Фармакодинамика
N-ацетил-L-цистеин (ацетилцистеин) - муколитическое отхаркивающее средство, применяемое для разжижения мокроты при заболеваниях дыхательной системы, сопровождающихся образованием густой слизи. Ацетилцистеин является производным аминокислоты цистеина. Ацетилцистеин оказывает выраженное муколитическое действие на слизистые и слизисто-гнойные выделения за счет деполимеризации мукопротеиновых комплексов и нуклеиновых кислот, придающих вязкость гиалиновым и гнойным компонентам мокроты и других выделений. Дополнительные свойства: уменьшение индуцированной гиперплазии мукоцитов, повышение продукции сурфактанта за счет стимуляции пневмоцитов II типа, стимуляция активности мукоцилиарного аппарата, что способствует улучшению мукоцилиарного клиренса. В результате мокрота становится менее вязкой.
N-ацетил-L-цистеин также обладает прямым антиоксидантным пневмозащитным действием благодаря наличию нуклеофильной свободной тиоловой группы (SH), которая способна напрямую взаимодействовать с электрофильными группами окислительных радикалов. Особый интерес представляет тот факт, что ацетилцистеин предотвращает инактивацию α-1-антитрипсина, фермента, который ингибирует эластазу, соляной кислотой (HOCl), сильным окислителем, продуцируемым миелопероксидазой активных фагоцитов.
Кроме того, молекулярная структура ацетилцистеина позволяет ему легко проникать через клеточные мембраны. Внутри клетки ацетилцистеин деацетилируется с образованием L-цистеина, незаменимой аминокислоты для синтеза глутатиона. Кроме того, ацетилцистеин, предшественник глутатиона, обладает непрямым антиоксидантным действием. Глутатион - это высокоактивный трипептид, распространенный в различных тканях животных и незаменимый для поддержания функциональной способности клетки и ее морфологической целостности. Фактически, это часть важнейшего внутриклеточного механизма защиты от окислительных радикалов, как экзогенных, так и эндогенных, и некоторых цитотоксических веществ, включая парацетамол.
Парацетамол обладает цитотоксическим действием за счет постепенного снижения содержания глутатиона. Ацетилцистеин играет ключевую роль в поддержании адекватного уровня глутатиона, тем самым усиливая клеточную защиту. В результате ацетилцистеин является специфическим антидотом при отравлении парацетамолом и другими токсичными веществами (альдегидами, фенолами).
У пациентов с ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких) прием 1200 мг ацетилцистеина в день в течение 6 недель приводил к значительному увеличению объема вдоха и FVL (форсированной жизненной емкости легких), возможно, из-за уменьшения поступления воздуха.
У пациентов с ИФЛ (идиопатическим фиброзом легких) прием ацетилцистеина перорально по 600 мг 3 раза в день в течение одного года в сочетании со стандартной терапией ИФЛ (преднизолон и азатиоприн) способствовал сохранению жизненной емкости легких и диффузной способности легких, измеренной при однократном вдыхании окиси углерода.
В виде ингаляционной терапии в течение одного года ацетилцистеин помог снизить интенсивность прогрессирования заболевания у пациентов с ИФЛ.
При применении в очень высоких дозах (до 3000 мг ежедневно в течение 4 недель) у пациентов с муковисцидозом ацетилцистеин не оказывал значимого токсического действия.
Антиоксидантная эффективность ацетилцистеина связана с заметным снижением активности эластазы мокроты, которая является наиболее значимым показателем функции легких у пациентов с муковисцидозом. Кроме того, лечение показало уменьшение количества нейтрофилов в дыхательных путях, а также количества нейтрофилов, которые активно секретируют богатые эластазой гранулы.
Фармакокинетика
Абсорбция
У человека ацетилцистеин полностью всасывается после перорального приема. Из-за метаболизма в стенке кишечника и эффекта первого прохождения биодоступность ацетилцистеина при пероральном приеме очень низкая (примерно 10%). Для разных лекарственных форм различий не обнаружено. У пациентов с различными респираторными и сердечными заболеваниями максимальная концентрация ацетилцистеина в плазме крови достигается через 1-3 часа после приема внутрь и остается высокой в течение 24 часов.
Распределение
Ацетилцистеин распределяется в организме как в неизмененном виде (20%), так и в виде метаболитов (активных) (80%), и в основном он обнаруживается в печени, почках, легких и бронхиальном секрете. Объем распределения ацетилцистеина составляет от 0,33 до 0,47 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 50% через 4 часа после приема и снижается до 20% через 12 часов.
Метаболизм и выведение
После перорального приема ацетилцистеин быстро и интенсивно метаболизируется в стенках кишечника и печени. Образовавшийся метаболит цистеин считается активным. Далее аналогично метаболизируются ацетилцистеин и цистеин с образованием цистеина, фармакологически активного метаболита, а также диацетилцистеина, цистина и далее - смешанных дисульфидов. Около 30% дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов (неорганические сульфаты, диацетилцистеин).
Период полувыведения определяется в основном быстрой биотрансформацией в печени и составляет примерно 1 час.
