В сводном анализе побочных реакций, которые наблюдались в ходе клинических исследований ИИИ фазы при приеме абиратерон с частотой ≥ 10%, были периферические отеки, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыделительной системы, повышение уровня аланин аминотрансферазы (АЛТ) и / или АсАТ (АСТ) . Другие важные побочные реакции включали расстройства сердца, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.
Абиратерон может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамический следствие механизма действия. Во время клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших абиратерон, по сравнению с теми, кто принимал плацебо: гипокалиемия 18% против 8%, артериальная гипертензия 22% против 16% и задержка жидкости (периферические отеки) 23% против 17 % в соответствии. У пациентов, получавших лечение абиратерон, гипокалиемия и артериальная гипертензия III и IV уровня по шкале токсичности побочных реакций СТС наблюдались у 6% против 1% пациентов соответственно, артериальная гипертензия - у 7% против 5% пациентов соответственно и задержка жидкости (периферические отеки) - 1% против 1% пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корректировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. Раздел «Особенности применения»).
В ходе исследований пациентов с метастазирующим раком простаты, получавших ГнРГ аналог или в которых была проведена орхиэктомия, абиратерон применяли в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг в сутки в зависимости от показаний).).
Побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период с применением абиратерон, приведенные в таблице 1 по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, ≥ 1/1000, (≥1 / 10000,
В рамках каждой группы частоты побочных реакций представлены в порядке снижения степени тяжести проявлений.
Таблица 1
системы органов
|
Побочные реакции и частота
|
Инфекции и инвазии
|
Очень часто инфекции мочевыделительной системы
|
Часто сепсис
|
Со стороны эндокринной системы
|
Нечасто: нарушение функции надпочечников
|
Со стороны метаболизма и пищеварения
|
Очень часто гипокалиемия
|
Часто гипертриглицеридемия
|
Со стороны сердца
|
Часто сердечная недостаточность *, стенокардия, аритмия, мелькают-лит аритмия, тахикардия
|
Неизвестно: инфаркт миокарда, удлинение интервала QT (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
|
Со стороны сосудистой системы
|
Очень часто артериальная гипертензия
|
Со стороны дыхательной системы
|
Редко аллергический альвеолит а
|
Со стороны ЖКТ
|
Очень часто диарея
|
Часто диспепсия
|
Со стороны пищеварительной системы
|
Очень часто: повышение уровня аланин аминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) b
Редко фульминантной гепатит, острая печеночная недостаточности ность
|
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Часто высыпания
|
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
|
Нечасто миопатия, рабдомиолиз
|
Со стороны мочевыделительной системы
|
Часто гематурия
|
общие расстройства
И реакции в месте введения
|
Очень часто периферический отек
|
Повреждения, отравления и процедурные осложнения
|
Часто переломы **
|
Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункция левого желудочка и уменьшение фракции выброса.
** Переломы включают все виды переломов, за исключением патологических переломов.
А Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.
b Повышение уровня аланинаминотранферазы (АЛТ) и / или АсАТ (АСТ), включая повышение AЛT, повышение ACT, нарушение функции печени
Побочные реакции III степени по шкале СТСAE, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших абиратерон гипокалиемия (5%); инфекции мочевыделительной системы (2%), повышение уровня АЛТ и / или АСТ (4%), артериальная гипертензия (6%), переломы (2%); периферический отек, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия (1%). Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались в IV степени по шкале СТСAE, такие как инфекции мочевыделительной системы, повышение уровня АЛТ и / или АСТ, гипокалиемия, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия и переломы наблюдались в
Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось в гормоночувствительной популяции (исследование 3011). Сообщалось о гипертонии в 36,7% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8% и 20,2% в исследованиях 301 и 302 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась в 20,4% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2% и 14,9% в 301 и 302 соответственно.
Описание отдельных побочных реакций.
Сердечно-сосудистые побочные реакции.
Из исследований ИИИ фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от II к IV степени (исследование при участии пациентов, которым химиотерапия не показана), значение фракции выброса левого желудочка ˂ 50%. Все пациенты, которые принимали участие в исследованиях (те, которые принимали абиратерон, и те, которые получали плацебо), одновременно получали лечение, которое снижает уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что было ассоциировано с возникновением диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смертью. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций во время фазы ИИИ исследований среди пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была такой: фибрилляция предсердий - 2,6% против 2,0, тахикардия - 1,9% против 1,0 %, стенокардия - 1,7% против 0,8%, сердечная недостаточность - 0,7% против 0,2%, аритмия - 0,7% против 0,5%.
Гепатотоксичность.
Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, получавших абиратерон ацетат. Исследование ИИИ фазы клинических исследований показали, что гепатотоксичность III и IV уровня (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы) наблюдалось в около 6% пациентов, которым применяли абиратерон, обычно в течение первых трех месяцев лечения.
В исследовании 3011 гепатотоксичность III или IV степени наблюдалась у 8,4% пациентов, получавших препарат абиратерон-Виста. Применение абиратерон-Виста было прекращено 10 пациентам через гепатотоксичность; из них 2 пациента имели гепатотоксичность II степени, 6 - имели гепатотоксичность III степени, а 2 - гепатотоксичность IV степени без летальных последствий. В клинических исследованиях ИИИ фазы возбуждения функции печени чаще наблюдалось у пациентов, у которых уровень АЛТ или АСТ до начала лечения был повышен, чем у пациентов с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала лечения. При повышении АЛТ или Aст более чем в 5 раз или повышении уровня общего билирубина более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечения абиратерон приостанавливали или прекращали. В двух случаях произошло значительное повышение показателей функциональных печеночных проб. У этих пациентов с нормальной печеночной функцией к лечению имело место повышение АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15-40 раз от верхней границы нормы и повышение уровня билирубина в 2₋6 раз от верхней границы нормы.
После прекращения лечения в обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб, одному пациенту восстановили применения абиратерон без повторного повышения печеночных ферментов. В исследовании 302 токсичность III - IV уровня с повышением уровня АЛТ или Aст наблюдалась у 35 (6,5%) пациентов, получавших абиратерон ацетат. Повышение уровня аминотрансфераз было откорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ через 3 недели после последней дозы абиратерон ацетата). В клинических исследованиях ИИИ фазы о прекращении лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени сообщали в 1,1% пациентов, получавших абиратерон ацетат, и в 0,6% пациентов, получавших плацебо. Летальных исходов не зафиксировано.
В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был уменьшен путем исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных тестов до начала лечения. Исследование 3011 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и Aст, который превышал более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы, билирубина> 1,5 раза от верхней границы нормы, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Исследование 301 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и АСТ, превышающий более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз от верхней границы нормы при наличии метастазов в печень. Исследование 302 были исключены пациенты с метастазами в печень, а также пациенты с начальным показателем АЛТ и Aст, который превышал более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвующих в клинических испытаниях, отслеживали и контролировали путем прерывания лечения и повторного его назначения только после возвращения печеночных тестов у пациента к базовому уровню. Пациентам с повышением уровня AЛТ или Aст больше чем в 20 раз от верхней границы нормы повторное лечение не назначали. Безопасность повторного назначения лечения таким пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен.