РЕФАКТО АФ

Состав

Действующее вещество: мороктоког альфа (фактор коагуляции крови VIII рекомбинантный);

1 флакон содержит 250 МЕ или 500 МЕ, или 1000 МЕ, или 2000 МЕ мороктокога альфа;

1 предварительно наполненный шприц содержит 3000 МЕ мороктокога альфа;

Другие составляющие: сахароза, кальция хлорида дигидрат, L-гистидин, полисорбат 80, натрия хлорид.

Растворитель:Хлорид натрия, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

Форма выпуска – флакон:

Лиофилизат белого цвета, практически свободный от отчетливо видимых посторонних частиц, влаги и дефектов закупорки флакона;

Растворитель: бесцветный прозрачный раствор, практически свободный от видимых включений;

Форма выпуска – предварительно наполненный шприц:

В верхней камере – лиофилизат белого цвета, практически свободный от отчетливо видимых посторонних частиц, влаги и дефектов закупорки контейнера;

В нижней камере – растворитель: бесцветный прозрачный раствор, практически свободный от видимых включений.

Фармакотерапевтическая группа

Антигеморрагические средства. Фактор свертывания крови VIII. Код АТХ В02В D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

РеФакто АФ содержит рекомбинантный свертывающий фактор крови VIII с удаленным В-доменом (мороктоког альфа). Активность препарата в международных единицах (МО) определяется методом хромогенного анализа в соответствии с Европейской Фармакопеей. Специфическая активность лекарственного средства РеФакто АФ составляет 7,600–13,800 МЕ/мг белка.

Мороктоког альфа – это гликопротеин с примерной молекулярной массой 170 000 Да, состоящий из 1438 аминокислот, последовательность которых подобна 90 + 80 кДа формы фактора VIII (т. е. с удаленным В-доменом), а посттрансляционные модификации подобны, полученной из плазмы крови

Мороктоког альфа производят с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеток яичников китайских хомяков. Процесс производства РеФакто АФ был модифицирован таким образом, что исключает возможность попадания экзогенного белка человеческого или животного происхождения при культивировании клеток, очистке или производстве готового продукта; одновременно название препарата было изменено с РеФакто на РеФакто АФ.

Функциональные характеристики РеФакто АФ сходны с характеристиками эндогенного фактора VIII. Активность фактора VIII значительно снижена у пациентов с гемофилией А, поэтому необходима заместительная терапия.

При инфузии препарата пациентам с гемофилией введенный фактор VIII связывается с фактором циркулирующего в крови Виллебранда.

Активированный фактор VIII действует как кофактор к активированному фактору IX, ускоряя превращение фактора Х в активированный фактор Х. Активированный фактор Х превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин и образуется тромб. Гемофилия А – это связанное с полом наследственное нарушение свертывания крови, обусловленное пониженным уровнем фактора VIII:С, которое приводит к профузным кровоизлияниям в суставы, мышцы или внутренние органы. Кровоизлияния могут возникать спонтанно или в результате случайных или хирургических травм. При применении заместительной терапии уровень фактора VIII в плазме крови повышается, что дает возможность временно скорректировать недостаточность этого фактора и уменьшить склонность к кровотечениям.

Клиническая эффективность

Данные, приведенные в таблице 1, получены в исследованиях применения лекарственного средства РеФакто АФ предварительно не леченным пациентам (ПНП) и предварительно леченным пациентам (ПЛП)

Таблица 1

Дозировка и эффективность применения пациентам детского возраста

Показатель	ПЛП	ПЛП от 6 до	ПНП
Дозировка по массе тела (МЕ/кг) для профилактической инфузии медиана (мин., макс.)	N = 14 36 МЕ/кг (28, 51)	N = 13 32 МЕ/кг (21, 49)	N = 22 46 МЕ/кг (17, 161)
Общий СРК среди всех субъектов , медиана (мин., макс.)	--	--	N=23 3,17 (0,0; 39,5)
Общий СРК для субъектов, отмечавших режим «при необходимости» в начале исследования c , медиана (мин., макс.)	N=5 41,47 (1,6; 50,6)	N=9 25,22 (0,0; 46,6)	--
Общий СРК для субъектов, отмечавших «профилактический» режим в начале исследования c , медиана (мин., макс.)	N=13 1,99 (0,0; 11,2)	N=9 5,55 (0,0; 13,0)	--
Дозировка по массе тела (МО/кг) при эпизоде кровотечения для лечения кровотечения, медиана (мин., макс.)	N = 13 35 МЕ/кг (28; 86)	N = 14 33 МЕ/кг (17; 229)	N = 21 55 МЕ/кг (11; 221)
% кровотечений, которые были успешно излечены с помощью ≤ 2 инфузий	98,7 %	98,8 %	96,7 %

^a Дозировка и частота применения РеФакто АФ в исследовании определялись врачом на основе локальных стандартов терапии.

^b Субъекты в исследовании ПНП не обязаны соблюдать регулярное непрерывное профилактическое лечение; однако, за исключением одного субъекта (который применяли только лечение «при необходимости»), большинство субъектов получали регулярные профилактические инфузии. Несколько субъектов принимали участие в исследовании с инфузиями «при необходимости» и перешли на профилактическое лечение, некоторые субъекты имели только спорадические профилактические инфузии.

^c Субъекты в исследовании ПЦП в начале исследования указывали на режим их терапии фактором VIII («профилактика» или «при необходимости») и не были обязаны соблюдать этот режим как условия участия в исследовании. Дозировка и частота применения препарата РеФакто АФ в исследовании определялась врачом на основе локальных стандартов терапии.

Сокращение : СРК – среднегодовой уровень кровотечений.

Следует отметить, что не сравнивается показатель СРК при применении различных концентратов свертывающих факторов крови и в различных клинических исследованиях.

Индукция иммунной терпимости.

Собирались данные об индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией А, у которых образовались ингибиторы фактора VIII. В рамках базового клинического исследования РеФакто с привлечением 25 пациентов, ранее не получавших лечение, были собраны данные по индукции иммунной толерантности (15 с высоким титром, 10 с низким титром). Из 25 этих пациентов у 20 пациентов титр ингибиторов уменьшился до уровня

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства РеФакто, определенные в перекрестном исследовании РеФакто и концентрата фактора VIII, полученного из плазмы крови, с участием 18 пациентов, ранее получавших лечение (предварительно леченные пациенты, (ПЦП)), указано в таблице 2. Исследования количественного содержания проводили с применением хрома субстрата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 2

Оценка фармакокинетических параметров РеФакто в ПЦП с гемофилией А
Параметр	Среднее	СВ	Медиана
AUCt (MO·час/мл)	19,9	4,9	19,9
t½ (год)	14,8	5,6	12,7
CL (мл/ч·кг)	2,4	0,75	2,3
среднее время содержания (ч)	20,2	7,4	18,0
восстановление (МЕ/дл увеличения фактора VIII:C на МЕ/кг примененного фактора VIII)	2,4	0,38	2,5

Сокращение: AUCt – площадь под кривой «концентрация в плазме – время» от нуля до последней измеряемой концентрации; t½ – период полувыведения; CL – клиренс; СВ – стандартное отклонение.

В исследовании, в котором методом хромогенного анализа сравнивалась активность РеФакто АФ, РеФакто и фактора VIII в плазме крови пациентов, была установлена биоэквивалентность РеФакто АФ и РеФакто. Соотношение средних геометрических значений фармакокинетических параметров, определенных методом наименьших квадратов, РеФакто АФ и РеФакто составляли 100,6%, 99,5% и 98,1% для восстановления, AUCt и AUC∞ (площадь под кривой «концентрация в плазме – время») нуля до бесконечности) соответственно. Соответствующие 90% доверительные интервалы для соотношения средних геометрических значений фармакокинетических параметров РеФакто АФ и РеФакто были в пределах окна биоэквивалентности (от 80 до 125%), что свидетельствует о биоэквивалентности РеФакто АФ и РеФакто.

В перекрестном фармакокинетическом исследовании фармакокинетические параметры РеФакто АФ определяли у 25 пациентов (≥ 12 лет), ранее получавших лечение, в начале исследования и через шесть месяцев многократного применения РеФакто АФ. Соотношение средних геометрических значений фармакокинетических параметров, определенных методом наименьших квадратов, через 6 месяцев применения по сравнению с исходными показателями составляли 107%, 100% и 104% для восстановления, AUCt и AUC∞ соответственно. Подходящие 90% доверительные интервалы для соотношения фармакокинетических параметров через 6 месяцев исследования по сравнению с исходными показателями были в пределах окна эквивалентности (от 80% до 125%). Это свидетельствует об отсутствии зависимых от времени изменений в фармакокинетических свойствах РеФакто АФ.

В том же исследовании, в котором активность препарата РеФакто АФ, рекомбинантного фактора VIII с полной длиной молекулы (препарат сравнения) и активность фактора VIII определяли в образцах плазмы пациентов (30 пациентов, ранее получавших лечение ≥ 12 лет) с помощью одноэтапного анализа свертывания крови РеФакто АФ продемонстрировал фармакокинетическую биоэквивалентность к препарату сравнения при применении стандартного подхода к установлению биоэквивалентности.

У пациентов, ранее не получавших лечение, фармакокинетические параметры РеФакто оценивали с помощью метода хромогенного анализа. У этих пациентов (n = 59; медиана возраста 10 ± 8,3 месяца) среднее восстановление на неделе «0» составляло 1,5 ± 0,6 МЕ/дл на МЕ/кг (в пределах 0,2–2,8 МЕ) /дл на МЕ/кг), ниже величин, полученных для пациентов, ранее получавших лечение, на неделе «0» со средним значением восстановления 2,4 ± 0,4 МЕ/дл на МЕ/кг (в пределах 1, 1–3,8 МЕ/дл на МЕ/кг). У пациентов, ранее не получавших лечение, среднее восстановление было стабильным в течение 2-летнего периода (5 визитов в течение указанного времени) и находилось в пределах 1,5–1,8 МЕ/дл на МЕ/кг. Исследование с помощью популяционной фармакокинетической модели, включавшей данные 44 пациентов, ранее не получавших лечение, показало, что средний прогнозируемый период полувыведения составляет 8,0 ± 2,2 часа.

В исследовании применения препарата РеФакто АФ с участием 19 ПНП уровень восстановления у 17 детей в возрасте от 28 дней до 2 лет составил 1,32 ± 0,65 МЕ/дл на МЕ/кг и у 2 детей от 2 до и 1,8 МЕ/дл на МЕ/кг. За исключением случаев, когда были обнаружены ингибиторы, средний уровень восстановления был стабильным во времени (6 визитов в течение 2-летнего периода) и отдельные значения варьировались от 0 (при присутствии ингибитора) до 2,7 МЕ/дл на МЕ/кг. В таблице 3 приведены фармакокинетические параметры РеФакто АФ, наблюдавшиеся после применения дозы 50 МЕ/кг в исследовании, проведенном с участием 37 предварительно леченных детей.

Таблица 3

Средние значения ± СВ фармакокинетических параметров фактора VIII после применения одной дозы 50 МЕ/кг у детей (ПЦП)
Параметр	Количество субъектов	Среднее значение a ±СВ
Восстановление, МЕ/дл на МЕ/кг В возрасте до 6 лет Возраст от 6 до 12 лет	17 19	1,7±0,4 2,1±0,8
Cmax, МЕ/мл b	19	0,9 (45)
AUCinf, МО∙год/мл b	14	9,9 (41)
t½, год b	14	9,1±1,9
CL, мл/ч/кг b	14	4,4 (30)
Vss, мл/кг b	14	56,4 (15)
a Среднее геометрическое значение (геометрический КВ%) для всех случаев, кроме среднего арифметического значения ± СВ для инкрементального обновления и t½. b Только пациенты в возрасте от 6 до 12 лет. Сокращение Cmax – максимальное зафиксированное значение концентрации в плазме; КВ – коэффициент вариации; AUCinf – площадь под кривой «концентрация в плазме – время» от 0 до бесконечности; t½ – период полувыведения; CL – клиренс; СВ – стандартное отклонение, Vss – равновесный объем распределения.

Показания

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит свертывающего фактора крови VIII).

РеФакто АФ предназначен для применения взрослым и детям всех возрастов, включая младенцев.

РеФакто АФ не содержит фактора Виллебранда и поэтому не показан для лечения болезни Виллебранда.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Известна аллергическая реакция на белки хомяка.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

О взаимодействии рекомбинантного фактора коагуляции крови человека VIII с другими препаратами не сообщалось.

Особенности применения

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических средств следует четко регистрировать название и номер партии введенного лекарственного средства. С этой целью пациенты могут одну из отрывных самоклеящихся этикеток из флакона или предварительно наполненного шприца прикрепить в своем дневнике, чтобы задокументировать номер серии или использовать для сообщения о любых побочных эффектах.

Гиперчувствительность

РеФакто АФ может вызвать развитие реакции гиперчувствительности аллергического типа. Препарат содержит незначительное количество белков хомяка. Пациентам следует посоветовать, что при возникновении симптомов гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Пациентам необходимо сообщить о ранних признаках развития реакций гиперчувствительности, включая крапивницу, генерализованную крапивницу, ощущение сжатия в грудной клетке, дыхание со свистом, артериальную гипотензию и анафилаксию.

При возникновении шока следует осуществлять стандартное медицинское лечение шокового состояния.

Ингибиторы

Выработка нейтрализующих антител (ингибиторов) фактора VIII является известным осложнением, возникающим при лечении лиц с гемофилией А. Обычно это иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора VIII. Их наличие в плазме определяют модифицированным количественным методом и выражают в единицах Бетезда (БУ) на 1 мл. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания, а также с экспозицией фактора VIII, причем он наиболее высок в течение первых 50 дней применения препарата, но сохраняется на протяжении всей жизни, хотя встречается нечасто.

Клиническая значимость образования ингибиторов будет зависеть от их титра, причем ингибиторы с низким титром составляют меньший риск недостаточного клинического ответа, чем ингибиторы с высоким титром.

Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, получающих лечение рекомбинантными свертывающими факторами крови VIII, относительно образования ингибиторов с помощью надлежащего клинического наблюдения и лабораторных анализов. Если ожидаемые уровни активности фактора VIII в плазме крови не достигаются или кровотечение не останавливается при применении соответствующей дозы препарата, следует провести анализы для определения наличия ингибиторов фактора VIII. Для пациентов с высоким уровнем ингибиторов терапия фактором VIII может быть неэффективной и следует рассмотреть возможность применения других препаратов. Лечение таких пациентов должны проводить врачи с опытом лечения гемофилии и случаев выработки ингибиторов фактора VIII.

Сообщение о недостаточной эффективности

В клинических исследованиях и во время постмаркетингового применения РеФакто сообщалось о случаях недостаточной эффективности препарата, преимущественно у пациентов, применявших препарат для профилактики. Отсутствие эффективности описывалось как кровоизлияния в таргетные суставы, кровоизлияния в новые суставы или субъективное ощущение пациентом начала нового кровотечения. При назначении РеФакто АФ важно индивидуально подбирать дозировку и отслеживать уровень фактора у каждого пациента для обеспечения адекватного терапевтического ответа (см. «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистые осложнения

У пациентов с имеющимися факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений заместительное лечение фактором VIII может привести к повышению кардиоваскулярных рисков.

Осложнения, связанные с катетером

При необходимости использования устройства для центрального венозного доступа следует рассмотреть риск осложнений, связанных с его использованием, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз катетера (см. раздел «Побочные реакции»).

Содержание натрия

После растворения порошка 1 флакон или предварительно наполненный шприц содержит 1,27 ммоль (или 29 мг) натрия, что эквивалентно 1,5% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы натрия для взрослого человека 2 г. В зависимости от массы тела пациента и дозировки РеФакто АФ пациенты могут использовать несколько флаконов или предварительно наполненных шприцев. Эту информацию следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с ограничением употребления натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Исследования влияния фактора VIII на репродуктивную функцию животных не проводились, поэтому данные его влияния на фертильность отсутствуют. Поскольку гемофилия А редко возникает у женщин, опыт применения фактора VIII в период беременности и кормления грудью отсутствует. Поэтому фактор VIII следует применять в период беременности и кормления грудью только при необходимости.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

РеФакто АФ не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением врача с опытом лечения гемофилии А.

Контроль лечения.

Для определения дозы, необходимой в течение курса лечения и частоты повторных инфузий, рекомендуется проводить исследование уровня фактора VIII. У разных пациентов ответ на введение фактора VIII может варьировать, что проявляется в разных уровнях восстановления и разных периодах полувыведения. Доза, рассчитанная по массе тела пациента, может потребовать корректировки для больных с избыточной или недостаточной массой тела. В частности, в случае значительных хирургических вмешательств тщательный мониторинг заместительной терапии анализом коагуляции (активности фактора VIII в плазме) является обязательным.

Для мониторинга уровня активности фактора VIII у пациентов во время лечения РеФакто АФ рекомендуется применять метод хромогенного анализа. Если для определения активности фактора VIII в образцах крови пациентов используют in vitro активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), рассчитанное с помощью одноэтапного анализа коагуляционной активности, результаты активности фактора VIII могут влиять как типы реагентов, так и стандарты образцы, применявшиеся при количественном определении. Также могут существовать различия между результатами количественного определения, полученными с использованием хромогенного метода анализа и определением АЧТВ путем одноэтапного анализа коагуляционной активности. Обычно результаты, полученные методом одноэтапного анализа коагуляционной активности, на 20–50 % ниже результатов количественного определения, выполненного с применением хромогенного метода анализа. Для коррекции этого расхождения можно применять лабораторный стандарт РеФакто АФ (см. раздел Фармакокинетика). Прежде всего, это важно, когда используют другие лаборатории и/или реагенты.

Дозировка.

Дозировка и длительность заместительной терапии зависит от степени недостаточности фактора VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Применяемые дозы необходимо корректировать в соответствии с клиническим ответом пациента. При наличии ингибиторов может потребоваться применение более высоких доз препарата или назначение соответствующего специфического лечения.

Количество применяемых единиц фактора VIII указывают в МО, связанных с действующим стандартом ВОЗ для препаратов, содержащих фактор VIII. Активность фактора VIII в плазме крови отмечается в процентах (по его содержанию в нормальной человеческой плазме) или в международных единицах (по международному стандарту для фактора VIII в плазме). 1 МЕ активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Активность другого препарата мороктокога альфа (Ксинта), зарегистрированного вне Украины, определяется с помощью производственного стандарта активности, который был откалиброван в соответствии с международным стандартом ВОЗ с использованием одноэтапного анализа коагуляционной активности. Из-за различий между методами, используемыми для определения активности препаратов Ксинта и РеФакто АФ, 1 МЕ препарата Ксинта (калиброванный с помощью одноэтапного анализа) примерно эквивалентна 1,38 МЕ препарата РеФакто АФ (калиброванного с помощью хромогенного анализа). Если пациенту, обычно получающему лечение препаратом Ксинта, назначают РеФакто АФ, врач может рассмотреть возможность корректировки дозы в зависимости от показателей восстановления уровня фактора VIII.

Пациентам с гемофилией А следует рекомендовать иметь при себе достаточное количество препарата фактора VIII в соответствии с действующей схемой лечения на случай, если лечение потребуется во время путешествия. Следует посоветовать пациентам консультироваться с врачом накануне поездки.

Лечение по необходимости.

Расчет необходимой дозы фактора VIII основан на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела увеличивает активность фактора VIII в плазме крови на 2 МЕ/дл. Необходимая доза рассчитывается по формуле:

Необходимое количество единиц (МО) =

Масса тела (кг) × желательное увеличение количества фактора VIII (%, или МЕ/дл) × 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл),

Где 0,5 МЕ/кг на МЕ/дл является обратной величиной восстановления, обычно наблюдается после инфузии фактора VIII.

Дозу назначенного препарата и частоту применения всегда следует определять в каждом случае отдельно, учитывая клиническую эффективность препарата.

При возникновении геморрагических явлений активность фактора VIII в плазме крови не должна падать ниже уровней (в % или в МЕ/дл), указанных в таблице 4. Эту таблицу можно использовать в качестве руководства по дозировке фактора VIII при кровотечениях и хирургическом вмешательстве.

Таблица 4

Тяжесть кровотечения/ Тип хирургического вмешательства	Необходимый уровень фактора VIII (% от нормального, или МЕ/дл плазмы)	Частота введения (часы)/ Продолжительность терапии (дни)
Кровотечение
Начальные признаки гемартроза, кровоизлияний в мышцы или кровотечения в полости рта.	20–40	Введение повторять каждые 12–24 ч по меньшей мере в течение 1 дня до прекращения кровотечения, о чем свидетельствует отсутствие боли или наличие заживления.
Гемартрозы и мышечные кровотечения средней степени тяжести или гематомы	30–60	Введение повторять каждые 12–24 часа в течение 3–4 дней или дольше до исчезновения боли и восстановления подвижности конечностей
Кровотечения, угрожающие жизни	60–100	Введение повторять каждые 8–24 часа до исчезновения угрозы жизни
Хирургические вмешательства
Незначительные хирургические вмешательства, включая удаление зуба	30–60	Введение повторять каждые 24 часа, по меньшей мере, в течение 1 дня, до заживления
Значительные хирургические вмешательства	80–100 (до и после хирургического вмешательства)	Введение повторять каждые 8–24 часа до адекватного заживления раны, затем продолжать терапию в течение не менее 7 дней для поддержания активности фактора VIII на уровне 30–60% (МЕ/дл)

Профилактика

Для длительной профилактики кровотечений пациентам с тяжелой гемофилией А обычно применяют 20–40 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела каждые 2–3 дня. В некоторых случаях, особенно для пациентов молодого возраста, может потребоваться увеличение дозы или частоты введения препарата.

Дети

При лечении препаратом РеФакто АФ детей младшего возраста (до 6 лет) может возникнуть необходимость в применении более высоких доз по сравнению с теми, которые применяются взрослым пациентам и детям старшего возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Пациенты от 65 лет не привлекались в клинические исследования. В общем, дозу для пожилых пациентов следует подбирать индивидуально.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Во время клинических исследований не изучалась коррекция дозы для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Способ применения и дозы

Внутривенное применение.

РеФакто АФ вводят путем внутривенной инфузии в течение нескольких минут после растворения в подходящем растворителе. Скорость введения определяется степенью комфорта пациента. Лицам, вводящим препарат, но не являющимся медицинскими работниками, рекомендуется пройти соответствующее обучение.

Форма выпуска – флакон

Лиофилизированный порошок растворяют в подходящем растворителе (раствор натрия хлорида 0,9%), добавляемом в предварительно наполненном шприце, используя стерильный адаптер. После добавления разбавителя флакон следует осторожно возвращать до полного растворения порошка.

Более подробная информация о приготовлении и применении раствора приведена ниже.

После растворения получаемый раствор набирают обратно в шприц. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным. Раствор следует выбросить, если наблюдается включение инородных частиц или изменение цвета.

Форма выпуска – предварительно наполненный шприц:

Лиофилизированный порошок в верхней камере предварительно наполненного шприца необходимо растворить с помощью растворителя (раствор хлорида натрия, 9 мг/мл (0,9 %)), который находится в нижней камере. Следует осторожно переворачивать предварительно заполненный шприц, пока не растворится весь порошок. Более подробная информация о приготовлении и применении раствора приведена ниже.

После восстановления раствор будет прозрачным или несколько опалесцирующим и бесцветным. Раствор необходимо выбросить, если наблюдается видимое механическое включение или изменение цвета.

Препарат РеФакто АФ после растворения содержит полисорбат 80, который способен ускорять экстракцию ди-(2-этилгексил)фталата из поливинилхлорида (ПВХ). Данную особенность следует учитывать при приготовлении и применении препарата, включая время хранения в ПВХ-контейнере после приготовления раствора. Важно соблюдать рекомендации, указанные в разделе «Условия хранения».

Неиспользованные остатки препарата или материалы, используемые для растворения и введения препарата, должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Форма выпуска – флакон

Приготовление раствора:

1. Доведите температуру лиофилизата и растворителя в предварительно заполненном шприце до комнатной температуры.

2. Снимите пластиковую flip-top крышку с флакона РеФакто АФ, чтобы открыть центральную часть резиновой пробки.

3. Протрите верхнюю часть флакона тампоном со спиртом, прилагаемым к упаковке, или используйте другой антисептический раствор и дайте высохнуть. После очистки не прикасайтесь руками к резиновой пробке и не допускайте, чтобы она касалась каких-либо поверхностей.

4. Отогните защитное покрытие прозрачной пластиковой упаковки адаптера к флакону. Не извлекайте адаптер из упаковки.

5. Установите флакон на ровную поверхность. Удерживая упаковку с адаптером, насадите адаптер на флакон. Сильно нажмите так, чтобы адаптер с щелчком занял свое место на верхней части флакона, а острие адаптера прошло через пробку флакона.

6. Снимите упаковку и утилизируйте ее.

7. Присоедините шток поршня к шприцу с растворителем: вставьте шток в отверстие шприца, сильно нажимайте и прокручивайте шток, пока он не войдет надежно в стоппер.

8. Отломите пластиковый колпачок-насадку с индикатором первого открытия из шприца с растворителем, нарушив цельность перфорации на колпачке. Это делают, расшатывая колпачок, пока перфорация не будет сломана. Не прикасайтесь к внутренней поверхности колпачка или кончика шприца. Может возникнуть необходимость надеть колпачок назад (если приготовленный РеФакто АФ не будет немедленно использован), поэтому отложите его, поставив отверстием вверх.

9. Установите флакон на ровную поверхность. Подсоедините шприц с растворителем к адаптеру флакона, вставляя наконечник шприца в отверстие адаптера, сильно нажимая и прокручивая шприц по ходу часов до получения надежного соединения.

10. Медленно нажмите шток поршня, чтобы ввести весь растворитель во флакон РеФакто АФ.

11. Оставляя шприц подсоединенным к адаптеру, осторожно вращайте флакон до полного растворения порошка.

12. Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить на наличие посторонних частиц. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным.

Если используется более одного флакона РеФакто АФ на инфузию, каждый флакон следует готовить согласно предыдущим инструкциям. Далее шприц для растворителя следует удалить, оставляя адаптер к флакону на месте, а для отбора раствора из каждого флакона можно использовать один большой шприц с замком Люера.

13. Убедившись, что поршень остается полностью введенным в цилиндр шприца, переверните флакон. Медленно выньте весь раствор через адаптер флакона в шприц.

14. Отсоедините шприц от адаптера флакона, осторожно оттягивая и прокручивая шприц против хода часов. Выбросьте флакон с подсоединенным адаптером.

Если раствор не будет немедленно использован, колпачок шприца следует осторожно повернуть на место. Не следует касаться кончика шприца или внутренней поверхности колпачка.

Приготовленный раствор следует использовать немедленно или в течение 3 ч после приготовления. Приготовленный раствор можно хранить при температуре не выше 25 °C.

Применение (внутривенная инфузия)

РеФакто АФ следует вводить, используя прилагаемый инфузионный набор и предварительно наполненный прилагаемым растворителем шприц или один стерильный одноразовый пластиковый шприц с замком Люера.

1. Подсоедините шприц к креплению Люера катетера инфузионного набора.

2. Наложите жгут и подготовьте участок инъекции, хорошо протерев кожу тампоном со спиртом, поставляемым с комплектом.

3. Введите иглу катетера инфузионного набора в вену и снимите жгут. Удалите воздух из катетера инфузионного набора, оттягивая шприц. Приготовленный препарат следует вводить внутривенно в течение нескольких минут. Врач может изменять рекомендованную скорость инфузии, чтобы процедура инфузии была более комфортной для пациента.

Форма выпуска – предварительно наполненный шприц

Приготовление раствора:

1. Доведите предварительно заполненный шприц до комнатной температуры.

2. Извлеките набор к предварительно наполненному шприцу РеФакто АФ и положите на чистую поверхность, убедившись, что у вас есть все необходимые составляющие.

3. Держите шток поршня, как показано на схеме ниже. Прочно вкрутите шток поршня в отверстие в опоре для пальцев предварительно наполненного шприца РеФакто АФ путем нажатия и вращения по часовой стрелке, пока не ощущаете сопротивление (примерно 2 вращения).

В течение всего процесса приготовления раствора необходимо держать предварительно наполненный шприц РеФакто АФ вертикально (белый порошок должен быть над прозрачным раствором) во избежание возможной протечки.

4. Удерживая предварительно наполненный шприц в вертикальном положении, отломите белый защитный колпачок с индикатором первого открытия, отгибая его справа налево (или мягкими колебательными движениями), чтобы взломать перфорацию колпачка и увидеть серый резиновый колпачок наконечника предварительно наполненного.

5. Извлеките из упаковки голубой защитный вентилируемый стерильный колпачок.

Постоянно держа вертикально наполненный шприц РеФакто АФ, удалите серый резиновый колпачок и замените его защитным голубым вентилируемым колпачком. Этот защитный колпачок имеет маленькие отверстия, которые позволяют выходить воздуху, что предотвращает чрезмерное давление. Не прикасайтесь к открытому концу шприца или защитного голубого колпачка.

6. Осторожно и медленно продвигайте шток поршня, нажимая, пока два поршня внутри предварительно наполненного шприца не встретятся и весь растворитель не перейдет в верхнюю камеру, содержащую порошок РеФакто АФ.

Примечание : Во избежание истечения жидкости из кончика шприца не нажимайте на шток поршня с чрезмерной силой.

7. Удерживая шприц РеФакто AФ в вертикальном положении, осторожно вращайте его до растворения порошка.

Зрительно проверьте раствор на наличие посторонних частиц или изменение цвета. Раствор должен быть прозрачным, слегка опалесцирующим и бесцветным. Если раствор в предварительно наполненном шприце содержит посторонние частицы или изменил цвет, не используйте его.

8. Продолжая держать предварительно наполненный шприц РеФакто АФ в вертикальном положении, медленно продвигайте шток поршня, пока большая часть, но не все, воздух удалится из (верхней) камеры.

РеФакто АФ следует вводить в течение 3 часов после приготовления раствора или удаления серого резинового колпачка из предварительно наполненного шприца.

Если Вы не будете немедленно использовать раствор РеФакто АФ, следует хранить шприц в вертикальном положении с защитным голубым колпачком на предварительно наполненном шприце, пока Вы не будете готовы проводить инфузию. Приготовленный раствор может храниться при комнатной температуре в течение 3 часов. Если вы не использовали его в течение 3 часов, раствор следует выбросить.

Применение (внутривенная инфузия)

РеФакто АФ следует вводить, используя прилагаемый инфузионный набор.

1. Снимите защитный голубой колпачок и надежно подсоедините инфузионный набор к предварительно наполненному шприцу РеФакто АФ.

2. Наложите жгут и подготовьте место для инъекции, хорошо протерев кожу спиртовым тампоном, поставляемым в комплекте.

3. Снимите защитный колпачок иглы и введите в вену иглу катетера инфузионного набора. Снимите жгут. Приготовленный раствор препарата РеФакто АФ следует вводить внутривенно в течение нескольких минут. Врач может изменять рекомендованную скорость инфузии, чтобы процедура инфузии была более комфортной для Вас. Не пытайтесь самостоятельно без должной подготовки делать инфузию.

Приготовленный раствор РеФакто АФ нельзя вводить через один инфузионный набор или контейнер с другими лекарственными средствами.

4. После инфузии РеФакто АФ удалите инфузионный набор и выбросьте его. Количество оставшегося в инфузионном наборе препарата не влияет на лечение. Дополнительная информация по применению нескольких шприцев РеФакто АФ с 10 см ³ или более шприц типа Люер Лок (шприцы 10 см ³ или более шприцы типа Люер Лок не входят в комплект упаковки)

1. Приготовьте раствор во всех шприцах РеФакто АФ в соответствии с инструкциями по приготовлению приведенного выше раствора.

Удерживая наполненный шприц РеФакто АФ в вертикальном положении, медленно продвигайте шток поршня, пока большинство, но не все, воздух удалится из шприца.

2. Распакуйте соединение для шприцев типа Люер Лок (не входит в комплект упаковки).

3. Подключите стерильный 10 см ³ или более шприц типа Люер Лок к одному отверстию (порту) в соединении для шприцев, а шприц РеФакто АФ к другому открытому порту с противоположной стороны.

4. Удерживая шприц РеФакто АФ сверху, медленно нажимайте на шток поршня, пока содержимое не перейдет в пустой 10 см ³ или более шприц типа Люер Лок.

5. Удалите пустой предварительно наполненный шприц РеФакто АФ и повторяйте процедуры 3 и 4 с другими дополнительными шприцами с приготовленным раствором.

6. Снимите соединение для шприцев с 10 см ³ или более крупного шприца типа Люер Лок и прикрепите инфузионный набор, как описано выше в инструкции по вводу.

Следует утилизировать неиспользованный раствор, пустой флакон(ы) и использованные иглы и шприцы в соответствующем контейнере для утилизации медицинских отходов, поскольку эти материалы могут повредить другим, если не будут утилизированы должным образом.

Дети.

РеФакто АФ можно применять детям любого возраста, включая младенцев, как указано в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка

Не сообщалось о каких-либо симптомах передозировки при применении препаратов рекомбинантного фактора VIII.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Гиперчувствительность и аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, жжение и покалывание в месте инфузии, озноб, приливы, генерализованную крапивницу, головную боль, крапивницу, артериальную гипотензию, летаргию, тошноту, возбуждение, тахикард в ушах, рвота, дыхание со свистом) при применении РеФакто АФ возникают редко и в некоторых случаях прогрессируют к тяжелой форме анафилаксии, включая шок (см. раздел «Особенности применения»)

РеФакто АФ может содержать следовые количества белка хомяка. Очень редко наблюдалось образование антител к белку хомяку, но клинические осложнения отсутствовали. В исследовании РеФакто у 20 из 113 (18%) предварительно леченных пациентов (ПЦП) наблюдалось повышение титра антител к белку яичников китайского хомяка без видимого клинического эффекта.

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) может происходить у пациентов с гемофилией А, получающих лечение фактором VIII, включая РеФакто АФ. Образование ингибиторов может проявляться в виде недостаточного клинического ответа. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр лечения гемофилии.

Список побочных реакций

Нижеследующая информация соответствует системно-органной классификации в соответствии с медицинским словарем для регуляторной деятельности (MedDRA). Побочные реакции классифицированы в соответствии с частотой их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до

В каждой группе побочные эффекты отмечены в порядке уменьшения их серьезности.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем:

Очень часто: ингибирование фактора VIII (у пациентов, ранее не получавших лечение)*;

Нечасто: ингибирование фактора VIII (у пациентов, ранее получавших лечение) ^* .

Со стороны иммунной системы: редко: анафилактические реакции.

Метаболические нарушения и нарушения питания: часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль;

Часто: головокружение;

Редко: периферическая нейропатия, сонливость, дисгевзия.

Со стороны сердца: редко: стенокардия, тахикардия, сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто: кровотечение/гематома;

Редко: гипотензия, тромбофлебит, гиперемия лица.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: кашель;

Нечасто: одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто: диарея, тошнота, боль в животе, рвота.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто: крапивница, зуд, сыпь;

Нечасто: гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани очень часто: артралгия;

Часто: миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения очень часто: повышение температуры тела;

Часто: озноб, осложнения со стороны постоянного венозного катетера;

Редко: астения, боль, воспаление и другие реакции в месте введения.

Лабораторные анализы:

Часто: положительный тест на антитела; положительный тест на антитела к фактору VIII;

Нечасто: повышение уровня аспартатаминотрасферазы, аланинаминотрансферазы, билирубина крови, креатининфосфокиназы крови.

* Частота указывается на основе исследований всех факторов VIII, включавших пациентов с тяжелой гемофилией А. ПЛП – предварительно леченные пациенты; ПНП – предварительно нелеченные пациенты.

Дети

Сообщалось об одном случае развития кисты у 11-летнего пациента и одном случае затмения сознания у 13-летнего пациента; развитие этих состояний может быть связано с лечением препаратом РеФакто АФ.

Безопасность применения РеФакто АФ оценивали в исследованиях с участием взрослых, детей и подростков, ранее получавших лечение (n = 18, в возрасте 12-16 лет в исследовании и n = 49, в возрасте 7-16 лет в дополнительном исследовании), и установлена тенденция к увеличение частоты нежелательных явлений у детей 7–16 лет по сравнению со взрослыми.

Дополнительно данные по безопасности были получены в исследованиях с участием пациентов, получавших (n = 18 в возрасте до 6 лет и n = 19 в возрасте от 6 до 12 лет) или не получавших (n = 23 в возрасте до 6 лет) предварительного лечения. Полученные данные свидетельствуют о сходстве профилей безопасности с профилем безопасности у взрослых пациентов.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Важно предоставлять информацию о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и дальше контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в соответствии с местными требованиями.

Срок годности

Форма выпуска – флакон: для порошка – 3 года, для растворителя – 5 лет.

Форма выпуска – предварительно наполненный шприц: 3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать во избежание повреждения предварительно наполненного шприца.

Препарат в пределах срока годности можно хранить при температуре не выше 25 С в течение 3 месяцев. Препарат нельзя возвращать в холодильник, если его хранили при комнатной температуре.

Приготовленный раствор следует использовать сразу или в течение 3 часов после приготовления раствора (и снятие серого колпачка с наконечника для формы выпуска предварительно наполненный шприц) при хранении при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости этого препарата не проводились, препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, включая другие инфузионные растворы.

Для введения раствора необходимо использовать набор для входящих в комплект инфузий, поскольку фактор свертывания крови VIII может адсорбироваться на внутренних поверхностях другого инфузионного оборудования.

Упаковка

Форма выпуска – флакон:

1 флакон с лиофилизатором, 1 предварительно наполненный шприц с растворителем, 1 адаптер для флакона, 1 система для инфузии, 2 тампона со спиртом, 1 пластырь и 1 марлевая подушечка в картонной коробке.

Форма выпуска – предварительно наполненный шприц:

1 предварительно наполненный шприц с лиофилизатором в верхней камере и растворителем по 4 мл в нижней камере, 1 шток поршня, 1 система для инфузии, 2 тампона со спиртом, 1 пластырь, 1 марлевая подушечка и 1 колпачок в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Виет Фарма С. А. / Wyeth Farma SA

Адрес

Аутовиа дель Норте А1, Км 23, десвио Алгете, Км. 1, Сан Себастиан де лос Реес, 28700 Мадрид, Испания / Autovia del Norte A1, Km 23, desvio Algete, Km. 1, San Sebastian de los Reyes, 28700 Мадрид, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины