Пеметро

Состав

действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит 100 мг или 500 мг пеметрекседу(в виде пеметрекседу динатрию);

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), натрию гидроксид, кислота хлористоводородная.

Форма выпуска

Лиофилизат для раствора для инфузий.

По 1 флакону с лиофилизатом в картонной коробке.

Фармакодинамика

Пеметро(пеметрексед) является противоопухолевым антифолатним средством разнонаправленного действия, в результате которого нарушаются основные фолатзалежни метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследование in vitro продемонстрировали, что пеметрексед подавляет тимидилатсинтетазу(TS), дегидрофолатредуктазу(DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу(GARFT), которые являются основными фолатзалежними ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспортировка пеметрекседу к клетке происходит за счет как редуцированного переносчика фолатов, так и транспортных систем мебранного протеина, который связывает фолаты. Попав к клетке, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматни формы за помощью энзиму фолилполиглютаматсинтетази. Поліглютаматні формы кумулюються в клетках и являются даже более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглютамация является процессом, который зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и меньшей мерой, - в здоровых тканях. Метаболити полиглютамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, которое приводит к более длительному действию препарата в малигнизованих клетках.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства пеметрекседа исследовались у онкобольных пациентов с многочисленными одиночными опухолями после применения как монотерапии путем 10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг/м2. Пеметрексед имеет постоянный объем распределения, которое представляет 9 л/м2. Исследование in vitro показали, что приблизительно 81 % пеметрекседу связывается протеинами плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подлежит ограниченному печеночному метаболизму; 70-90 % введенной дозы выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов после применения. Исследование in vitro показали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3(транспортер органических анионов).

Общий плазменный клиренс пеметрекседа представляет 91,8 мл/хв, а период полувыведения из плазмы - 3,5 часы у пациентов с нормальной функцией почек(клиренс креатинина 90 мл/хв).

Разница в клиренсе у пациентов является умеренной и представляет 19,3 %. Общее системное влияние пеметрекседу(AUC) и максимальная концентрация в плазме растут пропорционально к повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа является постоянной в течение множественных циклов лечения.

На фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет сопутствующее применение цисплатина. Применение перорально добавки фоллиевой кислоты и внутримышечное применение добавки витамина В12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседа.

Злокачественная мезотелиома плевры.

Пеметро в комбинации из цисплатином показан для лечения пациентов с злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой.

Немелкоклеточный рак легких.

Пеметро в комбинации из цисплатином показан для лечения больных на мисцеворозповсюджений или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легких в первой линии химиотерапии.

Пеметро как монотерапия показан для пидтримуючего лечения больных на мисцеворозповсюджений или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легких, у которых не было прогресса заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Пеметро как монотерапия показан для лечения больных на местно распространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легких во второй линии химиотерапии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления груддю.

Сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки.

Препарат следует применять под надзором квалифицированного врача с опытом лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение комбинации из цисплатином.

Рекомендованная доза лекарственного средства Пеметро представляет 500 мг/м2 площади поверхности тела(ППТ) в виде внутривенной инфузии, которая вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатина представляет 75 мг/м2 ППТ в виде инфузии, которая вводится в течение 2 часов, приблизительно через 30 минуты по завершению инфузии пеметрекседу в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную протиблювальну терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить к та/або после введения цисплатина.

Применение как монотерапии.

Для лечения немелкоклеточного рака легких(НДРЛ) потом предварительно проведенной химиотерапии рекомендованная доза лекарственного средства Пеметро представляет 500 мг/м2 ППТ в виде внутривенной инфузии, которая вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседу, в день его назначения и в день после его введения. Доза кортикостероиду должна быть эквивалентная 4 мг дексаметазона перорально дважды на сутки.

Для уменьшения токсичности пациентам, которые получают лечение пеметрекседом, необходимо назначить препараты фоллиевой кислоты или мультивитамины, которые содержат фоллиевую кислоту(350-1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседу следует принять не менее 5 суточных доз фоллиевой кислоты, прием фоллиевой кислоты должен продолжаться в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседу. Пациентам также следует применять витамин В12 внутримышечно 1 раз в сутки в течение недели перед первой дозой пеметрекседу и 1 раз через каждые 3 циклы после этого. Следующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседу.

Симптомы. Сообщали о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и высыпание. Предсказуемые осложнения при передозировке включают подавление функции костного мозга, который проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, так и без нее, диарея та/або мукозит.

Лечение. Если есть подозрение на передозировку, необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолинату/фоллиевой кислоты.

Побочные реакции при применении пеметрекседу, как в монотерапии, так и при комбинированном приложении, о которых чаще всего сообщали: супрессия костного мозга, который проявляется в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется как анорексия, тошнота, блюет, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, аллопецию, слабость, дегидратацию, высыпание, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщали о синдроме Стивенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Ниже приведены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов с мезотелиомой, которые получали цисплатин из пеметрекседом или монотерапию цисплатином.

Все пациенты получали фоллиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: нейтропения/гранулоцитопения, лейкоцитопения, снижение уровня гемоглобина, снижения уровня тромбоцитов.

Со стороны метаболизма и питания : обезвоживание.

Со стороны нервной системы: сенсорная нейропатия, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны органов зрения : конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, блюет, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия, запор, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : высыпание, аллопеция.

Почечные расстройства: повышение уровня креатинина, снижения клиренса креатиніну*.

Общие расстройства: усталость.

* Происходит от термина "другие почечные/урогенитальные реакции".

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность.

Нет данных относительно применения пеметрекседу беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев неотложной потребности и после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода.

Кормление груддю.

Неизвестно, или проникает пеметрексед в грудное молоко. Не исключены появления побочных реакций у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании. Поэтому следует прекратить кормление груддю на протяжении лечения пеметрекседом.

Дети

Отсутствующие релевантные данные относительно применения Пеметро в педиатрической практике.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Никаких исследований относительно влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводили. Однако сообщали, что пеметрексед может вызывать усталость, потому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем тубулярной секреции или реже - клубочковой фильтрации. Сопутствующее применение нефротоксических препаратов(например аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседу. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. В случае необходимости клиренс креатинина следует тщательным образом контролировать.

Сопутствующее применение веществ, которые также выводятся путем тубулярной секреции(пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседу. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства из пеметрекседом. В случае необходимости клиренс креатинина следует тщательным образом контролировать.

У пациентов с нормальной почечной функцией(клиренс креатинина ≥ 80 мл/хв) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП, таких как ибупрофен > 1600 мг/сутки) и аспирина(≥ 1,3 г/сутки) могут снижать выведение пеметрекседу и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов или аспирина вместе с пеметрекседом пациентам с нормальной почечной функцией(клиренс креатинина ≥ 80 мл/хв).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести(клиренс креатинина 45-79 мл/хв) сопутствующего применения пеметрекседу с нестероидными противовоспалительными препаратами(например ибупрофеном) или аспирином в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней до применения пеметрекседу, в день его приложения и в течение 2 дней после этого.

В случае отсутствия данных относительно потенциального взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, которые имеют длительный период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, сопутствующее применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дни до применения пеметрекседу, в день его приема и в течение 2 дней после этого. Если сопутствующее применение НПЗП необходимо, следует тщательным образом контролировать состояние пациента относительно явлений токсичности, особенно миелосупресии и желудочно-кишечной токсичности.

Пеметрексед поддается незначительному метаболизму в печенке. Результаты исследований in vitro с микросомами печенки человека дают возможность допустить, что пеметрексед клинически не значимое ингибуе клиренс препаратов, какие метаболизуються с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам.

Через повышенный риск тромбообразования онкобольным следует часто применять антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельнисть коагуляционного статуса в течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля МНВ(международное нормализованное отношение), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам.

Совместимое приложение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки - через риск развития летальной генерализуемой вакцинной болезни.

Совместимое приложение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины(кроме вакцины против желтой лихорадки, для которой совместимое приложение противопоказанное) - через риск системного, возможно, летального заболевания. Риск повышается в случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию через имеющееся заболевание. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если такая существует(полиомиелит).

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.

Приготовленный раствор хранить при температуре не выше 25 ºС в течение не больше 24 часов.