Пеметрексед-Виста Солют концентрат для раствора для инфузий 25 мг/мл флакон 40 мл (1000 мг) 1 шт

Действующее вещество: пеметрексед;

1 мл концентрата содержит пеметрекседу 25 мг;

Вспомогательное вещество: L-аргинин, L-цистеин, пропиленгликоль, лимонная кислота, вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

Прозрачный раствор, от бесцветного или чуть желтоватого или коричневатого до коричневато-желтого или зеленовато-желтого цвета. Практически свободен от частиц. В бесцветных стеклянных флаконах объемом 7 мл с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком flip-top. Флакон содержит 4 мл концентрата.

Прозрачный раствор, от бесцветного или чуть желтоватого или коричневатого до коричневато-желтого или зеленовато-желтого цвета. Практически свободен от частиц. В бесцветных стеклянных флаконах 20 мл с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком flip-top. Флакон содержит 20 мл концентрата.

Прозрачный раствор, от бесцветного или чуть желтоватого или коричневатого до коричневато-желтого или зеленовато-желтого цвета. Практически свободен от частиц. В бесцветных стеклянных флаконах 50 мл с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком flip-top. Флакон содержит 40 мл концентрата.

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01В А04.

Фармакодинамика

Пеметрексед является противоопухолевым средством разнонаправленного действия, в результате которого нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед ингибирует тимидилатсинтетазу (TS), дегидрофалоредуктазу (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых no . Транспортировка пеметрекседа в клетку происходит за счет как редуцированного переносчика фолатов, так и транспортных систем мебранного протеина, связывающего фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматные формы с помощью энзима фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматные формы кумулируются в клетках и являются более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглютамация является процессом, который зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени – в здоровых тканях. Метаболиты полиглютамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более длительному действию препарата в малигнизированных клетках.

Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства пеметрекседа исследовали у онкобольных пациентов с многочисленными единичными опухолями после применения пеметрекседа в качестве монотерапии путем 10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг/м ² . Пеметрексед имеет постоянный объем распределения, равный 9 л/м ² . Исследования in vitro показали, что около 81% пеметрекседа связывается протеинами плазмы крови. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подлежит ограниченному печеночному метаболизму; 70–90% введенной дозы выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде в течение 24 ч после применения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится на ОАТ3 (транспортер органических анионов).

Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы – 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин).

Разница в клиренсе у пациентов умеренная и составляет 19,3%. Общее системное влияние пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа постоянна в течение множественных циклов лечения.

На фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет сопутствующее применение цисплатина. Применение пероральной добавки фолиевой кислоты и внутримышечное применение добавки витамина В12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседа.

Злокачественная мезотелиома плевры.

В сочетании с цисплатином лечение химиотерапевтических больных с неоперабельной злокачественной плевральной мезотелиомой.

Немелкоклеточный рак легких.

В сочетании с цисплатином лечение первой линии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, отличным от преимущественно плоскоклеточной гистологии.

В качестве монотерапии для поддерживающего лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких, отличного от преимущественно плоскоклеточной гистологии у пациентов, заболевание которых не прогрессировало сразу после химиотерапии на основе платины.

В качестве монотерапии для лечения второй линии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, отличным от преимущественно плоскоклеточной гистологии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки.

Как и при работе с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание мерам безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется пользоваться перчатками. В случае если раствор пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую, следует промыть ее водой. Пеметрексед не вызывает волдырей. Не существует специфического антидота для устранения кровоизлияний в результате применения пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев кровоизлияний, вызванных пеметрекседом, не отнесенных исследователями к серьезным. Кровоизлияния следует лечить в соответствии с местными стандартами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем тубулярной секреции, реже – путем клубочковой фильтрации. Сопутствующее применение нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

Сопутствующее применение веществ, выводимых путем тубулярной секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен (>1600 мг/сут) и ацетилсалициловая кислота (≥ 1,3 г/сут), могут снижать пеметрекседа и, таким образом, повышать частоту побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы НПВП вместе с пеметрекседом пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45–79 мл/мин) сопутствующего применения пеметрекседа с НПВП (например, ибупрофеном или ацетилсалициловой кислотой) в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней до приема внутрь. 2 дня после этого.

В случае отсутствия данных о потенциальном взаимодействии с НПВП, имеющих длительный период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, сопутствующее применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дня после этого. Если сопутствующее применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента по поводу явлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.

Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомами печени человека позволяют предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, метаболизирующихся посредством CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам.

Из-за повышенного риска тромбообразования онкобольным часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса в течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля МНО (международное нормализованное отношение), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам.

Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки – из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни.

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, совместное применение с которой противопоказано из-за риска системного, возможно летального заболевания. Риск повышается в случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию из-за имеющегося заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если таковая существует (полиомиелит).

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, проявляющуюся в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопении); миелосупрессия обычно является токсичностью, лимитирующей дозу. Миелосупрессию у пациентов следует контролировать в течение лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до возврата абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до значения ≥ 1,5×10 ⁹ /л, а количества тромбоцитов до значения ≥ 100×10 ⁹ /л. Уменьшение дозы в следующих циклах основывается на следующих показателях, полученных из предыдущего лечения: минимальное значение АКН, количество тромбоцитов и максимально сильные проявления негематологической токсичности.

Меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности III-IV степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией III-IV степени, наблюдались, если предварительно применяли фолиевую кислоту и витамин В12. Поэтому пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны получать фолиевую кислоту и витамин В12 с профилактической целью для уменьшения токсичности, связанной с терапией.

Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероидов. Предшествующее лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность кожных реакций.

Клинический опыт применения пациента с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин ограничен, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрексед.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется избегать приема НПВП, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1,3 г/сут), в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию НПВП с длительным периодом полувыведения следует прекратить за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседа.

Серьезные почечные расстройства, в том числе ОПН, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие расстройства, имели фактор риска возникновения почечных расстройств, включая обезвоживание, артериальную гипертензию или диабет. О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза также сообщалось в процессе постмаркетинговых исследований с применением пеметрекседа по отдельности или вместе с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство из этих явлений исчезают после отмены приема пеметрекседа. Следует регулярно следить за острым тубулярным некрозом, понижением функции почек и симптомами нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемия) у пациентов.

Воздействие на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот и асцит, не установлены в полной мере. В процессе исследования пеметрекседа 2-й фазы с участием 31 пациента с единичными опухолями со стабильным уровнем жидкости в серозных полостях было выявлено отсутствие разницы в нормализованной по дозе концентрации в плазме крови или клиренса пеметрекседа по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала жидкость в серозных пустотах. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в сочетании с цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения.

Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения редко наблюдались в процессе клинических исследований пеметрекседа, обычно при назначении комбинации пеметрекседа с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели кардиоваскулярные факторы риска.

Большинство онкобольных пациентов имеют иммунодепрессивный статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин не рекомендовано.

Пеметрексед может повлечь за собой генетические нарушения. Полозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство в течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздерживаться от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом.

Случаи лучевого пневмонита были зарегистрированы у пациентов, получавших радиационное облучение до, во время или после терапии пеметрекседом. Особое внимание должно быть уделено пациентам при использовании других радиочувствительных агентов.

Сообщалось о случаях «радиационной памяти» у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Женщины, которые могут забеременеть, должны принимать эффективные меры контрацепции во время лечения пеметрекседом. Пеметрексед может повлечь за собой генетические нарушения. Полозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство в течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется принимать меры по контрацепции или воздержаться от половых контактов.

Беременность.

Нет данных о применении пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев необходимости – после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у грудных детей. Поэтому следует прекратить кормление грудью на период лечения пеметрекседом.

Фертильность.

Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Никаких исследований влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть внимательными при управлении автомобилем или другими механизмами.

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение композиции с цисплатином.

Рекомендуемая доза Пеметрексед-Виста составляет 500 мг/м ² площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м ² ППТ в виде вводимой инфузии в течение 2 ч, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до или после введения цисплатина.

Применение в качестве монотерапии.

Для лечения немелкоклеточного рака легких (НИРЛ) после предварительно проведенной химиотерапии рекомендованная доза лекарственного средства Пеметрексед-Виста составляет 500 мг/м ² ППТ в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

Для снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения. Доза кортикостероида должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона перорально 2 раза в день.

Для уменьшения токсичности пациентам, получающим лечение пеметрекседом, необходимо назначить ежедневно препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (350–1000 мкг). В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием фолиевой кислоты следует продолжать в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин В12 внутримышечно 1 раз в день в течение недели перед первой дозой пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 цикла после этого. Последующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа.

Мониторинг

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. АКН должна составлять 1,5×10 ⁹ /л, а тромбоцитов – 100×10 ⁹ /л перед проведением любого цикла химиотерапии.

Клиренс креатинина должен быть ≥ 45 мл/мин.

Уровень общего билирубина должен не более чем в 1,5 раза превышать норму. Уровень щелочной фосфатазы (ЛФ), аланинаминотрансферазы (АлАт) и аспартатаминотрансферазы (АсАт) не должен превышать норму более чем в 3 раза. Приемлемым считается превышение уровней ферментов ЛФ, АлАт и АсАт не более чем в 5 раз сверх нормы при наличии опухоли печени.

Модификация дозы

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1–3, соответствующих применению пеметрекседа в качестве монотерапии или в сочетании с цисплатином.

Таблица 1

Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Гематологическая токсичность

^А Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США, (СТС v2.0; NCI 1998)

Соответствуют определению кровотечения и КЗТ II степени.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) и III степени введения пеметрекседа следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, которые соответствовали бы исходным перед началом терапии у этого пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.

Таблица 2

Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Негематологическая токсичность ^a,b

^a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998).

^b Помимо нейротоксичности.

Рекомендуемая модификация дозы пеметрекседа и цисплатина при нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности III или IV степени терапию следует прекратить.

Таблица 3

Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Нейротоксичность

^a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998).

Терапию препаратом Пеметрексед Виста следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность III или IV степени после снижения двух доз, и немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность III или IV степени.

Пациенты пожилого возраста. В процессе клинических исследований не было никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Нет необходимости в снижении доз, кроме рекомендованных для всех пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью (определенной по стандартной формуле Кокрофта-Гольта или по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом плазменного клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде. В процессе клинических исследований не было необходимости коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина не ниже 45 мл/мин, кроме рекомендованного для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин было недостаточным, чтобы разработать рекомендации по дозировке отдельно для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлена связь между уровнями АсАт, АлАт, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в > 1,5 раза от верхнего предела нормы (ВМН) или аминотрансфераз в > 3 раза от ВМН (отсутствуют метастазы в печени), или в > 5 раз от ВМН (наличие метастазов в печени), отдельно не изучалось.

Метод применения.

Оговорки по приготовлению и применению лекарственного средства Пеметрексед-Виста изложены в разделе «Особые меры безопасности». Препарат следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 мин в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворению и разведению пеметрекседа приведены ниже.

Рекомендации по применению

1. Следует использовать соответствующую асептическую технику при растворении и последующем разведении пеметрекседа для внутривенной инфузии.

2. Вычислить дозу и необходимое количество флаконов препарата. Один флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке. Один флакон содержит раствор, содержащий 25 мг/мл пеметрекседа.

3. Подходящий объем раствора пеметрекседа должен быть разведен до 100 мл 5% раствором декстрозы для инъекций, без консерванта, и введен в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут.

5. Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.

6. Препараты для внутривенного введения следует визуально проверять для выявления твердых частиц и обесцвечивания перед введением. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять.

7. Раствор пеметрекседа предназначен только для одноразового использования. Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Отсутствуют релевантные данные по применению пеметрекседа в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.

Симптомы. Сообщалось о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и сыпь. Предполагаемые осложнения при передозировке включают подавление функции костного мозга, что проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, так и без нее, диарея и/или мукозит.

Лечение . Если есть подозрение на передозировку, необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения фолинатового кальция фолиевой кислоты.

Побочные реакции при применении пеметрекседа (как монотерапии, так и при комбинированном применении), о которых чаще сообщалось: супрессия костного мозга, проявляющаяся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся как анорексия, , рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопецию, слабость, дегидратацию, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщали о синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе.

Ниже приведена таблица, демонстрирующая частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у >5% из 168 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным путем для терапии цисплатином с пеметрекседом, и 163 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным путем. В обеих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

В каждой группе побочные реакции даны в порядке уменьшения проявлений с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

Таблица 4

^* Ссылки на критерии Национального института рака, США, CTC для каждой степени токсичности (версия 2.0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина»**.

^** Этот термин происходит из раздела СТС «Другие нарушения со стороны почек/мочевыводящих путей».

^*** В соответствии с критериями Национального института рака, США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция и нарушение вкусовых ощущений следует указывать как степень 1 или 2.

В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как возможно связанные с пеметрекседом и цисплатином.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась у >1% и £5% пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает почечную недостаточность, инфекцию, лихорадку, фебрильную нейтропению, повышение уровней АсАт, АлАт и гаммаГтам, крапивницу и боль в груди.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась у £1% пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает аритмию и двигательную нейропатию.

В таблице 5 отмечены частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у >5% из 265 пациентов, отобранных случайным путем для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В12, а также 276 пациентов, отобранных случайным путем для монотерапии доцетакселом. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали предварительную химиотерапию.

Таблица 5

^* Ссылки на критерии Национального института рака, США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 2.0).

^** Согласно критериям Национального института рака, США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция должна указываться как токсичность I или II степени.

В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась у ³1% и £5% (часто) пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает инфекцию без нейтропении, фебрильную нейтропению, аллергические реакции/гиперчувствительность, повышение уровня креатинина, двигательную нейропатию, мультиформная эритема и боль в животе.

Клинически значимая CTC-токсичность, наблюдавшаяся в

Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичности III и IV степени были подобны интегрированным результатам фазы 2 в процессе трех исследований монотерапии пеметрекседом (n = 164) и фазы 3 в процессе исследования, описанного выше, за исключением нейтропении (12,8 % против 5 ,3% соответственно и повышение уровня АлАт (15,2% против 1,9% соответственно). Эти расхождения, вероятно, были результатом разногласий в популяциях пациентов, поскольку исследования фазы 2 включали пациентов, не получавших химиотерапию, и тех, кто получал интенсивную предварительную терапию рака молочной железы, с уже имеющимися метастазами в печень и/или начальными отклонениями печеночных тестов.

В таблице 6 отмечены частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у > 5% из 839 пациентов с немелкоклеточным раком легких, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также 830 пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплаты. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 6

^* Р-значение ≤ 0,05 при сравнении комбинаций пеметрексед/цисплатин и гемцитабин/цисплатин, полученное с использованием точного теста Фишера.

^** В соответствии с критериями Национального института рака, США, СТС (версия 2.0; NCI 1998) для каждой степени токсичности.

^*** В соответствии с критериями Национального института рака, США, СТС (версия 2.0; NCI 1998), нарушение вкусовых ощущений и алопецию следует указывать как степень 1 или 2.

В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась у ³1% и £5% пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровня АсАт, повышение АлАт, инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, конъюнкцию клиренса креатинина.

Клинически значимая токсичность, наблюдавшаяся в

Клинически значимая токсичность была одинакова во всех популяциях пациентов, принимавших пеметрексед с цисплатином, независимо от пола.

В таблице 7 указана частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у > 5% из 800 пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, а также 402 пациентов, отобранных случайным путем для терапии плацебо, в процессе исследования поддерживающей терапии с применением исключительно пеметр JMEN) и для поддерживающей терапии пеметрекседом в процессе длительного поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседа (исследование PARAMOUNT). У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак легких IIIB или IV степени, им предварительно применялась химиотерапия препаратами платины. Пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 7

АлАт – аланинаминотрансфераза; АсАт – аспартатоминотрансфераза; NCI – Национальный институт рака, США; СТСАЭ – общие критерии токсичности побочных явлений.

^* Критерии частоты: очень часто – ³ 10 %; часто – > 5 % и

^** Ссылки на критерии Национального института рака, США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 3.0, NCI 2003). Указанная частота сообщения о явлениях соответствует требованиям СТСАЭ, версия 3.0.

^*** Таблица интегрированных побочных реакций содержит объединенные данные исследований поддерживающей терапии пеметрекседом JMEN (N = 663) и PARAMOUNT (N = 539).

^**** Обобщенный термин, включающий повышение уровня креатинина в крови/сыворотке, снижение уровня клубочковой фильтрации, почечную недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась у ³1% и £5% пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает фебрильную нейтропению, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, алопецию, сыпь/зуд, лихорадку (без глаз (включая конъюнктивит), повышенное слезотечение, головокружение и двигательную нейропатию.

Клинически значимая токсичность, наблюдавшаяся в

Безопасность применения оценивалась у пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом (N = 800). Частота побочных реакций оценивалась у пациентов, получивших ≤ 6 циклов поддерживающего лечения пеметрекседом (N = 519), по сравнению с пациентами, получившими > 6 циклов лечения пеметрекседом (N = 281). Повышение частоты побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением продолжительности применения. Значительное повышение частоты побочного явления, возможно, связанного с применением лекарственного средства, в виде нейтропении III или IV степени наблюдалось с увеличением продолжительности применения пеметрекседа (≤ 6 циклов – 3,3 %; > 6 циклов – 6,4 %; = 0,046). Не наблюдалась статистически значимая разница в частоте возникновения других отдельных побочных явлений III, IV и V степеней с увеличением продолжительности применения.

В процессе клинических исследований пеметрекседа сообщали о возникновении побочных реакций:

Часто:

– сепсис, иногда летальный.

Нечасто:

- серьезные кардиоваскулярные и цереброваскулярные осложнения, включая инфаркт миокарда,

Стенокардия, нарушение мозгового кровообращения и транзиторные ишемические атаки, обычно в случае

Комбинации с другими цитотоксическими агентами ( большинство пациентов, у которых были

Зарегистрированы такие случаи, имели факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе);

- панцитопения;

- колиты (включая кишечные и ректальные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации,

Кишечные некрозы и воспаление слепой кишки);

- отеки, эзофагит/радиационный эзофагит;

- интерстициальный пневмонит с респираторной недостаточностью, иногда летальной;

Редко:

- потенциально серьезные гепатиты;

В течение постмаркетинговых исследований пеметрекседа наблюдались нижеперечисленные побочные реакции.

Часто:

– гиперпигментация.

Нечасто:

- ОПН как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной

Терапии с другими химиотерапевтическими агентами (см. раздел «Особенности применения»);

- нефрогенный несахарный диабет и почечный тубулярный некроз с неизвестной частотой;

- радиационный пневмонит у пациентов, получавших радиационную терапию до, во время или после

Лечение пеметрекседом;

- периферическая ишемия, порой приводившая к некрозу конечности.

Редко:

- случаи «радиационной памяти» у пациентов, ранее получавших радиационную терапию;

- буллезные состояния, в т. ч. синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые в

В отдельных случаях были летальны;

- иммуноопосредованная гемолитическая анемия;

– анафилактический шок.

Неизвестная частота:

- развитие экссудативной эритемы преимущественно нижних конечностей;

- инфекционные и неинфекционные нарушения дермы, гиподермы и/или подкожной клетчатки (например, острый бактериальный дермогиподермит, псевдоцеллюлит, дерматит).

Для дозировки 100 мг: 2 года,

Для дозировок 500 и 1000 мг: 3 года.

Разбавленный раствор.

Химическая и физическая стабильность раствора для инфузий пеметрекседа наблюдалась в течение 15 ч при хранении в холодильнике (от 2 до 8 °C). С микробиологической точки зрения лекарственное средство должно использоваться немедленно. Если лекарство не было использовано немедленно, пользователь несет ответственность за его надлежащее хранение при температуре 2–8 °C не более 24 часов.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с раствором Рингера. Исследования по несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать с каким-либо другим препаратом.

Пеметрексед-виста солют содержит L-аргинин как вспомогательное вещество. L-аргинин несовместим с цисплатином, что приводит к распаду цисплатина.

По 4 мл (100 мг) или по 20 мл (500 мг) или по 40 мл (1000 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С. Л.

Синтон с. г. о.

Местонахождение производителей и адреса места их деятельности

Ул. К/Кастелло, n° 1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Брненск 32/ср. 597, Бланско, 67801, Чешская Республика.