Фармакологические.
Механизм действия
Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: АПФ кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активную сосудосуживающее вещество (вазоконстриктор) ангиотензин II, а также расщепление активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и ингибирования расщепления брадикинина приводит к расширению кровеносных сосудов.
Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат способствует уменьшению секреции альдостерона. Реакция на монотерапии ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной у пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой характерен низкий уровень ренина при артериальной гипертензии), чем у представителей других рас.
Фармакологические.
Антигипертензивные свойства
Прием рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно значительные изменения почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не происходит. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении больного, не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.
У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает через 1-2 часа после приема однократной дозы препарата. Максимальный эффект однократной дозы обычно достигается через 3-6 часов. Антигипертензивный эффект после однократного приема обычно сохраняется в течение 24 часов.
Максимальный антигипертензивный эффект при длительном лечении рамиприлом целом наблюдается через 3-4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет.
Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета).
Сердечная недостаточность. Доказано, что применен как дополнение к традиционной терапии диуретиками и, если необходимо, сердечных гликозидов рамиприл эффективен для пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по NYHA. Препарат оказывает благоприятное воздействие на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, ОПСС, повышение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также уменьшает нейроэндокринную активацию.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний / нефропротекции
Было проведено превентивное плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более 9200 пациентов, дополнительно к стандартной терапии получали рамиприл. В этом исследовании принимали участие пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания после перенесенного атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, имели по крайней мере еще один дополнительный фактор риска (документально подтверждена микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности или курение).
Это исследование продемонстрировало, что рамиприл статистически достоверно уменьшает частоту возникновения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта как отдельно, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).
Исследование HOPE: основные результаты
показатель |
Рамиприл |
Плацебо |
Относительный риск
(95% доверительный интервал (ДИ))
|
значение p |
% |
% |
Все пациенты |
n = 4,645 |
n = 4,652 |
Первичная комбинированная конечная точка |
14 |
17,8 |
0,78 (0,7-0,86) |
инфаркт миокарда |
9,9 |
12,3 |
0,80 (0,7-0,9) |
Сердечно-сосудистая смерть |
6,1 |
8,1 |
0,74 (0,64-0,87) |
инсульт |
3,4 |
4,9 |
0,68 (0,56-0,84) |
Вторичные конечные точки |
Смерть по любой причине |
10,4 |
12,2 |
0,84 (0,75-0,95) |
0,005 |
Потребность в реваскуляризации |
16,0 |
18,3 |
0,85 (0,77-0,94) |
0,002 |
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии |
12,1 |
12,3 |
0,98 (0,87-1,1) |
не достоверны |
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности |
3,2 |
3,5 |
0,88 (0,7-1,1) |
0,25 |
Осложнения, связанные с сахарным диабетом |
6,4 |
7,6 |
0,84 (0,72-0,98) |
0,03 |
В процессе исследования MICRO-HOPE, проведение которого было предварительно запланировано в рамках исследования HOPE, изучалось эффект, возникающий при добавлении рамиприла в дозе 10 мг существующей схемы лечения по сравнению с плацебо в 3577 пациентов в возрасте от 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было) с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых болела сахарным диабетом 2-го типа (и имела минимум один фактор сердечно-сосудистого риска).
Результаты первичного анализа показали, что в 117 (6,5%) участников исследования, получавших рамиприл, и в 149 (8,4%), получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, соответствует относительному снижению риска на 24%; 95% ДИ [3-40], p = 0,027.
Исследование REIN, многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, проводилось с целью оценки влияния лечения рамиприлом на интенсивность снижения СКФ в 352 пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением (в возрасте 18-70 лет), у которых наблюдалась легкая (среднее количество выведенного белка с мочой> 1 и
Результаты основного анализа состояния пациентов с наиболее тяжелой протеинурией (подгруппа, которая досрочно прекратила участие в исследовании, поскольку была доказана польза от лечения в группе рамиприла) показали, что средняя интенсивность снижения СКФ за месяц была ниже при применении рамиприла, чем при применении плацебо: - 0,54 (0,66) по сравнению с -0,88 (1,03) мл/мин / месяц, p = 0,038. Таким образом, межгрупповая разница составляла 0,34 [0,03-0,65] мл/мин / месяц и примерно 4 мл/мин / год; 23,1% пациентов группы рамиприла достигли комбинированной вторичной конечной точки - удвоение концентрации креатинина в плазме крови и / или терминальной стадии заболевания почек (необходимость проведения гемодиализа или трансплантации почки) - по сравнению с 45,5% в группе плацебо (p = 0,02 ).
Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС)
В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния тельмизартана качестве монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследования диабетической нефропатии у ветеранов)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.
Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии по почечных и / или сердечно-сосудистых последствий и смертности, тогда как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и / или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая подобные фармакодинамические характеристики этих препаратов, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Таким образом, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.
В исследовании ALTITUDE (исследование влияния алискиреном на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивали преимущества добавления алискиреном к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеваниям или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических последствий. В группе приема алискиреном сравнению с группой приема плацебо было отмечено большую частоту летальных случаев из-за сердечно-сосудистые заболевания и инсульт, а также повышение частоты серьезных нежелательных явлений, которые представляли собой особый интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и дисфункция почек).
Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда
В исследовании AIRE участвовали более 2000 пациентов с преходящими / постоянными симптомами сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом начинали через 3-10 дней после возникновения острого инфаркта миокарда. Это исследование продемонстрировало, что после завершения периода последующего наблюдения, который в среднем 15 месяцев, количество летальных случаев в группе пациентов, получавших рамиприл, составила 16,9%, а в группе плацебо - 22,6%. Это означает абсолютное снижение смертности на 5,7% и относительное снижение риска на 27% (95% ДИ [11-40%]).
Педиатрическая популяция
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 244 пациентов в возрасте от 6 до 16 лет с артериальной гипертензией (у 73% из которых была первичная артериальная гипертензия) пациенты получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения в них плазменных концентраций рамиприлата, которые соответствуют диапазону доз для взрослых 1,25 мг 5 мг и 20 мг из расчета по массе тела. По окончании периода 4 недели было выявлено, что рамиприл был неэффективным по конечной точки - снижение систолического артериального давления, однако он снижал диастолическое давление при применении высокой дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое артериальное давление на статистически значимую величину у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.
Такого эффекта не наблюдалось в процессе 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с повышением дозы, где оценивался эффект отмены препарата и в котором приняли участие 218 педиатрических пациентов в возрасте 6-16 лет (в 75% из которых была первичная артериальная гипертензия). В процессе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетной повышение как диастолического, так и систолического артериального давления, однако оно не было статистически значимым для возвращения давления к исходному уровню во всех группах исследуемого диапазона доз рамиприла [низкие дозы (0,625 - 2,5 мг) средние дозы (2,5 - 10 мг) или высокие дозы (5 - 20 мг)] из расчета по массе тела. В исследуемой педиатрической рамиприл не проявлял линейного дозозависимый эффект.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме крови достигается в течение 1:00. Учитывая количество вещества, обнаруженного в моче, степень всасывания составляет не менее 56% и на него существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального применения рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45%.
Максимальные концентрации в плазме крови рамиприлата, единого активного метаболита рамиприла, достигается через 2-4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается на 4 день лечения.
Распределение
Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет приблизительно 73%, а рамиприлата - 56%.
Метаболизм
Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновои кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.
Выведение
Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови многофазным. Из-за мощного насыщающих связывания с АПФ и медленную диссоциации по связи с ферментом рамиприлат обладает пролонгированным терминальную фазу вывода при очень низких концентрациях в плазме крови.
После приема повторных доз рамиприла 1 раз в сутки эффективный период полувыведения составляет 13-17 ч при дозе 5-10 мг и более для низких доз (1,25-2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с Рамиприлат является насыщающей.
Пациенты с нарушениями функции почек (см. Раздел «Способ применения и дозы»)
У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушениями функции печени (см. Раздел «Способ применения и дозы»)
У пациентов с нарушениями функции печени метаболизм рамиприла с образованием рамиприлата был замедлен из-за снижения активности печеночных эстераз, а уровень рамиприла в плазме крови у этих пациентов был повышен. Впрочем максимальная концентрация рамиприлата в этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени.
Период кормления грудью
После приема однократной дозы рамиприла внутрь его уровень в материнском молоке был ниже предела обнаружения. Однако эффект при многократном применении не известен.
Педиатрическая популяция
Фармакокинетический профиль рамиприла исследовался у 30 пациентов педиатрической популяции с артериальной гипертензией в возрасте 2-16 лет с массой тела> 10 кг. После применения доз от 0,05 до 0,2 мг/кг рамиприл быстро и во многом метаболизувався к рамиприлата. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигалась через 2-3 часа. Клиренс рамиприлата в значительной степени коррелирует с массой тела (p
Доклинические данные по безопасности
При пероральном применении животными (грызуны и собаки) выяснилось, что рамиприл не вызывает острых токсических явлений. Исследования с длительным пероральным введением препарата проводили на крысах, собаках и обезьянах. Во всех этих трех видов наблюдались изменения электролитного баланса и картины крови. У собак и обезьян, получавших препарат в дозе 250 мг/кг массы тела в сутки, было замечено значительное увеличение юкстагломерулярного аппарата, является проявлением фармакодинамического активности рамиприла. Крысы, собаки и обезьяны переносили суточные дозы, которые составили 2; 2,5 и 8 мг/кг массы тела в сутки соответственно. При этом побочные эффекты у них не возникали.
Исследования репродуктивной токсичности, проведенные на крысах, кроликах и обезьянах, не выявили никаких тератогенных свойств препарата. Негативное влияние на фертильность не наблюдалось ни у самцов, ни у самок крыс.
Введение рамиприла самкам крыс во время беременности и лактации приводило к необратимому повреждению почек (расширение почечной лоханки) у потомства при применении доз 50 мг/кг массы тела в сутки и выше.
Многочисленные испытания на мутагенность с применением различных тест-систем не выявили мутагенных или генотоксических свойств рамиприла.
