6-меркаптопурин - это активный цитостатическая препарат, поэтому его можно применять только под контролем врача, имеющего опыт назначения таких средств.
При иммунизации живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом может развиться инфекция. Учитывая это не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами пациентам с ОЛЛ или ОМЛ. В любом случае пациентам в стадии ремиссии вводить живые вакцины разрешается не ранее, чем когда пациент считается способным реагировать на вакцинацию. Интервал между окончанием химиотерапии и восстановлением способности пациента отвечать на введение вакцин зависит от интенсивности и вида лекарственных средств, повлекшие иммуносупрессию, основного заболевания и других факторов.
Не рекомендуется одновременно применять рибавирин и 6-меркаптопурин. Рибавирин может снижать эффективность и усиливать токсические проявления 6-меркаптопурину (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Мониторинг
Поскольку 6-меркаптопурин оказывает сильное миелосупрессивную действие, во время индукции ремиссии необходимо ежедневно выполнять развернутый анализ крови. Во время всего курса лечения и после его завершения нужно тщательно наблюдать за пациентом.
Угнетение костного мозга
Лечение 6-меркаптопурином вызывает супрессии костного мозга и приводит к лейкопении, тромбоцитопении, реже - к анемии. Во время индукции ремиссии необходимо каждый день выполнять развернутый анализ крови. В течение поддерживающей терапии гематологические показатели, в том числе тромбоциты, необходимо отслеживать еженедельно или чаще, если применяют высокие дозы или есть тяжелые заболевания почек и / или печени.
Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться и после прекращения лечения, поэтому при первых же признаках чрезмерного уменьшения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует немедленно прекратить.
При своевременной отмене 6-меркаптопурину угнетение костного мозга обратима.
Во время индукции ремиссии при остром миелогенная лейкозе следует обеспечить возможность частого проведения соответствующей поддерживающей терапии на период возможного развития аплазии костного мозга, связанной с лечением, и важно иметь соответствующее оборудование.
Дозу 6-меркаптопурину может потребоваться уменьшить при одновременном назначении препаратов, в которых первичная или вторичная токсичность проявляется в виде миелосупрессии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Гепатотоксичность
6-меркаптопурин гепатотоксический, поэтому необходимо каждую неделю контролировать показатели функции печени. Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови является наиболее важным прогностическим фактором для отмены препарата вследствие гепатотоксичности. У пациентов с существующими заболеваниями печени или больных, получающих другие потенциально гепатотоксических препараты, рекомендуется проводить этот контроль чаще. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленной отмены 6-меркаптопурину в случае появления желтухи.
Синдром лизиса опухоли
Во время индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче, поскольку существует опасность развития гиперурикемии и / или гиперурикозурии с риском развития Мочекислый нефропатии.
Дефицит ТПМТ
У некоторых людей наблюдается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Эти пациенты могут проявляться чрезвычайно чувствительными к миелосупрессивной действия 6-меркаптопурину, в результате чего у них очень быстро развивается угнетение костного мозга после начала лечения 6-меркаптопурином. Эта проблема может еще больше усложняться в случае одновременного назначения препаратов, которые подавляют тиопуринметилтрансферазы, как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. Кроме того, сообщалось о возможной связи между уменьшенной активностью ТПМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодисплазии у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. Раздел «Побочные реакции»). Примерно 0,3% (1: 300) пациентов имеют низкую или отсутствующую активность этого фермента. Примерно 10% пациентов имеют низкую или промежуточную активность ТПМТ и 90% имеют нормальную активность ТПМТ. Также существует группа, составляет около 2%, которая имеет высокую активность ТПМТ. В некоторых лабораториях проводят анализ на выявление дефицита ТПМТ, хотя такие тесты не всегда проявляли всех пациентов, которым угрожали тяжелые токсические проявления лечения. Учитывая это необходимо тщательно отслеживать гематологические показатели.
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с унаследованной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения 6-меркаптопурином, как лейкопения и алопеция, при обычных дозах тиопуриновои терапии. Такие пациенты обычно требуют применения пониженных доз, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Частота NUDT15 с.415> Т имеет этническую вариабельность - примерно 10% в Восточной Азии, 4% в Латинской Америке, 0,2% в Европе и 0% в Африке. В любом случае следует тщательно мониторить гематологические показатели.
Перекрестная резистентность
Наблюдается перекрестная резистентность между 6-меркаптопурином и 6-тиогуанин.
Гиперчувствительность
Пациентам, у которых подозревается развитие в прошлом реакций гиперчувствительности к 6-меркаптопурину, не рекомендуется применять его предшественник - азатиоприн, за исключением тех случаев, когда аллергологические тесты у пациента подтвердили чувствительность к 6-меркаптопурину, но дали отрицательный результат на азатиоприн. Поскольку азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурину, пациентам с гиперчувствительностью к азатиоприна в анамнезе необходимо провести анализы на чувствительность к 6-меркаптопурину до начала лечения.
Нарушение функции печени и / или почек
При назначении 6-меркаптопурину пациентам с нарушением функции почек и / или печени следует быть осторожными. Рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурину таким пациентам и тщательно отслеживать гематологической ответ (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Мутагенность и канцерогенность
Наблюдалось увеличение количества хромосомных аберраций в периферических лимфоцитах у пациентов с лейкозами, у пациента с гипернефрома, который получил неустановленное дозу 6-меркаптопурину, и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, получавших дозы 0,4-1,0 мг/кг массы тела в сутки.
Зафиксировано два случая развития острого нелимфоцитарного лейкоза у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в сочетании с другими препаратами при заболеваниях незлокачественного происхождения. Описан один случай, когда пациент получал 6-меркаптопурин для лечения гангренозной пиодермии и в дальнейшем у него развился острый нелимфоцитарний лейкоз, но остается неясным, было ли это следствием естественного течения заболевания, или причиной этого стало применение 6-меркаптопурину.
У пациента с болезнью Ходжкина на фоне лечения 6-меркаптопурином и многими другими цитостатиками развился острый миелогенная лейкоз.
Через 12,5 года после лечения 6-меркаптопурином миастении гравис у пациентки развился хронический миелоидный лейкоз.
Получено сообщение о развитии печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (неутвержденные показания), которые получали 6-меркаптопурин в сочетании с анти-ФНО препаратами (см. Раздел «Побочные реакции»).
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая меркаптопурин, существует повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи (меланома и немеланомные виды рака), сарком (Капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ. Повышенный риск, вероятно, связан со степенью и длительностью иммуносупрессии. Сообщалось, что отмена иммуносупрессивных препаратов способствует частичной регрессии лимфопролиферативных расстройств.
Таким образом, схему лечения, содержащий несколько иммуносупрессивных препаратов (в том числе тиопурин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативных расстройств, в т. ч. летальных. Комбинация многих иммуносупрессивных препаратов, применяемых одновременно, повышает риск лимфопролиферативных нарушений, связанных с вирусом Эпштейна - Барр (ВЭБ).
Синдром активации макрофагов
Синдром активации макрофагов (САМ) является известным расстройством, угрожающего жизни, который может развиться у пациентов с аутоиммунными состояниями, особенно с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (неутвержденные показания), которые могут иметь повышенную чувствительность к меркаптопурину. При развитии или подозрении на САМ следует как можно раньше начать соответствующее лечение, а меркаптопурин следует отменить. Врачам следует быть внимательными в отношении таких инфекций, как ВЭБ или цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются известными факторами САМ.
Дети
У детей с ОЛЛ, получающих терапию 6-меркаптопурином, сообщалось о симптоматической гипогликемии (см. Раздел «Побочные реакции»). Большинство сообщенных случаев наблюдались у детей в возрасте до 6 лет или с низким индексом массы тела.
Инфекции
У пациентов, получавших лечение 6-меркаптопурином отдельно или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, в том числе кортикостероидами, отмечали повышенную чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, а также реактивации вирусных инфекций. Течение инфекции и осложнения у этих пациентов могут быть более тяжелыми, чем у тех, кто не получал лечения.
Перед началом лечения следует рассмотреть вопрос о назначении тестов на вирус ветряной оспы. При необходимости следует придерживаться местных рекомендаций по этому поводу, включая профилактическое лечение. Перед началом лечения следует рассмотреть вопрос о назначении серологических тестов на вирус гепатита В. Если серологические тесты оказались положительными, следует соблюдать местные рекомендаций по этому поводу, включая профилактическое лечение. У пациентов, получающих 6-меркаптопурин для лечения ОЛЛ, сообщалось о случаях нейтропенического сепсиса. Если у пациента возникает инфекция во время лечения, необходимо принять соответствующие меры, которые могут включать антивирусную терапию и поддерживающее лечение.
Синдром Леша - Нихана
Отдельные данные свидетельствуют о том, что ни 6-меркаптопурин, ни его предшественник азатиоприн не демонстрируют эффективность у пациентов с дефицитом гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша - Нихана). Таким пациентам не рекомендуется применять 6-меркаптопурин или азатиоприн.
Ультрафиолетовое облучение
Пациенты, получающие 6-меркаптопурин, более чувствительны к солнцу. Следует ограничить пребывание под действием солнечного света и ультрафиолетового излучения, пациентам следует рекомендовать носить защитную одежду и применять косметические средства с высоким фактором защиты от УФ.
Вспомогательные вещества
В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы применения препарата не показано.
Ингибиторы ксантиноксидазы
При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринола или тиопуринол дозу 6-меркаптопурину следует уменьшать в 4 раза, так как аллопуринол снижает скорость катаболизма 6-меркаптопурину (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Антикоагулянты
Сообщалось об угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при одновременном применении с 6-меркаптопурином, поэтому могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянтов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).