Фармакодинамика
Механизм действия
Нирматрелвир - пептидомиметический ингибитор главной протеазы коронавируса SARS-CoV-2 (Main protease, Мрrо), также известной как 3С-образная протеаза (3C-Like protease, 3CLpro) или протеаза nsp5. Подавление Мрго вируса SARS-CoV-2 делает белок неспособным к процессингу предшественников полипротеина, что предотвращает репликацию вируса.
Ритонавир подавляет СУР3А - опосредованный метаболизм нирматрелвира, и тем самым обеспечивает повышение концентрации нирматрелвира в плазме крови.
Противовирусное действие
Нирматрелвир проявлял противовирусную активность против инфекции SARS-CoV-2 в культуре клеток dNHBE, первичной линии клеток эпителия альвеол легких человека (differentiated Normal Human Bronchial Epithelial) (значение ECso- 61,8 нМ и EC90- 181 нМ), через 3 дня после начала применения препарата. В культуре клеток нирматрелвир проявлял противовирусную активность (значение ЕС50 в низком наномолярном диапазоне составляет ≤ 3 относительно значения для штамма USA-WA1/2020) против изолятов вируса SARS-CoV-2, относящихся к вариантам Альфа (В. 1.1.7), Гамма (Р.1), Дельта (В.1.617.2), Лямбда (С.37), Мю (В.1.621) и Омикрон (В.1.1.529/ВА.1, ВА.2, ВА.2.12.1, ВА.4 и ВА.5). Вариант Бета (В.1.351) был менее чувствительным посреди всех объектов исследования. Его чувствительность была примерно в 3,7 раза ниже чувствительности изолята USA-WA1/2020.
Резистентность клеточных культур к противовирусным препаратам и биохимический анализ
Остатки Мрro вируса SARS-CoV-2, потенциально связанные с резистентностью к нирматрелвиру, обнаруживали с помощью различных методов, в частности, метода выбора резистентных вариантов вируса SARS-CoV-2, анализа рекомбинантных форм вирусов SARS-CoV-2 с заменами М50 и биохимического анализа с Мрro рекомбинантных форм вируса SARS-CoV-2, содержащей аминокислотные замены.
В таблице 1 приведены замены Мрro и комбинации замен Мрro, которые наблюдались в выбранном нирматрелвиром вирусе SARS-CoV-2 в клеточной культуре. Некоторые замены Мpro приведены независимо от того, произошли ли они отдельно или вместе с другими заменами Мpro. Следует обратить внимание, что замены Мрro S301P и Т304I совпадают с позициями Р6 и РЗ сайта расщепления nsp5/nsp6, расположенными на С-конце Мpro. Замены в других сайтах расщепления Мpro не были связаны с резистентностью к нирматрелвиру в клеточной культуре. Клиническая значимость этих замен неизвестна.
Таблица 1.
Замены аминокислот Мрrо вируса SARS-CoV-2, выбранные нирматрелвиром в клеточной культуре (с кратностью изменения ECso > 5)
Т21І (1,1–4,6), E166V (25–267), P252L (5,9), Т304І (2,1–5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83), Т21І+Т304І (3,0–7,9), L50F+E166V (34–163), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15), L50F+F140L+L167F+T304I 154,7) |
Большинство отдельных выявленных мутаций Мрrо и некоторые двойные мутации, снижавшие чувствительность вируса SARS-CoV-2 к нирматрелвиру, привели к изменению значения ЕС50, которое было в < 5 раз ниже для вируса SARS-CoV-2 дикого типа. В целом тройные мутации и некоторые двойные мутации привели к изменению значения ЕС50, которое в > 5 раз превышало значение для вируса дикого типа. Клиническая значимость этих мутаций требует дальнейшего анализа.
Восстановление вирусной нагрузки и мутации, возникших после начала лечения.
В исследовании EPIC-HR повторное появление РНК вируса в носовой полости после лечения в подгруппе применения препарата Паксловид и плацебо фиксировалось на 10-й и/или 14-й день, независимо от наличия симптомов COVID-19. Определенная частота случаев повторного появления вируса в исследовании EPIC-HR фиксировалась как у пациентов, получавших препарат Паксловид, так и у пациентов, не получавших активный препарат (группа плацебо), но в группе применения препарата Паксловид этот показатель был выше (6,96% и 4,08%). В настоящее время связь между восстановлением вирусной нагрузки и рецидивами симптомов COVID-19 и большей тяжестью заболеванием или развитием резистентности не установлена.
Клиническая эффективность
Эффективность препарата Паксловид основывается на промежуточном анализе EPIC-HR – рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 2/3 с участием негопитализированных взрослых с симптомами и лабораторно подтвержденным диагнозом инфекции SARS-CoV2. Критериями для включения в исследование был возраст от 18 лет и наличие по меньшей мере одного из таких факторов риска прогрессирования к тяжелому заболеванию: сахарный диабет, избыточный вес (ИМТ > 25), хроническое заболевание легких (включая бронхиальную астму), хроническое заболевание почек, активный статус курильщика , состояние иммуносупрессии или текущее лечение иммуносупрессорами, сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия, серповидноклеточная анемия, нарушение нервно-психического развития, активное онкологическое заболевание, зависимость от медицинского прибора или возраст от 60 лет, независимо от наличия сопутствующих заболеваний. В исследование включали пациентов с появлением симптомов COVID-19 в течение ≤ 5 дней. В исследование не включали лиц, уже перенесших инфекцию COVID-19 или вакцинированных.
Участников рандомизировали (1:1) в группе применения препарата Паксловид (нирматрелвир 300 мг/ритонавир 100 мг) или плацебо перорально каждые 12 часов в течение 5 дней. Первоначальной конечной точкой эффективности является доля участников, которые были госпитализированы по поводу COVID-19 или умерли по какой-либо причине до 28-го дня. Анализ проводили в модифицированной выборке пациентов для анализа, которым было назначено лечение (modified Intent-To-Treat, mITT) (все пациенты, получавшие лечение, с появлением симптомов за ≤ 3 дня, которые в начале исследования не получали и не должны получать терапию моноклональными антителами против COVID-19), выборке для анализа mІТТІ (все пациенты, получавшие лечение, с появлением симптомов за ≤ 5 дней, которые в начале исследования не получали и не должны получать терапию моноклональными антителами против COVID-19), и выборке для анализа mІТТ2 (все пациенты, получавшие лечение, с появлением симптомов за ≤ 5 дней).
В целом для получения препарата Паксловид или плацебо было рандомизировано 2246 пациентов. На исходном уровне средний возраст составлял 46 лет, в то же время 13% пациентов были в возрасте от 65 лет (3% в возрасте от 75 лет); мужчины составляли 51%; представители европеоидной расы – 72%, негроидной – 5%, монголоидной – 14%, а латиноамериканцы – 45%. Симптомы появились за ≤ 3 дня до начала исследуемого лечения у 66% пациентов; 81% имели ИМТ > 25 кг/м2 (37% из ИМТ > 30 кг/м2).
У 12% пациентов был сахарный диабет; менее 1% пациентов в популяции исследования имели состояние иммунодефицита, 47% пациентов на исходном уровне имели отрицательный серологический статус, а 51% - положительный.
Средняя вирусная (СВ) нагрузка на исходном уровне составляла 4,63 logio копий/мл (2,87); вирусная нагрузка на исходном уровне > 10^7 (копий/мл) имели 26% пациентов; 6,2% пациентов получали или должны были получить лечение моноклональными антителами против COVID-19 во время рандомизации и были исключены из популяций mITT и mITTI. Основным вариантом вируса SARS-CoV-2 в обеих группах лечения был Дельта (98%), предпочтительно клада 21J (по результатам промежуточного анализа).
Исходные демографические показатели и характеристики заболевания для группы применения препарата Паксловид и группы плацебо были сбалансированы.
Определение первичной эффективности основывалось на результатах планируемого промежуточного анализа данных 774 пациентов в популяции mITT. Ожидаемое снижение риска составило — 6,3% с некорректируемым 95%-м ДИ (-9,0%; -3,6%) и 95%-м ДИ (-10,61%; -2,02%) с поправкой на кратность.
Двухстороннее p-значение составляло < 0,0001, а двусторонний уровень значимости - 0,002.
В таблице 2 приведены результаты первичной конечной точки в популяции mITTI для полной выборки для анализа после полного окончания исследования.
Таблица 2
Результаты оценки эффективности у негоспитализированных взрослых с COVID-19, получавших лечение в течение 5 дней после появления симптомов и которые в начале исследования не получали лечение моноклональными антителами против COVID-19 (выборка для анализа mITTI)
|
Паксловид (N=1039)
|
Плацебо (N=1046)
|
Госпитализация по поводу COVID-19 или летальные исходы по какой-либо причине до 28-го дня
|
n (%)
Уменьшение по сравнению с плацебо3 (95%-й ДИ), %
|
9 (0,9 %)
-5,52 (-7,12; -3,92)
|
66 (6,3 %)
|
р-значение
|
< 0,0001 |
|
Смертность от всех причин до 28-го дня, %
|
0 |
12 (1,1 %) |
Сокращение: ДИ-доверительный интервал; COVID-19 - коронавирусная болезнь 2019 г.; mІТТІ— модифицированная популяция 1 пациента, которым было назначено лечение (все участники, случайным образом распределенные для получения исследуемого препарата, которые применили по меньшей мере 1 дозу исследуемого препарата, совершили по крайней мере 1 визит после определения исходных показателей до 28-го дня, которые на исходном уровне получали и не получали терапию моноклональными антителами против C0VID-19, и получили лечение в течение ≤ 5 дней после появления симптомов C0VID-19).
а. Ориентировочную совокупную долю случаев госпитализации или летальные исходы к 28-му дню рассчитывали для каждой группы исследования с помощью метода Каплана-Мейера, а данные пациентов без госпитализации и летальных исходов к 28-му дню, на момент окончания исследования были цензурированы.
Ориентировочное снижение риска составило — 5,8% с 95%-м ДИ (-7,8%; — 3,8%) у пациентов, получавших лечение в течение 3 дней после появления симптомов, и — 4,9% с 95%-м ДИ (-7,7%; - 2,2%) в подгруппе mITTI пациентов, получивших лечение через > 3 дня после появления симптомов. Результаты популяций для окончательного анализа mITT и mITT2 согласовывались между собой. Всего в популяцию для анализа mITT было включено 1379 участников. Количество соответствующих случаев в группе применения Паксловид составило 5/697 (0,72%), а в группе плацебо – 44/682 (6,45%).
Таблица 3.
Прогрессирование COVID-19 (госпитализация или летальное последствие) к 28-му дню у взрослых с симптомами и повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелой степени; популяция для анализа mITTI
|
Паксловид 300 мг/100 мг
|
Плацебо
|
Количество пациентов
|
N = 1039
|
N = 1046
|
Отрицательный серологический статус
|
n = 487
|
n = 505
|
Пациенты с госпитализацией или летальным исходом (%)
Примерная доля в течение 28 дней [95%-й ДИ], %
Ориентировочное уменьшение по сравнению 3 плацебо (95%-й ДИ)
|
8 (1,6%)
1,47 (0,70; 3,05)
-10,04 (-13,10; -6,98)
|
58 (11,5%)
11,71 (9,18; 14,89)
|
Положительный серологический статус
|
n = 540 |
n = 528 |
Пациенты с госпитализацией или летальным исходом (%)
Ориентировочная доля в течение 28 дней [95%-й ДИ], %
Ориентировочное уменьшение по сравнению 3 плацебо (95%-й ДИ)
|
1 (0,2%)
0,19(0,03; 1,31)
-1,34 (-2,45; -0,23)
|
8 (1,5%)
1,52 (0,76; 3,02)
|
Сокращение: ДИ – доверительный интервал; C0VID-19 – коронавирусная болезнь 2019 г.; mИТТИ — модифицированная популяция 1 пациента, которым было назначено лечение (все участники, случайным образом распределенные для получения исследуемого препарата, которые применили по меньшей мере 1 дозу исследуемого препарата, которые на исходном уровне не получали и не должны были получать терапию моноклональными антителами против COVID-19, и получили лечение в течение ≤ 5 дней после появления симптомов C0VID-19).
Сероположительный статус определяли по положительным результатам серологического иммунологического анализа, специфического по отношению к антителам хозяина к белкам S или N вируса.
Приведена разница между долями пациентов во 2 группах исследования и его 95% доверительным интервалом с учетом нормальной аппроксимации данных.
а. Госпитализация по поводу COVID-19 или летальные исходы по какой-либо причине.
Результаты оценки эффективности в популяции mІТТІ у разных подгрупп пациентов были сходными, включая группы по возрасту (≥ 65 лет) и ИМТ (ИМТ > 25 и иМт > 30) и наличие сахарного диабета.
Это лекарственное средство разрешено к применению по схеме «условного одобрения». Это означает, что по этому лекарственному средству ожидается дополнительная информация. Европейское агентство по лекарственным средствам будет просматривать новую информацию об этом лекарственном средстве по крайней мере ежегодно, и инструкция по медицинскому применению Паксловид будет обновлена при необходимости.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство владельца регистрационного удостоверения предоставлять результаты исследований с применением препарата Паксловид в одной или нескольких подгруппах детей для лечения COVID-19 (см. «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика
Фармакокинетику нирматрелвира/ритонавира исследовали с участием здоровых добровольцев и пациентов с COVID-19 легкой и умеренной степени тяжести.
Ритонавир применяют вместе с нирматрелвиром как фармакокинетическим усилителем, что приводит к повышению системной концентрации нирматрелвира и продлению периода полувыведения нирматрелвира.
При повторном применении нирматрелвира/ритонавира 75 мг/100 мг, 250 мг/100 мг и 500 мг/100 мг дважды в сутки увеличения системного действия в равновесном состоянии оказывается менее чем дозопропорциональным. В случае многократного применения в течение 10 дней равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением. Системное действие на 5-й день было аналогичным 10-му дню для всех доз.
Всасывание
После перорального применения однократной дозы нирматрелвира 300 мг / ритонавира 100 мг среднее геометрическое значение Сmах и площади под фармакокинетической кривой от 0 до бесконечности (AUCinf) для нирматрелвира составляло в равновесном состоянии соответственно 2,21 мкг/мл и 23,01 мкг⋅ч/мл. Медиана времени до достижения значения Сmах (Тmax) составляла 3,00 часа. Среднее арифметическое конечного периода полувыведения составляло 6,1 часа.
После перорального применения однократной дозы нирматрелвира 300 мг/ритонавира 100 мг среднее геометрическое значение Сmах и АUCinf для ритонавира составляло соответственно 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг⋅ч/мл. Медиана времени до достижения значения Сmах (Tmax) составляла 3,98 час. Среднее арифметическое конечного периода полувыведения составляло 6,1 часа.
Влияние пищи на всасывание в случае перорального применения
Применение с очень жирной пищей сопровождалось средним повышением действия нирматрелвира (повышение среднего значения Сmах примерно на 61% и повышение среднего значения AUClast на 20%) относительно применения натощак для нирматрелвира 300 мг (2 х 150 мг)/ритонавира 100 мг.
Распределение
Степень связывания нирматрелвира с белками плазмы крови у человека составляет примерно 69%. Степень связывания ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет примерно 98-99%.
Биотрансформация
Исследования in vitro для оценки нирматрелвира без сопутствующего применения ритонавира свидетельствуют о том, что нирматрелвир метаболизируется преимущественно цитохромом Р450 (CYP) ЗА4. Однако применение нирматрелвира с ритонавиром угнетает метаболизм нирматрелвира. Единственным имеющимся объектом в плазме крови, связанным с препаратом, был неизмененный нирматрелвир. В кале и моче отмечалось незначительное количество окислительных метаболитов.
Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что изофермент CYP3A является основной изоформой, вовлеченной в метаболизм ритонавира, хотя в образовании окислительного метаболита М-2 также участвует CYP2D6.
Вывод
Основным путем выведения нирматрелвира при одновременном применении с ритонавиром было выведение препарата в неизмененном виде почками. В моче и кале было обнаружено соответственно примерно 49,6% и 35,3% примененной дозы нирматрелвира 300 мг. В экскрементах нирматрелвир был преимущественным веществом, связанным с препаратом. Кроме того, имелось небольшое количество метаболитов, образовавшихся в результате реакций гидролиза. Единственным объектом в плазме крови, связанным с препаратом, который оценивали количественно, был неизмененный нирматрелвир. Исследования с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что выведение ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; примерно 86% радиационной метки были найдены в кале, и часть вещества, вероятно, соответствовала неабсорбированному ритонавиру.
Особые группы пациентов.
Возрастные группы и зависимость от пола
Фармакокинетику нирматрелвира/ритонавира в зависимости от возраста и пола не оценивали.
Расовые или этнические группы
Системное действие у участников японского происхождения было численно ниже, но клинически не отличалось от показателя у участников из стран Запада.
Пациенты с нарушением функции почек
По сравнению со здоровыми добровольцами в контрольной группе, которые не имели нарушений функции почек, значение Сmах и AUC для нирматрелвира у пациентов с нарушением функции почек легкой степени были соответственно на 30% и 24% выше, у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени - на 38 % и 87% выше, а у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени – на 48% и 204% выше.
Пациенты с нарушением функции печени
В сравнении со здоровыми добровольцами в контрольной группе, не имевших нарушений функции печени, фармакокинетика нирматрелвира у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени существенно не отличалась. Отношение скорректированных геометрических средних (90%-й ДИ) значений AUCinf и Сmах нирматрелвира при его сравнении у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (исследуемая группа) и у лиц со здоровой печенью (контрольная группа) составило соответственно 98,78% (70 ,65%;138,12%) и 101,96% (74,20%; 140,11%). Применение нирматрелвира/ритонавира пациентами с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовалось.
Исследование взаимодействия лекарственных средств с нирматрелвиром/ритонавиром
В отдельных исследованиях нирматрелвира в микросомах печени человека, основным фактором окислительного метаболизма нирматрелвира был изофермент CYP3A4. Ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, который повышает концентрацию в плазме крови нирматрелвира и других препаратов, которые преимущественно метаболизируются с помощью изофермента CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем, мощные ингибиторы и индукторы могут потенциально изменять фармакокинетику нирматрелвира.
Нирматрелвир не оказывал обратимого угнетения CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro продемонстрировали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость этого свойства неизвестна. По данным исследований in vitro, нирматрелвир обладает низкой способностью ингибировать BCRP, МАТЕ2К, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1ВЗ и ОСТ2. Нирматрелвир может ингибировать транспортеры MDR1, МАТЕ1, ОСТИ и ОАТР1В1 в клинически значимых концентрациях.
Влияние на фармакокинетику нирматрелвира/ритонавира оценивали с использованием итраконазола (ингибитор CYP3A) и карбамазепина (индуктор CYP3A). Отношения скорректированных геометрических средних испытуемых/контрольных AUCinf и Сmах нирматрелвира после сопутствующего применения нирматрелвира 300 мг/ритонавира 100 мг с несколькими дозами карбамазепина соответственно в случае перорального применения составляли 44,50% и 56,82%. Отношения скорректированных геометрических средних испытуемых/контрольных AUCinf и Сmax дабигатрана после сопутствующего применения нирматрелвира/ритонавира с несколькими дозами итраконазола соответственно составляли 138,82% и 118,57% по сравнению с применением нирматрелвира и ритонавира в качестве монотерапии.
Влияние нирматрелвира/ритонавира на другие лекарственные средства оценивали с использованием мидазолама (субстрат CYP3A) и дабигатрана (субстрат P-gp). Отношения скорректированных геометрических средних исследуемых/контрольных AUCinf и Сmах мидазолама после сопутствующего применения мидазолама с несколькими дозами нирматрелвира/ритонавира соответственно составляли 1430,02% и 368,33% по сравнению с применением мидазолама. Отношения скорректированных геометрических средних исследуемых/контрольных AUCinf и Сmах дабигатрана после одновременного применения дабигатрана с несколькими дозами нирматрелвира/ритонавира соответственно составляли 194,47% и 233,06% по сравнению с применением мидазолама в качестве монотерапии.
Доклинические данные о безопасности препарата
Доклинические исследования безопасности применения нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.
Нирматрелвир
Во время исследований токсичности при применении повторных доз и генотоксичности не было выявлено никакого риска со стороны нирматрелвира. В ходе исследований не было выявлено никакого влияния на фертильность, эмбриофетальное или пери-/постнатальное развитие у крыс. В ходе исследования на беременных кроликах была обнаружена побочная реакция посредством снижения массы тела плода при отсутствии значительной токсичности для материнского организма.
По оценкам, системное действие (AUC24) на организм кроликов после применения наивысшей дозы препарата Паксловид без отрицательного воздействия на массу тела плода было примерно в 3 раза выше действия на человеческий организм при условии применения рекомендованной лечебной дозы препарата. Исследования канцерогенности нирматрелвира не проводились.
Ритонавир
В ходе исследований токсичности при введении повторных доз ритонавира на животных были выявлены основные органы-мишени: печень, сетчатка, щитовидная железа и почки. Изменения в печени содержали гепатоцеллюлярные, желчные и фагоцитарные элементы и сопровождались повышением активности печеночных ферментов. Гиперплазия пигментного эпителия сетчатки и дегенерация сетчатки наблюдались во всех исследованиях ритонавира на грызунах, однако отсутствовали у собак. Ультраструктурные данные свидетельствуют о том, что такие изменения сетчатки могут быть обусловлены фосфолипидозом. В клинических исследованиях не было обнаружено никаких доказательств, вызванных препаратом офтальмологических изменений у человека. Все изменения щитовидной железы были обратимы после прекращения применения ритонавира. Клиническое исследование с участием людей не выявило клинически значимых изменений в показателях функции щитовидной железы.
У крыс отмечались изменения в почках, в частности, дегенерация каналов почек, хроническое воспаление и протеинурия, которые считаются связанными с видоспецифическим спонтанным заболеванием. Кроме того, во время клинических исследований не выявлено клинически значимых нарушений функции почек. В ходе исследований генотоксичности не было выявлено никакого риска со стороны ритонавира. Долгосрочные исследования канцерогенности ритонавира на мышах и крысах оказали онкогенное влияние, специфическое для этих видов, но считается, что это не имеет отношения к человеку. Ритонавир не влиял на фертильность у крыс. Эмбриофетальная токсичность, которая наблюдалась у крыс (гибель эмбрионов, снижение массы тела плода и задержка окостенения и висцеральные нарушения, включая задержку опущения яичек), возникала преимущественно на фоне введения токсичной для материнского организма дозы. У кроликов эмбриофетальная токсичность (гибель эмбриона, уменьшение размера помета и снижение массы тела плода) возникала на фоне введения токсической для материнского организма дозы.