ЛЕТРОЗОЛ АККОРД

Состав

Действующее вещество: letrozole;

1 таблетка содержит 2,5 мг летрозола;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; гипромелоза (тип 2910); целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмал гликолят (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный; стеарат магния;

Пленочная оболочка: Opadry 03В82927 желтый (HPMC 2910/гипромелоза 6 ср (Е 464), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), макрогол/PEG 400, тальк (Е 553b).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, ровные с обеих сторон, желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и подобные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код ATX L02B G04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой угнетения роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно добиться угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и опухолевой ткани.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с начальным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95 % от начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и сульфата эстрона выявляются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась во время лечения у всех пациенток.

Летрозол – высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не отмечено изменений функций щитовидной железы, оцениваемой по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Фармакокинетика

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища в незначительной степени снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа – при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmax) составляет 129 ± 20, 3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация – время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60% (преимущественно с альбумином – 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет почти 80 % его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг ¹⁴ С-меченого летрозола примерно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени испытывает метаболизм с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита – основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (примерно 90 л/час). Было обнаружено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг ¹⁴ С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2±7,6% радиоактивности, в кале – 3,8±0,9%. По крайней мере, 75% радиоактивности, проявляющейся в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8% дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9% - на два других не идентифицированных метаболита и 6% - на неизмененный летрозол.

Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации у

1,5-2 раза превышает значение равновесной концентрации, которое можно было бы предположить на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика носит несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно заключить, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличения показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значение AUC увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть предельной дозой, с которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, результат насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через

1–2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозировки (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследовании, проводившемся с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не изменялась после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариантов был выполнен на основе данных 2 базовых исследований. Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в первом исследовании: 19–187 мл/мин; во втором исследовании: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимую связь с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (Сmin). Более того, данные этих исследований лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшение функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина

В подобном исследовании, проведенном с участием лиц с разным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по шкале Чайлда-Пью) средние величины площади под кривой «концентрация – время» (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, которые наблюдались у пациентов без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 пациентов с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлда-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95% и t½ на 187% по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелыми нарушениями функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Следовательно, препарат Летрозол АККОРД следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелыми нарушениями функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 до 10 мг/сут, не наблюдалось увеличение показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам следует находиться под наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушение функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Показания

· Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.

· расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

· терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

· Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предварительную терапию антиэстрогенами.

· Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормоноположительным, HER-2-отрицательным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормоноотрицательным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания

· Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.

· эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода.

· период беременности или кормления грудью.

· репродуктивный возраст пациентки.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системный вывод летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, что метаболизм летрозола имеет низкое родство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз выше, чем концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

В настоящее время клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенные лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в сыворотке крови.

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, сильно подавляющих эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4, в частности: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в сыворотке крови.

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и таким образом снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и обычный зверобой), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если применять летрозол сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола.

In vitro летрозол ингибирует изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, вывод которых преимущественно зависит от CYP2C19 и имеющих узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клоподрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола). лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, часто назначаемыми.

Особенности применения

Нарушение функции почек

Нет данных о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга уровня холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у 52,3% пациентов, применявших летрозол, и у 28,6% пациентов, применявших тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС) сообщали о гиперхолестеринемии 3-4 степени у 0,4% пациентов в группе летрозола и 0,1% пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, в адъювантной терапии увеличение ≥ 1,5 × ВМН общего холестерина (как правило, не натощак) наблюдалось у пациентов, применявших монотерапию и имеющих начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (т. е. ≤ 1,5 × ВМН) в 151/1843 (8,2%) в группе летрозола по сравнению с 57/1840 (3,2%) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов было необходимо 25% пациентов, применявших летрозол, и 16% пациентов, применявших тамоксифен.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола примерно в 2 раза длиннее, чем у здорового человека. Такие пациенты нуждаются в более тщательном наблюдении.

Воздействие на кости

Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе и у тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность. костной ткани до начала лечения, в течение лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Менопаузальный статус

У пациенток с невыясненным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Применять препарат Летрозол АККОРД следует только женщинам с постменопаузальным эндокринным статусом.

Тендинит и разрыв сухожилия

Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательно обследовать пациенток и принять соответствующие меры (например, иммобилизацию) по поводу пораженного сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на гематологические или биохимические показатели не наблюдали. Умеренные уменьшения количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдались у некоторых пациентов, применявших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациентов, подвергшихся влиянию. У двух пациентов, применявших летрозол, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом не была выяснена. Выход пациентов из исследования из-за изменения лабораторных показателей, которые были или не связаны с применением препарата, был редким.

Другие оговорки

Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста

Препарат Летрозол АККОРД следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. Учитывая сообщение о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач в случае необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные методы контрацепции.

Беременность

На основе опыта применения препарата людям, включающим отдельные случаи врожденных пороков (сращивание губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызвать врожденные пороки развития в случае его применения в период беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Летрозол АККОРД противопоказан для применения в период беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, экскретируется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного/младенца исключить нельзя.

Препарат Летрозол АККОРД противопоказан для применения в период кормления грудью.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозола является снижение продуцирования эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогена приводит к повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами незначительно. Поскольку при лечении летрозолом у пациентов наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза препарата Летрозол АККОРД составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летрозол АККОРД должно длиться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Пациентам с метастазами терапию препаратом Летрозол АККОРД следует продолжать, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Летрозол АККОРД следует продолжать в течение 4–8 месяцев, чтобы достигнуть оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом Летрозол АККОРД и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Для лечения детей препарат не использовать. Безопасность и эффективность применения летрозола детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (классы А и В по шкале Чайлда-Пью) или почек (при клиренсе креатинина и 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеются данные о пациентах с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина

Способ применения и дозы

Препарат ЛЕТРОЗОЛ АККОРД следует принимать перорально независимо от еды, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка упомянет об этом. Однако если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 ч), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы выше рекомендованной 2,5 мг наблюдалась системная экспозиция выше пропорциональной.

Дети.

Препарат не следует применять детям, поскольку эффективность и безопасность летрозола для этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка

Сообщалось об единичных случаях передозировки летрозолом.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции

Общий обзор профиля безопасности.

Частоту нежелательных реакций для летрозола определяли преимущественно на основе данных, полученных в процессе клинических исследований.

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъ ювантную терапию тамоксифеном Почти у 1/3 пациенток, лечившихся летрозолом при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75% пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали и летрозол, и тамоксифен, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) и почти у 80% пациентов при расширенной адъювантной терапии (и летрозол и плацебо, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. Вообще наблюдавшиеся побочные реакции имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата как остеопороз и/или переломы костей и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдалось в первые несколько недель лечения. Категории частоты этих нежелательных реакций приведены ниже.

Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми отмечаются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовали следующие градации: очень часто – (≥ 1/10), часто – (≥ 1/100 –

Инфекции и инвазии: редко – инфекции мочевыделительной системы.

Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы: редко – боль в опухолевых очагах ⁽¹⁾ .

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилактические реакции.

Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто – гиперхолестеринемия; часто – снижение аппетита, повышение аппетита.

Психические нарушения: часто – депрессия; нечасто – тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезию, гипестезию), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запястный туннельный синдром.

Со стороны органов зрения: нечасто – катаракта, раздражение глаз, затуманивание зрения.

Со стороны сердца: часто – сердцебиение ⁽¹⁾ ; нечасто – тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, требующую хирургического вмешательства стенокардию, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Со стороны сосудов: очень часто – приливы; часто – артериальная гипертензия; редко – тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко – легочная эмболия, артериальный тромбоз, церебральный инфаркт.

Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения: редко – одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, диспепсия ⁽¹⁾ , запор, диарея, боль в животе; нечасто – стоматит ⁽¹⁾ , сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха; частота неизвестна – гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – усиленное потоотделение; часто – алопеция, высыпания (включая эритематозные, макуло-папулезные, псориатические и везикулярные высыпания), сухость кожи; нечасто – зуд, крапивница; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – артралгия; часто – боли в мышцах, боли в костях ⁽¹⁾ , остеопороз, переломы костей, артрит; нечасто – тендинит; редко – разрыв сухожилия; частота неизвестна – синдром «щелкающего пальца».

Со стороны мочевыделительной системы и почек: редко – повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – вагинальное кровотечение; нечасто – влагалищные выделения или сухость, боль в молочных железах.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – утомляемость (включая астению, недомогание); часто – периферический отек, боль в груди; нечасто – повышение температуры, сухость слизистых, ощущение жажды, генерализованный отек.

Исследование:Часто – увеличение массы тела; нечасто – уменьшение массы тела.

⁽¹⁾ Только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательных реакциях сообщали со значительно отличной частотой в условиях адъювантного лечения.

Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном:

Нежелательные явления, частота которых значительно отличалась

Таблица 1

Нежелательные побочные реакции	Летрозол, частота явлений		Тамоксифен, частота явлений
	N=2448		N=2447
	В течение лечения (медиана 5 лет)	В любое время после рандомизации (медиана 8 лет)	В течение лечения (медиана 5 лет)	В любое время после рандомизации (медиана 8 лет)
Перелом костей	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Остеопороз	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Тромбоэмболические явления	2,1%	3,2%	3,6%	4,6%
Инфаркт миокарда	1,0%	1,7%	0,5%	1,1%
Гиперплазия эндометрия/рак эндометрия	0,2%	0,4%	2,3%	2,9%

Примечание. В течение лечения включает 30 дней после последней дозы. «В любое время» включает период последующего наблюдения по окончании или отмене исследуемого лечения.

Разница основана на соотношении рисков и 95% доверительных интервалах.

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления,

Частота которых значительно отличалась

Таблица 2

Побочные реакции	Монотерапия летрозолом	Летрозол – тамоксифен	Тамоксифен – летрозол
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 лет	2 года – >3 года	2 года – >3 года
Переломы костей	10,0%	7,7 %*	9,7%
Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия.	0,7%	3,4 %**	1,7 %**
Гиперхолестеринемия	52,5%	44,2 %*	40,8%*
Приливы	37,6%	41,7 %**	43,9 %**
Вагинальное кровотечение	6,3%	9,6 %**	12,7%**

* Значительно меньше, чем в группе монотерапии летрозолом

** Значительно больше, чем в группе монотерапии летрозолом

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций.

Нежелательные реакции со стороны сердца

В условиях адъювантного лечения, кроме представленных в таблице 1 данных, сообщали о таких нежелательных явлениях в отношении летрозола и тамоксифена соответственно (с медианой длительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1, 0%); сердечная недостаточность (1,1% против 0,6%); артериальная гипертензия (5,6% против 5,7%); нарушение церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1% против 1,9%).

В условиях расширенного адъювантного лечения сообщали о таких нежелательных явлениях для летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8% против 0,6%); впервые диагностирована стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4% против 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%); тромбоэмболическое явление* (0,9% против 0,3%); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5% против 0,8%).

Частота явлений, обозначенных*, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата.

Данные по безопасности опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 1.

В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лечения летрозолом (переломы костей – 10,4% и остеопороз – 12,2%), чем у пациенток группы плацебо (5,8% и 6 ,4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами являются важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторировать соотношение польза/риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АККОРД ХЕЛСКЕА ЛИМИТЕД/ACCORD HEALTHCARE LIMITED.

Адрес

ПЕРВЫЙ ЭТАЖ, СЕЙДЖ ХАУС, 319 ПИННЕР РОУД, ХЕРРОУ, HA1 4HF, Великобритания/GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, United Kingdom.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины