дисгевзия.
Частота возникновения периферической нейропатии после лечения карбоплатином составляет 4%. У большинства пациентов нейротоксичность ограничивается парестезиями и снижением глубоких сухожильных рефлексов. У пациентов от 65 лет или после предварительного лечения цисплатином повышается частота и интенсивность побочных действий. Парестезии, которые еще до начала лечения карбоплатином и вызванные прежде всего предварительной терапией с применением цисплатина, в ходе лечения карбоплатином могут сохраняться или ухудшаться.
В некоторых случаях сообщалось о симптомах со стороны центральной нервной системы, которые, однако, часто могут объясняться одновременным применением противорвотных препаратов.
У 1% пациентов наблюдались клинически значимые нарушения чувствительности (например нарушения зрения, изменения вкуса).
Частота неврологических побочных эффектов была выше у пациентов, получавших карбоплатин в рамках комбинированной терапии. Это может быть связано с кумулятивным воздействием.
Очень редки: инсульт головного мозга*. Частота неизвестна: цереброваскулярные расстройства, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии. Возможны галлюцинации, тревожность и ужасы (ужасающие сновидения).
Со стороны органов зрения. Часто: при лечении средствами, содержащими соединения платины, были зарегистрированы временные нарушения зрения, вплоть до полной потери зрения. Эти нарушения, как правило, возникают только при терапии повышенными дозами у пациентов с нарушением функции почек. В рамках постмаркетингового мониторингового исследования были зарегистрированы случаи развития неврита зрительного нерва.
Со стороны органов слуха и органов равновесия Очень часто: на основании аудиометрических исследований у 15% пациентов после лечения карбоплатином наблюдались субклинические нарушения слуха с ограничениями в верхнем диапазоне частот (4000–8000 Гц). Часто: клиническая ототокстичность. Только у 1% пациентов имели место клинические симптомы, преимущественно проявлявшиеся в виде шума в ушах. У пациентов с пониженной остротой слуха вследствие лечения цисплатином нарушения слуха могут сохраняться или ухудшаться.
Клинически значимая потеря слуха наблюдалась у детей, получавших более высокие дозы карбоплатина, чем это рекомендовано, в сочетании с другими препаратами, оказывающими негативное влияние на слух.
Частота неизвестна: потеря слуха.
Со стороны сердца. Часто: сердечно-сосудистые заболевания*. Очень редки: сердечно-сосудистые заболевания (сердечная недостаточность, эмболия), цереброваскулярные заболевания (апоплексический удар) (причинно-следственная связь с применением карбоплатина не установлена), аритмия, гипертония. Частота неизвестна: сердечная недостаточность*, ишемическая болезнь сердца (например, инфаркт миокарда, остановка сердца, стенокардия, ишемия миокарда)
Со стороны сосудов. Частота неизвестна: эмболия, гипертензия, гипотония.
Со стороны дыхательных путей, грудной полости и средостения. Частые респираторные нарушения, фиброз легких со сжимающей болью в груди и одышкой, интерстициальное заболевание легких, бронхоспазм; это следует учитывать, если можно исключить легочную гиперчувствительность.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень частые: рвота, тошнота, боль в животе; примерно у 15% пациентов наблюдалась тошнота без рвоты. 65% пациентов сообщили о рвоте, у трети из них была сильная рвота. Тошнота и рвота возникали в основном через 6–12 часов после введения карбоплатина. Эти симптомы, как правило, проходят при применении противорвотных средств и обычно исчезают в течение первых 24 часов после лечения. У четверти пациентов не возникает ни тошноты, ни рвоты. Только у 1% пациентов наблюдалась рвота, которая не подвергалась медикаментозному лечению. У пациентов, ранее получавших лечение, особенно с применением цисплатина, рвота возникает чаще. Также частота возникновения рвоты увеличивается, когда вводят карбоплатин одновременно с другими эметогенными лекарственными средствами.
17% пациентов сообщили о болевых ощущениях в области желудочно-кишечного тракта.
Часто: диарея (8%), запор (6%), мукозит, воспаление пищевода. Частота неизвестна: стоматит, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто: сообщалось об изменениях функции печени легкой или средней тяжести примерно у трети пациентов с нормальными начальными показателями, получавшими лечение с применением карбоплатина. Уровень щелочной фосфатазы повышается чаще (у 24% пациентов), чем уровень сывороточной глютаминовой оксалоацетиновой трансаминазы (у 15% пациентов), уровень аланинаминотрансферазы в сыворотке крови или уровень общего билирубина (у 5% пациентов). Большинство отклонений от нормы спонтанно нормализуются в течение курса лечения. У половины пациентов эти изменения были в основном легкими и обратимыми.
В ограниченной группе пациентов, получавших высокие дозы карбоплатина в виде инъекций и которым производили автогенную трансплантацию костного мозга, отмечали нарушения со стороны функциональных показателей печени. Жидкие: тяжелые нарушения функции печени (включая острые некрозы печени), возникают после приема более высоких доз карбоплатина, чем это рекомендовано.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: алопеция, кожные заболевания. Жидкие: эксфолиативный дерматит. Частота неизвестна: крапивница, сыпь, эритема, зуд.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: заболевания опорно-двигательного аппарата. Жидкие: миалгия, артралгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто: нарушение функции почек с клиренсом креатинина повышение уровня азота мочевины в крови.
Часто: урогенитальные нарушения, гиперурикемия, повышение уровня креатинина сыворотки возникало у 6% пациентов, повышение азота мочевины крови – у 14% и мочевой кислоты – у 5% пациентов. Однако
Эти явления обычно были легкой степени и обратимы приблизительно у половины пациентов. Клиренс креатинина оказался наиболее чувствительным показателем функции почек у пациентов, получавших инъекции карбоплатина: у 27% пациентов с базальным показателем 60 мл/мин или более возникало снижение клиренса креатинина во время терапии карбоплатином.
У пациентов, у которых наблюдалась ограниченная функция почек до начала лечения карбоплатином, нефротоксическое действие может возникать чаще или иметь более тяжелую форму.
Неизвестно, можно ли компенсировать это действие с помощью адекватной гидратации. В случае нарушения функции почек средней (клиренс креатинина 41–59 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 16–40 мл/мин) степени необходимо снизить дозу или прекратить прием средства.
Применение карбоплатина противопоказано пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. При применении обычных доз появление нарушений функции почек является нечастым. В целом нефротоксическое действие не требует снижения дозы или профилактических мер, например введение больших объемов жидкости или форсированного диуреза.
При значительных отклонениях результатов почечных тестов необходимо снижать дозы или прекращать терапию карбоплатином. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения». Гиперурикемия часто наблюдается у пациентов. Для уменьшения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови можно применять аллопуринол. Сообщалось о случаях гематурии, отеках.
Нарушение общего состояния и реакции в месте введения. Часто: астения. Нечасто: гриппоподобные симптомы, озноб, головные боли. Частота неизвестна: лихорадка без признаков инфекции, реакции в месте инъекции, такие как жжение, боль, покраснение, эритема, отек, крапивница и некроз, недомогание, экстравазация в месте инъекции.
Исследование. Очень часто: снижение клиренса креатинина, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, отклонение показателей функции печени, снижение содержания натрия, калия, кальция и магния в крови. Часто: повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинина и уровня мочевины в крови.
* Летальное последствие в
# Из послерегистрационных данных.
