Фармакодинамика
Механизм действия
Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: АПФ; кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество (вазоконстриктор) ангиотензин II, а также расщепление активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и ингибирование расщепления брадикинина приводит к расширению кровеносных сосудов.
Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат способствует уменьшению секреции альдостерона. Реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выражена у пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой характерен низкий уровень ренина при артериальной гипертензии), чем у других рас.
Фармакодинамика
Антигипертензивные свойства
Прием рамиприла приводит к значительному понижению периферического артериального сопротивления. Обычно значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не происходит. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению АД как в горизонтальном, так и в вертикальном положении больного, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.
У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает через 1-2 ч после приема однократной дозы препарата. Максимальный эффект однократной дозы обычно достигается через 3-6 часов. Антигипертензивный эффект после однократной дозы обычно сохраняется в течение 24 часов.
Максимальный антигипертензивный эффект при длительном лечении рамиприлом наблюдается через 3-4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет.
Внезапное прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному повышению артериального давления (феномен рикошета).
Сердечная недостаточность. Доказано, что применяемый в качестве дополнения к традиционной терапии диуретиками и, если необходимо, сердечными гликозидами рамиприл эффективен для пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по NYHA. Препарат оказывает благоприятное влияние на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, общего периферического сосудистого сопротивления, повышение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также уменьшает нейроэндокринную активацию.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний/нефропротекция
Было проведено превентивное плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более 9200 пациентов, дополнительно к стандартной терапии получавших рамиприл. В этом исследовании принимали участие пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания после перенесенного атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом (по крайней мере, еще один дополнительный фактор риска). документально подтвержденная микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности или курение).
Это исследование продемонстрировало, что рамиприл статистически достоверно уменьшает частоту возникновения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта как по отдельности, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).
Исследование HOPE: основные результаты
|
Показатель
|
Рамиприл
|
Платебо
|
Относительный риск
(95% доверительный интервал (ДИ))
|
Значение p
|
|
%
|
%
|
|
Все пациенты
|
n=4,645
|
n=4,652
|
|
Первичная комбинированная конечная точка
|
14
|
17,8
|
0,78 (0,7-0,86)
|
|
Инфаркт миокарда
|
9,9
|
12,3
|
0,80 (0,7-0,9)
|
|
Сердечно-сосудистая смерть
|
6,1
|
8,1
|
0,74 (0,64-0,87)
|
|
Инсульт
|
3,4
|
4,9
|
0,68 (0,56-0,84)
|
|
Вторичные конечные точки
|
|
Смерть по какой-либо причине
|
10,4
|
12,2
|
0,84 (0,75-0,95)
|
0,005
|
|
Потребность в реваскуляризации
|
16,0
|
18,3
|
0,85 (0,77-0,94)
|
0,002
|
|
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии
|
12,1
|
12,3
|
0,98 (0,87−1,1)
|
не достоверно
|
|
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности
|
3,2
|
3,5
|
0,88 (0,7-1,1)
|
0,25
|
|
Осложнения, связанные с сахарным диабетом
|
6,4
|
7,6
|
0,84 (0,72-0,98)
|
0,03
|
В процессе исследования MICRO-HOPE, проведение которого было запланировано в рамках исследования HOPE, изучался эффект, возникавший при добавлении рамиприла в дозе 10 мг к существующей схеме лечения по сравнению с плацебо у 3577 пациентов в возрасте от 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было). с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых болело сахарным диабетом 2-го типа (и имело по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска).
Результаты первичного анализа продемонстрировали, что у 117 (6,5%) участников исследования, получавших рамиприл, и у 149 (8,4%), получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, что соответствует относительному снижению риска на 24%; 95% ДИ [3-40], p=0,027.
Исследование REIN, многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, проводилось с целью оценки влияния лечения рамиприлом на интенсивность снижения СКФ у 352 пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением (возрастом 18-70 лет), у которых наблюдалось легкое выведенного белка с мочой >1 и
Результаты основного анализа состояния пациентов с наиболее тяжелой протеинурией (подгруппа, досрочно прекратившая участие в исследовании, поскольку была доказана польза от лечения в группе рамиприла) продемонстрировали, что средняя интенсивность снижения СКФ за месяц была ниже при применении рамиприла, чем при применении плацебо: − 0,54 (0,66) по сравнению с -0,88 (1,03) мл/мин/месяц, p=0,038. Таким образом, межгрупповая разница составляла 0,34 [0,03-0,65] мл/мин/месяц и примерно 4 мл/мин/год; 23,1% пациентов группы рамиприла достигли комбинированной вторичной конечной точки – удвоение концентрации креатинина в плазме крови и/или терминальной стадии заболевания почек (необходимость проведения гемодиализа или трансплантации почки) – по сравнению с 45,5% в группе плацебо (p=0,02 ).
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у ветеранов)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ ингибитора АПФ.
Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых последствий и смертности, тогда как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, ОПН и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Ввиду подобных фармакодинамических характеристик этих препаратов эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Следовательно, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.
В исследовании ALTITUDE (исследование влияния алискирена на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивали преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II для пациента и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических последствий. В группе приема алискирена по сравнению с группой приема плацебо была отмечена большая частота летальных исходов из-за сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, а также повышения частоты серьезных нежелательных явлений, представлявших особый интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и дисфункция почек).
Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда
В исследовании AIRE принимали участие более 2000 пациентов с преходящими/постоянными симптомами сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом начиналось через 3-10 дней после возникновения острого инфаркта миокарда. Это исследование продемонстрировало, что после завершения периода последующего наблюдения, в среднем составлявшего 15 месяцев, количество летальных исходов в группе пациентов, получавших рамиприл, составило 16,9%, а в группе плацебо – 22,6%. Это означает абсолютное снижение смертности на 5,7% и относительное снижение риска на 27% (95% ДИ [11-40%]).
Педиатрическая популяция
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 244 пациентов в возрасте от 6 до 16 лет с артериальной гипертензией (у 73% из которых была первичная артериальная гипертензия) пациенты получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла. , соответствующие диапазону доз для взрослых 1,25 мг; 5 и 20 мг из расчета по массе тела. По окончании периода 4 недели было обнаружено, что рамиприл был неэффективным относительно конечной точки – снижение систолического АД, однако он снижал диастолическое давление при применении наивысшей дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое АД на статистически значимую величину у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.
Такого эффекта не наблюдалось в процессе 4-недельного рандомизированного слепого двойного исследования с повышением дозы, где оценивался эффект отмены лекарственного средства и в котором приняли участие 218 педиатрических пациентов в возрасте 6-16 лет (у 75% из которых была первичная артериальная гипертензия). В процессе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетное повышение как диастолического, так и систолического АД, однако оно не было статистически значимым для возврата давления к исходному уровню во всех группах исследуемого диапазона доз рамиприла [низкие дозы (0,625 – 2,5 мг) , средние дозы (2,5-10 мг) или высокие дозы (5-20 мг)] из расчета по массе тела. В исследуемой педиатрической популяции рамиприл не оказывал линейного дозозависимого эффекта.
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального приема рамиприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая количество вещества, обнаруженного в моче, степень всасывания составляет по меньшей мере 56% и существенно не влияет на наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального применения рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45%.
Максимальные концентрации в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигаются через 2-4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно на 4-й день лечения.
Распределение
Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет примерно 73%, а рамиприлата – 56%.
Метаболизм
Рамиприл почти полностью метаболизируется к рамиприлату, дикетопиперазиновому эфиру, дикетопиперазиновой кислоте и глюкуронидам рамиприла и рамиприлата.
Вывод
Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови многофазно. Из-за мощного насыщающего связывания с АПФ и медленной диссоциации из-за фермента рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови.
После приема повторных доз рамиприла 1 раз в сутки эффективный период полувыведения составляет 13-17 ч для доз 5-10 мг и более для низших доз (1,25-2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом насыщенна.
Пациенты с нарушением функции почек (см. «Способ применения и дозы»)
У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной почечной функцией.
Пациенты с нарушениями функции печени (см. «Способ применения и дозы»)
У пациентов с нарушениями функции печени метаболизм рамиприла с образованием рамиприлата был замедлен из-за снижения активности печеночных эстераз, а уровень рамиприла в плазме крови у этих пациентов был повышен. Впрочем, максимальная концентрация рамиприлата у этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени.
Период кормления грудью
После применения однократной дозы рамиприла перорально его уровень в материнском молоке был ниже предела обнаружения. Однако эффект при многократном применении не известен.
Педиатрическая популяция
Фармакокинетический профиль рамиприла исследовался у 30 пациентов педиатрической популяции с артериальной гипертензией в возрасте 2-16 лет с массой тела >10 кг. После применения доз от 0,05 до 0,2 мг/кг рамиприл быстро и в значительной степени метаболизировался до рамиприлата. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигалась через 2-3 часа. Клиренс рамиприлата в значительной степени коррелировал с массой тела (p
Доклинические данные по безопасности
При пероральном применении животными (грызуны и собаки) выяснилось, что рамиприл не вызывает острых токсических явлений. Исследование с длительным пероральным введением препарата проводилось на крысах, собаках и обезьянах. У всех трех видов животных наблюдались изменения электролитного баланса и картины крови. У собак и обезьян, получавших препарат в дозе 250 мг/кг массы тела в сутки, было замечено значительное увеличение юкстагломерулярного аппарата, что является проявлением фармакодинамической активности рамиприла. Крысы, собаки и обезьяны переносили суточные дозы препарата, которые составляли 2; 2,5 и 8 мг/кг массы тела в сутки соответственно. При этом нежелательные эффекты у них не возникали.
Исследования репродуктивной токсичности, проведенные на крысах, кроликах и обезьянах, не выявили никаких тератогенных свойств препарата. Негативное влияние на фертильность не наблюдалось ни у самцов, ни у самок крыс.
Введение рамиприла самок крыс во время беременности и лактации приводило к необратимому повреждению почек (расширение почечной лоханки) у потомства при применении доз 50 мг/кг массы тела в сутки и выше.
Многочисленные испытания на мутагенность с применением различных тест-систем не выявили мутагенных или генотоксических свойств рамиприла.
