Фармакодинамика.
Афлиберсепт является рекомбинантным гибридным белком, состоящий из частей внеклеточных доменов 1-го и 2-го рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF) человека, слитых с Fc-участком человеческого IgG1.
Афлиберсепт производится клетками К1 яичника китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.
Афлиберсепт действует как растворимый рецептор-ловушка, связывающий сосудистый эндотелиальный фактор роста-А (VEGF-А) и плацентарный фактор роста (Placental Growth Factor - PlGF) со значительно более высоким сродством, чем при связывании с природными рецепторами, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию родственных VEGF-рецепторов.
Механизм деяния.VEGF-A и PlGF являются членами VEGF-семейства ангиогенных факторов, которые могут влиять на эндотелиальные клетки как сильнодействующие митогенные и хемотаксические факторы, а также факторы проницаемости сосудов. VEGF реализует свое действие через два тирозинкиназных рецептора VEGFR-1 и VEGFR-2, присутствующих на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF связывается только с VEGFR-1, также присутствующим на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов со стороны VEGF-A может привести к патологической неоваскуляризации и чрезмерной проницаемости сосудов. PlGF может действовать синергически с VEGF-A в указанных процессах и способствовать лейкоцитарной инфильтрации и воспалению сосудов.
Фармакодинамические эффекты.
Влажная возрастная макулодистрофия (ГТД).
Влага ГТД характеризуется патологической хориоидальной неоваскуляризацией (ХНО).
Пропитка крови и жидкости, вызванная ХНО, может вызвать утолщение сетчатки или отек и/или суб-/интраретинальное кровоизлияние, что приводит к потере остроты зрения.
У пациентов, получавших лечение препаратом Айлия® (по 1 инъекции 1 раз в месяц в течение 3 месяцев подряд с последующим применением препарата 1 раз в 2 месяца), вскоре после начала терапии наблюдалось уменьшение толщины сетчатки и уменьшение среднего размера участка ХНО, что соответствует результатам, полученным для ранибизумаба при его применении. в дозе 0,5 мг 1 раз в месяц.
В исследовании VIEW1 среднее снижение показателей толщины сетчатки по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) составило на 52 неделе -130 микронов в группе, получавшей препарат Айлия.® в дозе 2 мг 1 раз в 2 месяца и -129 микронов в группе, получавшей лечение ранибизумабом в дозе 0,5 мг 1 раз в месяц. В исследовании VIEW2 на 52-й неделе средние показатели уменьшения толщины сетчатки по данным ОКТ составляли, соответственно, -149 и -139 микронов в группе, получавшей лечение препаратом Айлия.® (2 мг через месяц), и в группе, получавшей ранибизумаб (0,5 мг ежемесячно).
Уменьшение размера участка ХНО и толщины сетчатки обычно сохранялось в течение второго года исследований.
Исследование ALTAIR проводилось в Японии с участием пациентов, ранее не получавших терапию влажной ГТД. Результаты ALTAIR подобны таковым в исследованиях VIEW, но были получены с применением 3 начальных ежемесячных инъекций препарата Айлия® 2 мг с последующей инъекцией через 2 месяца, а затем с использованием режима терапии «лечение и удлинение» («treat-and-extend») с увеличением интервалов между введением доз лекарственного средства на 2 или 4 недели до максимального интервала 16 недель согласно предварительно установленным критериям. На 52 неделе средние показатели понижения толщины сетчатки по данным ОКТ составляли соответственно -134,4 и -126,1 микрон в группе с интервалом удлинения на 2 недели и в группе с интервалом удлинения на 4 недели. Процент пациентов с отсутствием жидкости по данным ОКТ на 52 недели составил соответственно 68,3% и 69,1% в группе с интервалом удлинения на 2 недели и в группе с интервалом удлинения на 4 недели. Уменьшение толщины центрального участка сетчатки поддерживалось в обеих группах терапии на втором году исследования ALTAIR.
Исследование ARIES было спланировано для оценки не меньшей эффективности терапии препаратом Айлия® в дозе 2 мг в режиме лечения и удлинения (treat-and-extend), который начинается сразу после введения 3 начальных ежемесячных инъекций и одной дополнительной инъекции через 2 месяца, по сравнению с терапией в режиме лечения и удлинение» («treat-and-extend») после первого года лечения. У пациентов, которые по крайней мере однажды в течение исследования нуждались в введении инъекций чаще, чем каждые 8 недель (Q8), толщина центрального участка сетчатки (central retinal thickness - CRT) оставалась выше, однако среднее уменьшение CRT от начала лечения до 104 недели составило - 160,4 мкм, что соответствовало таковому у пациентов, получавших терапию в режиме Q8 или реже.
Отек макулы, развившийся в результате тромбоза центральной вены сетчатки (ТЦВС) и тромбоза ветви центральной вены сетчатки (ТГЦВС).
При ТЦВС и ТГЦВС развивается ишемия сетчатки, что приводит к высвобождению VEGF, что приводит к нарушению устойчивости тесных связей и способствует пролиферации эндотелиальных клеток. Активация VEGF ассоциируется с разрушением гемато-ретинального барьера, а повышенная проницаемость сосудов вызывает отек сетчатки, стимулирует рост эндотелиальных клеток и неоваскуляризацию.
У пациентов, получавших лечение препаратом Айлия® (1 инъекция 1 раз в месяц в течение 6 месяцев), наблюдался стойкий, быстрый и мощный ответ по данным морфологических показателей CRT. По состоянию на 24 неделю среднее уменьшение толщины сетчатки (CRT) в центральном участке было в среднем значительно более существенным по сравнению с исходными значениями во всех трех исследованиях (COPERNICUS (ТЦИС)): (-457 микрон и -145 микрон; GALILEO (ТЦИС): -449 микрон и -169 микрон;VIBRANT (ТГЦВС): -280 микрон и -128 микрон). 52-я неделя – в исследовании VIBRANT.
Диабетический отек макулы (ДНМ).
Диабетический макулярный отек характеризуется увеличением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.
У пациентов, большинство из которых имели диабет 2-го типа, вскоре после начала лечения препаратом Айлия® наблюдали быстрый и мощный ответ со стороны морфологических показателей (CRT, DRSS).
В ходе исследований VIVIDДМЕи ВИСТАДМЕ среднее уменьшение толщины сетчатки в центральном участке (CRT) было в среднем значительно более существенным по сравнению с исходными значениями до 52 недели у пациентов, лечившихся препаратом Айлия.®, по сравнению с группой, проходившей лазерную терапию: -192,4 и -183,1 микрона для групп 2Q8 Айлия® и -66,2 и -73,3 микрона для контрольных групп соответственно. По состоянию на 100 неделю уменьшение поддерживалось на уровне -195,8 и -191,1 микрона для групп 2Q8.® и -85,7 и -83,9 микрона для контрольных групп в ходе исследований VIVIDДМЕ и ВИСТАДМЕ в соответствии.
Одной из предварительно определенных оценок эффективности лечения в исследованиях VIVIDДМЕ и ВИСТАДМЕ было улучшение суммарного показателя шкалы оценки тяжести диабетической ретинопатии (Diabetic Retinopathy Severity Scale – DRSS) на ≥2 шага. Данные по оценке этого показателя были у 73,7% пациентов в исследовании VIVIDДМЕ и у 98,3% пациентов в исследовании VISTAДМЕ. Через 52 недели лечения улучшение суммарного показателя DRSS на ≥2 шага отмечалось у 27,7 и 29,1% пациентов, получавших препарат Айлия® по 2 мг каждые 8 недель (группы Eylea 2Q8) и у 7,5 и 14,3% пациентов контрольных групп. Через 100 недель лечения у 32,6 и 37,1% пациентов в группах Eylea 2Q8 и у 8,2 и 15,6% пациентов контрольных групп.
В исследовании VIOLET сравнивали три различных режима терапии с применением препарата Айлия®в дозе 2 мг пациентам с ДНМ после одного года лечения с фиксированными интервалами между инъекциями, когда лечение начинали с 5 последовательных ежемесячных инъекций с последующим введением препарата каждые 2 месяца. На 52-й и 100-й неделях исследования, то есть на втором и третьем годах лечения, средние изменения CRT были клинически сопоставимыми при применении режимов терапии «treat-and-extend»(2T&E), «pro renata» (2PRN) и 2Q8, что составляло соответственно –2,1; 2,2 и -18,8 микрон на 52 нед и 2,3; -13,9 и -15,5 микрон на 100 неделе лечения.
Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мХНО).
Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мХНО) – частая причина потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она развивается в процессе заживления ран после разрыва мембраны брюха и является наиболее опасным для качества зрения явлением при патологической миопии.
У пациентов, получавших лечение препаратом Айлия® в ходе исследования MYRROR (1 инъекция в начале терапии и дополнительные инъекции в случае сохранения или рецидивов заболевания), толщина сетчатки снизилась вскоре после начала лечения до 24 недели (-79 микрон и - 4 микрона в группе, получавшей терапию препаратом). Айлия® в дозе 2 мг, и в контрольной группе соответственно) и сохранялась до 48-й недели. Также уменьшился средний размер поражений, вызванных ХНО.
Клиническая эффективность и безопасность.
Влажная ГТД.
Безопасность и эффективность препарата Айлия® оценивали в ходе двух рандомизированных, многоцентровых, двойных маскированных исследований с активным контролем у пациентов с влажной формой ГТД. Всего в двух исследованиях по оценке эффективности терапии (VIEW 1 и VIEW 2) участвовало 2412 пациентов (из них 1817 пациентов получали препарат Айлия®). Возраст пациентов был в диапазоне от 49 до 99 лет, средний возраст – 76 лет. В ходе клинических исследований около 89% (1616 из 1817) пациентов, которые методом рандомизации были распределены для получения препарата Айлия®, имели возраст от 65 лет, а почти 63% (1139 из 1817) – от 75 лет. В каждом из этих исследований рандомизацию пациентов осуществляли в соотношении 1:1:1:1 к 4 группам по режимам лечения:
1) введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 8 недель (после 3 первичных инъекций) (Eylea 2Q8);
2) введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 4 недели (Eylea 2Q4);
3) введение препарата Айлия® в дозе 0,5 мг каждые 4 недели (Eylea 0,5Q4);
4) введение ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждые 4 недели (ranibizumab 0,5Q4).
В течение второго года исследований пациенты продолжали получать те же дозы, которые были назначены им при рандомизации, однако с измененным режимом дозировки в зависимости от результатов исследования функции зрения и объективного исследования, в котором максимальный интервал между применением доз составлял 12 недель.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была часть пациентов в популяции пациентов «по протоколу», у которых отмечалось сохранение уровня зрения (потеря остроты зрения менее 15 букв на 52 неделю по сравнению с исходным уровнем).
В исследовании VIEW 1 на 52-ю неделю сохранение уровня зрения отмечалось у 95,1% пациентов из группы Eylea 2Q8 и у 94,4% пациентов группы ranibizumab 0,5Q4. Установлено, что терапия препаратом Айлия® не уступает и клинически эквивалентной терапии, применявшейся в группе «ranibizumab 0,5Q4».
В исследовании VIEW 2 на 52-ю неделю сохранение уровня зрения наблюдалось у 95,6% пациентов в группе Eylea 2Q8 и у 94,4% пациентов группы ranibizumab 0,5Q4. Установлено, что терапия препаратом Айлия® не уступает и клинически эквивалентной терапии, применявшейся в группе «ranibizumab 0,5Q4».
В сводном анализе данных исследований VIEW 1 и VIEW 2 препарат Айлия® имел существенную статистическую значимость в предварительно заданной вторичной конечной точке согласно анкете NEI VPQ-25 (National Eye Institute Visual Punction Questionnaire) без клинически значимых различий с ранибизумабом. Величина этих изменений была подобна тем, что наблюдались в опубликованных исследованиях, что в свою очередь соответствует улучшению показателя ГСММК (острота зрения с максимально возможной коррекцией) на 15 букв.
В течение второго года исследований, как правило, отмечалось сохранение эффективности до момента последней оценки, проводившейся на 96 неделе. Ежемесячное введение инъекций нуждалось в 2-4% пациентов, а треть пациентов нуждалась в введении по крайней мере 1 инъекции через 1 месяц.
Наблюдалось уменьшение среднего размера поражения ХНО во всех группах обоих исследований.
Результаты эффективности во всех субгруппах (например по возрасту, полу, расовой принадлежности, начальной остроте зрения, типу повреждения, размеру повреждения) в каждом исследовании и в сводном анализе были сопоставимыми с таковыми в общей популяции.
ALTAIR – это многоцентровое, 96-недельное, рандомизированное, открытое исследование с участием 247 японских пациентов, ранее не получавших терапию влажной ГТД, разработанное для оценки эффективности и безопасности применения препарата Айлия® с использованием режима терапии лечения и удлинения (treat-and-extend) с увеличением интервалов между введением доз лекарственного средства на 2 недели и на 4 недели.
Все пациенты получали ежемесячные дозы препарата Айлия.®2 мг в течение трех месяцев, а затем – одну инъекцию через 2 месяца. На 16 неделе пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы:
1) режим терапии с удлинением (коррекцией) интервалов между введением доз лекарственного средства Айлия® на 2 недели;
2) режим терапии с удлинением (коррекцией) интервалов между введением доз лекарственного средства Айлия® на 4 нед.
Решение о продлении или сокращении интервалов принималось на основе визуальных и/или анатомических критериев, определенных протоколом, с максимальным интервалом между введением доз 16 недель для обеих групп.
Первоначальной конечной точкой эффективности было изменение ГСММК от исходных показателей до 52 недели. Вторичными конечными точками эффективности были процент пациентов, не потерявших ≥15 букв шкалы оценки остроты зрения, и процент пациентов, острота зрения которых улучшилась по крайней мере на 15 букв от исходных показателей до 52 недели.
На 52 нед у пациентов с режимом терапии с удлинением интервалов между введением доз лекарственного средства на 2 нед острота зрения улучшилась на 9,0 букв от исходных показателей по сравнению с 8,4 буквы у пациентов группы удлинения интервала на 4 нед [средняя разница в буквах, вычислена по методу наименьших квадратов (95% доверительный интервал (ДИ)): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Процент пациентов, не потерявших ≥15 букв шкалы оценки остроты зрения, был сходен при двух режимах (96,7% в группе удлинения интервала на 2 недели и 95,9% в группе удлинения интервала на 4 недели). Процент пациентов, острота зрения которых улучшилась по крайней мере на 15 букв на 52 недели, составила 32,5% в группе удлинения интервала на 2 недели и 30,9% в группе удлинения интервала на 4 недели. Процент пациентов, у которых интервал был продлен до 12 недель или более, составил 42,3% в группе продления интервала на 2 недели и 49,6% в группе продления интервала на 4 недели. Кроме того, в группе продления интервала на 4 недели у 40,7% пациентов интервал был продлен до 16 недель. В последний визит до 52 недели для 56,8% и 57,8% пациентов в соответствии с группами удлинения интервала на 2 и 4 недели последующая инъекция была назначена через 12 недель или более. На втором году исследования эффективность, как правило, поддерживалась, включая последнюю оценку на 96 неделе, причем средний прирост от базового уровня составлял 7,6 буквы для 2-недельной группы коррекции и 6,1 буквы - для 4-недельной группы коррекции. Доля пациентов, удлинивших интервал лечения до 12 недель или более, составила 56,9% в группе 2-недельной коррекции и 60,2% в группе 4-недельной коррекции. При последнем посещении до 96-й недели 64,9% и 61,2% пациентов в 2-недельных и 4-недельных группах коррекции соответственно имели назначение следующей инъекции с интервалом 12 недель или более. В течение второго года лечения пациенты как в 2-недельных, так и в 4-недельных группах коррекции получали в среднем 3,6 и 3,7 инъекций соответственно. За 2 года лечения пациенты получали в среднем 10,4 инъекции. Офтальмологический и системный профиль безопасности были подобны данным безопасности исследований VIEW 1 и VIEW 2.
ARIES – это 104-недельное многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование с активным контролем с участием 269 пациентов с ГТД, ранее не получавших лечение, проведенное с целью оценки не меньшей эффективности и безопасности режима терапии «лечение и удлинение» (treat-and- extend»), которая начинается сразу после 3 последовательных ежемесячных инъекций и одной дополнительной инъекции через 2 месяца, по сравнению с использованием режима терапии «лечения и удлинения» (treat-and-extend), начинающейся после первого года лечение.
В исследовании ARIES также оценивали процент пациентов, нуждающихся в более частом лечении, чем каждые 8 недель, согласно решению исследователя. Из 269 участников исследования 62 пациента получали более частые инъекции по крайней мере один раз в течение исследования. Такие пациенты оставались в исследовании и получали лечение с той частотой, которую, по мнению исследователя, требовала клиническая картина заболевания, но не чаще каждые 4 недели и с возможностью продления интервалов в дальнейшем. Средняя продолжительность интервала между инъекциями после принятия решения о более частом лечении составляла 6,1 недели. На 104 неделе исследования острота зрения с максимально возможной коррекцией (ГСММК) была ниже у пациентов, нуждавшихся в более интенсивном лечении по крайней мере один раз в течение исследования, по сравнению с пациентами, которые в этом не нуждались, среднее изменение ГСММК от начала лечения и до конца исследования у этих пациентов составляла +2,3±15,6 буквы. 85,5% пациентов, которые получали инъекции чаще, сохранили свой уровень зрения, то есть потеряли менее 15 букв, а 19,4% улучшили остроту зрения на 15 и более. Профиль безопасности у пациентов, получавших инъекции чаще, чем каждые 8 недель, был похож на данные безопасности в исследованиях VIEW1 и VIEW2.
Отек макулы, развившийся в результате ТЦВС.
Безопасность и эффективность препарата Айлия® изучали в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных контролируемых исследованиях у пациентов с отеком макулы, связанным с тромбозом центральной вены сетчатки (ТЦВС). Всего в обоих исследованиях (COPERNICUS и GALILEO) прошли лечение и оценку его эффективности 358 пациентов (217 – получали препарат Айлия®). Возраст пациентов составлял от 22 до 89 лет, средний – 64 года. В исследованиях ТЦВС около 52% пациентов (112 из 217), получавших лечение препаратом Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 18% (38 из 217) – от 75 лет. В обоих исследованиях пациентов распределили в соотношении 3:2 (введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 4 недели (2Q4) или имитирование инъекции в контрольной группе, общее количество инъекций – 6).
После 6 ежемесячных инъекций пациенты получали лечение, только если они соответствовали предварительно установленным критериям повторного лечения, кроме лиц из контрольной группы в исследовании GALILEO, которым продолжали проводить имитацию инъекции (от контроля до контроля) до 52-й недели. Всем пациентам, отвечающим предварительно установленным критериям, было предложено лечение.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов, у которых на 24 неделю отмечено улучшение показателя ГСММК по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходными значениями.
Статистически значимые отличия между терапевтическими группами были в пользу препарата Айлия® в ходе двух исследований. В обоих базовых исследованиях максимальное улучшение остроты зрения достигалось в течение 3-го месяца с последующей стабилизацией влияния на остроту зрения и толщину центрального участка сетчатки до 6-го месяца. Статистически значимое различие сохранялось до 52-й недели.
Благоприятное влияние лечения препаратом Айлия® на зрительные функции был аналогичен в подгруппах пациентов независимо от состояния перфузии сетчатки на исходном уровне. Результаты эффективности в других субгруппах (например по возрасту, полу, расовой принадлежности, начальной остроте зрения, длительности ТЦВС) в каждом исследовании были сопоставимыми с результатами в общей популяции.
В сводном анализе данных исследований GALILEO и COPERNICUS препарат Айлия® имел существенную статистическую значимость от исходного значения в предварительно заданной вторичной конечной точке согласно анкете NEI VPQ-25 (National Eye Institute Visual Punction Questionnaire). Величина этих изменений была подобна тем, что наблюдались в опубликованных исследованиях, что в свою очередь соответствует улучшению показателя ГСММК на 15 букв.
Отек макулы, развившийся в результате ТГЦВС.
Безопасность и эффективность препарата Айлия® оценивали в ходе рандомизированного многоцентрового двойного маскированного исследования с активным контролем у пациентов с отеком макулы, развившимся на фоне ТГЦВС, включая гемиретинальную окклюзию вен сетчатки. Эффективность препарата изучали у 181 пациента, получавших терапию (91 - препаратом Айлия®) в рамках исследования VIBRANT. Возраст пациентов составлял от 42 до 94 лет, средний – 65 лет. В исследованиях ТГЦВС около 58% пациентов (53 из 91), получавших лечение препаратом Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 23% (21 из 91) – от 75 лет. В ходе исследования пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в группу введения 2 мг препарата Айлия.® каждые 8 недель после 6 инициальных инъекций с частотой 1 раз в месяц или в группу лазерной фотокоагуляции в начале исследования (контрольная группа лазерной терапии). Пациенты контрольной группы лазерной терапии могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию (так называемую «экстренную лазерную терапию») с 12 недели при необходимости. Минимальный интервал между курсами лазерной фотокоагуляции составлял 12 недель. Начиная с 24 недели пациенты группы лазерной терапии могли в случае необходимости на основе предварительно определенных критериев получать экстренную терапию препаратом Айлия.® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев с последующим проведением интравитреальных инъекций каждые 8 недель.
В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов, у которых на 24 неделе отмечено улучшение показателя ГСММК по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходными значениями.
Изменение остроты зрения на 24 неделе по сравнению с начальным значением было вторичной переменной эффективности в исследовании VIBRANT. Разница эффективности терапии между группами была статистически значима и свидетельствовала в пользу препарата Айлия®. Улучшение зрения наступало быстро и достигало максимума на 3 месяце, эффективность сохранялась до 12 месяца.
В группе проведения лазерной терапии 67 пациентов получали экстренную терапию препаратом Айлия®, начиная с 24-й недели (активный контроль/группа приема препарата Айлия® в дозе 2 мг). В этой группе лечения наблюдалось улучшение остроты зрения примерно на 5 букв с 24-й до 52-й недели.
На исходном уровне соотношение пациентов с перфузией в группе введения препарата Айлия® и в группе лазерной терапии составило 60% и 68% соответственно. По состоянию на 24 неделю соотношение составляло 80% и 67% соответственно. В группе введения препарата Айлия® соотношение пациентов с перфузией сохранялось до 52 нед. В группе лазерной терапии, где пациентам могли быть назначены инъекции препарата Айлия® с 24 недели соотношение пациентов с перфузией увеличилось до 78% на 52 недели.
Диабетический отек макулы.
Безопасность и эффективность препарата Айлия® оценивали в ходе двух рандомизированных, многоцентровых, двойных маскированных исследований с активным контролем у пациентов с ДНМ. Эффективность лечения оценивали на основе данных для 862 рандомизированных пациентов, получивших лечение. Из них 576 пациентам вводили препарат Айлия® в двух исследованиях (VIVIDДМЕ и ВИСТАДМЕ). Возраст пациентов составлял от 23 до 87 лет, средний возраст – 63 года. В исследованиях фазы ІІІ ДМН около 47% (268 из 576) пациентов, получавших лечение препаратом Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 9% (52 из 576) – от 75 лет. Большинство пациентов в обоих исследованиях были больны сахарным диабетом 2-го типа. В каждом исследовании методом рандомизации пациенты были распределены в соотношении 1:1:1 к одной из 3 групп лечения.
1) введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 8 недель после 5 ежемесячных первичных инъекций (Eylea 2Q8);
2) введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 4 недели (Eylea 2Q4);
3) проведение макулярной лазерной фотокоагуляции (активный контроль).
Начиная с 24 недели пациенты, которые соответствовали предустановленным граничным параметрам потери зрения, могли получать дополнительное лечение: пациенты группы применения препарата Айлия® могли проходить лазерную терапию, а пациенты группы лазерной терапии получать препарат Айлия®.
В этих двух исследованиях первоначальной конечной точкой эффективности было среднее изменение показателя ГСММК на 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем согласно данным шкалы ETDRS (шкала для проверки остроты зрения, применявшаяся в исследовании лечения диабетической ретинопатии на ранних стадиях). Показатели эффективности, зафиксированные как в группе Eylea 2Q8, так и в группе Eylea 2Q4, имели существенную статистическую значимость и преобладали аналогичные показатели, полученные в контрольной группе лазерной терапии. Это влияние сохранялось до 100 недели.
Результаты эффективности в субгруппах (например, по возрасту, полу, расовой принадлежности, начальной HbA1c, начальной остроте зрения к анти-VEGF терапии) в каждом исследовании и в сводном анализе были сопоставимыми с результатами в общей популяции.
В исследованиях VIVIDДМЕ и ВИСТАДМЕ первичную анти-VEGF терапию получили соответственно 36 (9%) и 197 (43%) пациентов с периодом отмывания от предыдущего периода исследования, который составлял 3 месяца или более. Результаты лечения в подгруппе пациентов, получавших ингибитор VEGF для участия в исследовании, были аналогичны результатам, отмечаемым у пациентов, которые до участия в исследовании не получали ингибиторы VEGF.
Пациенты с двусторонней формой заболевания могли получать анти-VEGF-терапию второго глаза, если по мнению врача это было необходимо. В исследовании VISTAДМЕ 217 (70,7%) пациентов из группы лечения препаратом Айлия® получали инъекции препарата Айлия®в оба глаза; в исследовании VIVIDДМЕ у 97 (38,5%) пациентов группы лечения препаратом Айлия® Анти-VEGF-терапия двух глаз была разной.
В независимом сравнительном исследовании (DRCR.net Protocol T) использовали режим дозировки, опиравшийся на четкие критерии для повторного лечения по результатам ОКТ и исследования остроты зрения. В результате применения такого режима в группе лечения препаратом Айлия (n=224) до 52-й недели пациенты получили в среднем 9,2 инъекции. Это количество аналогично таковой в группе, получавшей препарат Айлия.® в дозе 2 мг каждые 8 недель (Eylea 2Q8) в исследованиях VIVIDДМЕ и ВИСТАДМЕ. В целом эффективность лечения препаратом Айлия® в исследовании Protocol T была сопоставима с таковой в группе Eylea 2Q8 в исследованиях VIVIDДМЕ и ВИСТАДМЕ. Наблюдалось улучшение остроты зрения в среднем на 13,3 буквы, а также улучшение остроты зрения по меньшей мере на 15 букв от начала у 41% пациентов в исследовании Protocol T. Профили системной и офтальмологической безопасности (в том числе артериальные тромбоэмболические осложнения) были аналогичны исследованиях VIVIDДМЕ и ВИСТАДМЕ.
В ходе 100-недельного многоцентрового рандомизированного открытого исследования с активным контролем VIOLET сравнивали три различных режима терапии с применением препарата Айлия® в дозе 2 мг пациентам с ДНМ после одного года лечения с фиксированными интервалами между инъекциями, когда лечение начинали с 5 последовательных ежемесячных инъекций с последующим введением препарата каждые 2 месяца. В исследовании VIOLET оценивали не меньшую эффективность терапии препаратом Айлия® в дозе 2 мг в режиме лечения и удлинения (treat-and-extend) (2T&E, где интервалы между инъекциями составляли по меньшей мере 8 недель и постепенно удлинялись на основе клинических и анатомических результатов) и Айлия® в дозе 2 мг в режиме prorenata (2PRN, где пациенты наблюдались каждые 4 недели и получали инъекции при необходимости на основе клинических и анатомических результатов) по сравнению с применением препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 8 недель (2Q8) в течение второго и третьего лет лечения.
Первоначальная конечная точка эффективности (изменение показателя ГСММК от начала лечения до 52 недели) составляла 0,5 ± 6,7 буквы в группе 2T&E и 1,7 ± 6,8 буквы в группе 2PRN по сравнению с 0,4 ± 6,7 буквы в группе 2Q8 с достоверно не меньшей эффективностью (p
Внутриглазный и системный профили безопасности во всех трех группах лечения не отличались от наблюдавшихся в ключевых исследованиях VIVID и VISTA.
В группе 2T&E интервалы между инъекциями удлинялись и сокращались по усмотрению исследователя; в исследовании было рекомендовано удлинение на 2 недели.
Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мХНО).
Безопасность и эффективность препарата Айлия® оценивали в ходе рандомизированного, многоцентрового, двойного маскированного исследования с имитированием инъекции в контрольной группе, проводившейся с участием пациентов из стран Азии, больных мХНО, ранее не получавших лечение. В общей сложности 121 пациент получил лечение с возможностью оценить его эффективность (90 пациентов получали терапию препаратом Айлия®). Все пациенты были в возрасте от 27 до 83 лет; средний возраст составил 58 лет. В исследовании мХНО, около 36% (33 из 91) пациентов, получавших препарат Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 10% (9 из 91) – в возрасте от 75 лет.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 к группам, где им выполняли интравитреальную инъекцию препарата Айлия.® в дозе 2 мг или имитацию инъекции; вмешательство проводилось однократно в начале исследования и дополнительно 1 раз в месяц в случае сохранения или рецидивов заболевания в течение периода до 24 недели, когда осуществлялась оценка первичной конечной точки исследования. На 24-й неделе пациенты, которые были рандомизированы в группу имитации инъекции, могли получить первую дозу препарата Айлия.®. После этого пациентам в обеих группах могли быть назначены дополнительные инъекции при сохранении заболевания или его рецидива.
По состоянию на 24 неделю по сравнению с исходным уровнем в терапевтических группах наблюдались статистически значимые отличия в пользу препарата Айлия® относительно первичной конечной точки (ГСММК) и подтвержденной вторичной конечной точки эффективности (часть пациентов с улучшением ГСММК на 15 букв). Такие отличия относительно обеих конечных точек сохранялись до 48-й недели.
Доклинические исследования.
В ходе доклинических исследований токсичности многократных доз нежелательные эффекты отмечали только при системной экспозиции, которая считается существенно большей максимальной экспозиции у человека после интравитреального введения препарата в клинически рекомендуемой дозе, что указывает на небольшое значение для клинического применения.
Исследования мутагенного или канцерогенного потенциала афлиберсепта не проводились.
Фармакокинетика.
Препарат Айлия® вводят непосредственно в стеклянное тело для реализации местного действия в глазу.
Всасывание/распределение.
Афлиберсепт после его интравитреального введения всасывается из глаза в системный кровоток медленно, основное его количество находится в системном кровотоке в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; однако, только свободный афлиберсепт способен связывать эндогенный VEGF.
При дополнительном исследовании фармакокинетических свойств у 6 пациентов с неоваскулярной (влажной) ГТД с частым забором анализа крови отмечена низкая максимальная концентрация свободного афлиберсепта в плазме крови (системные Сmax), составлявшая в среднем около 0,02 мкг/мл (диапазон 0,054) в течение 1-3 суток после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберсепта и вовсе не выявлялась почти у всех пациентов через две недели после инъекции. Таким образом, афлиберсепт не скапливается в плазме крови при интравитреальном введении 1 раз в 4 недели.
Средняя максимальная концентрация в плазме крови свободного афлиберсепта в 50-500 раз ниже концентрации афлиберсепта, необходимой для ингибирования 50% биологической активности системного VEGF на моделях животных. У животных наблюдали изменения АД после достижения уровня циркулирующего свободного афлиберсепта около 10 мкг/мл. Показатели АД возвращались к исходным значениям, когда концентрация уменьшалась примерно до уровня ниже 1 мкг/мл. В исследовании с участием здоровых добровольцев было установлено, что после интравитреального введения 2 мг афлиберсепта пациентам средняя максимальная концентрация в плазме крови свободного афлиберсепта более чем в 100 раз ниже концентрации, необходимой для половины максимального связывания системного VEGF (2,91 мкг/ ). Поэтому системные фармакодинамические эффекты, такие как изменение АД, маловероятны.
В фармакокинетических исследованиях у пациентов с ТЦВС, ТГЦВС или ДНМ среднее значение Cmax свободного афлиберсепта в плазме крови составляло 0,03-0,05 мкг/мл, а отдельные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Таким образом, плазменная концентрация свободного афлиберсепта снижалась до указанных величин или была близка к нижней границе количественного определения в течение одной недели; концентрация, не поддающаяся выявлению, достигалась у всех пациентов перед последующим введением препарата (через 4 недели).
Вывод.
Исследований метаболизма лекарственного средства Айлия®не проводили в связи с тем, что препарат является протеиносодержащим (препаратом на основе протеина). Свободный афлиберсепт связан с VEGF с образованием стабильного инертного комплекса. Как и другие крупные молекулы белка, и свободный и связанный афлиберсепт, как ожидается, выводится путем протеолитического катаболизма.
Нарушение функции почек.
Не были проведены специальные исследования препарата Айлия® с участием пациентов с почечной недостаточностью.
Фармакокинетический анализ пациентов в исследовании VIEW 2, среди которых 40% имели почечную недостаточность (легкой степени – 24%, средней – 15% и тяжелой – 1%), не выявил разницы в концентрации действующего вещества в плазме крови после интравитреального применения с частотой 1 раз в 4 недели или 1 раз в 8 недель.
Схожие результаты наблюдались в рамках исследования GALILEO при назначении препарата Айлия® по показанию ТЦВС, в исследовании VIVIDДМЕ при назначении препарата Айлия® по показанию диабетический отек макулы (ДНМ) и в исследовании MYRROR при назначении препарата Айлия® по показаниям миопическая ХНО.
