АРІСОЛ

Состав

действующее вещество: дарифенацин гидробромид (darifenacin hydrobromide);

1 таблетка с пролонгированным высвобождением содержит гидробромид дарифенацина 8,923 мг или 17,846 мг (эквивалентно дарифенацину 7,5 мг или 15 мг соответственно);

другие составляющие: кальция гидрофосфат, гипромелоза, магния стеарат;

состав оболочки:

таблетка 7,5 мг: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк;

таблетка 15 мг: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа (III) оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки с пролонгированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства:

7,5 мг: таблетки белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «7.5» на одной стороне;

15 мг: таблетки светло-персикового цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые в урологии. Средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи. Код ATX G04B D10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Дарифенацин представляет собой селективный антагонист мускариновых рецепторов М3 (M3 SRA) in vitro. Рецептор М3 является основным подтипом, контролирующим сокращение мышц мочевого пузыря. Неизвестно, дает ли эта селективность в отношении рецептора М3 какие-то клинические преимущества при лечении симптомов синдрома гиперактивного мочевого пузыря.

Цистометрические исследования, проведенные с дарифенацином у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря, показали увеличение емкости мочевого пузыря, повышение объемного порога для нестабильных сокращений и снижение частоты нестабильных сокращений детрузора.

Дозы дарифенацина 7,5 и 15 мг значительно уменьшали как тяжесть, так и количество эпизодов неотложного мочеиспускания, а также количество мочеиспусканий, в то же время значительно увеличивая средний объем мочеиспускания от исходного уровня.

Дозы дарифенацина 7,5 мг и 15 мг были связаны со статистически значимым улучшением по сравнению с плацебо в некоторых аспектах качества жизни, измеренных с помощью опросника Kings Health, включая влияние на недержание, ограничение ролевого функционирования, социальные ограничения и степень тяжести.

Среднее процентное снижение количества эпизодов недержания в неделю от исходного уровня было сходным у мужчин и женщин при применении доз 7,5 мг и 15 мг. Наблюдаемые отличия от плацебо у мужчин в процентном и абсолютном уменьшении эпизодов недержания мочи были ниже, чем у женщин.

Влияние лечения 15 мг и 75 мг дарифенацина на интервал QT/QTc оценивали в исследовании с участием 179 здоровых взрослых (44% мужчин и 56% женщин) в возрасте от 18 до 65 лет в течение 6 дней (до равновесного состояния). Терапевтические и сверхтерапевтические дозы дарифенацина не приводили к увеличению интервала QT/QTc от исходного уровня по сравнению с плацебо при максимальном влиянии дарифенацина.

Фармакокинетика.

Дарифенацин метаболизируется ферментами CYP3A4 и CYP2D6. Из-за генетических различий около 7% человек европеоидной расы не имеют фермента CYP2D6 и считаются лицами с медленным метаболизмом. У нескольких процентов населения наблюдается повышенный уровень фермента CYP2D6 (лица со сверхбыстрым метаболизмом). Нижеследующая информация касается лиц, имеющих нормальную активность фермента CYP2D6 (лица с быстрым метаболизмом), если не указано иное.

Абсорбция. Из-за интенсивного метаболизма первого прохождения биодоступность дарифенацина составляет примерно 15% и 19% после приема суточных доз 7,5 мг и 15 мг в равновесном состоянии. Максимальный уровень в плазме крови достигается через 7 ч после приема таблеток с пролонгированным высвобождением, а равновесный уровень в плазме достигается на шестой день приема. В равновесном состоянии колебания концентрации дарифенацина от пика до минимума незначительны (от пика до минимума: 0,87 для дозы 7,5 и 0,76 для дозы 15 мг), что позволяет поддерживать терапевтический уровень в плазме в течение интервала между приемами. Пища не влияла на фармакокинетику дарифенацина при многократном приеме таблеток с пролонгированным высвобождением.

Деление. Дарифенацин является липофильной основой и связывается на 98% с белками плазмы крови (прежде всего с альфа-1-кислым гликопротеином). Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) оценивается в 163 литра.

Метаболизм. После приема внутрь дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени.

Дарифенацин испытывает значительный метаболизм с помощью цитохромов CYP3A4 и CYP2D6 в печени и CYP3A4 в стенке кишечника. Основные пути его метаболизма: моногидроксилирование в дигидробензофурановом кольце; раскрытие дигидробензофуранового кольца и N-деалкилирование пирролидинового азота

Первоначальные продукты путей гидроксилирования и N-деалкилирования являются основными циркулирующими метаболитами, но ни один из них не вносит существенного вклада в общий клинический эффект дарифенацина.

Экскреция. После перорального введения дозы раствора 14С-дарифенацина здоровым добровольцам примерно 60% радиоактивности было обнаружено в моче и 40% в кале. Лишь небольшой процент выведенной дозы был неизменным дарифенацином (3%). Расчетный клиренс дарифенацина составляет 40 л/ч. Период полувыведения после длительного приема дарифенацина составляет примерно 13–19 часов.

Дозовая зависимость. Фармакокинетика дарифенацина в равновесном состоянии зависит от дозы из-за насыщения фермента CYP2D6.

Удвоение дозы дарифенацина с 7,5 до 15 мг приводит к увеличению его влияния в равновесном состоянии на 150%. Эта зависимость от дозы, вероятно, вызвана насыщением метаболизма катализируемого CYP2D6, возможно, вместе с некоторым насыщением опосредованного CYP3A4 метаболизма в стенке кишечника.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов.

Пол. Популяционный фармакокинетический анализ данных пациентов показал, что влияние дарифенацина было на 23% ниже у мужчин, чем у женщин.

Возраст. Популяционный фармакокинетический анализ данных пациентов показал тенденцию к снижению клиренса с возрастом (19% на 10 лет на основе популяционного фармакокинетического анализа фазы III пациентов в возрасте 60–89 лет).

Лица с медленным метаболизмом CYP2D6. Метаболизм дарифенацина у лиц с медленным метаболизмом CYP2D6 в основном опосредуется CYP3A4. В одном фармакокинетическом исследовании влияние в равновесном состоянии у лиц с медленным метаболизмом было на 164% и 99% выше при лечении дозами 7,5 мг и 15 мг один раз в сутки соответственно. Однако популяционный фармакокинетический анализ данных фазы III показал, что в среднем равновесное влияние на 66% выше у лиц с медленным метаболизмом, чем у лиц с быстрым метаболизмом. В этих двух популяциях наблюдалось значительное перекрывание диапазонов воздействия.

Почечная недостаточность. Небольшое исследование лиц (n = 24) с различными степенями нарушения функции почек (клиренс креатинина от 10 мл/мин до 136 мл/мин), получавших дарифенацин в дозе 15 мг один раз в сутки до равновесного состояния, продемонстрировало отсутствие связи между функцией почек и клиренсом дарифенацина

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику дарифенацина исследовали у пациентов с легким (класс А по классификации Чайлда-Пью) или умеренным (класс В по классификации Чайлда-Пью) нарушением функции печени, получавших дарифенацин в дозе 15 мг один раз в сутки до равновесного состояния.

Легкое нарушение функции печени не влияло на фармакокинетику дарифенацина. Однако на связывание дарифенацина с белками повлияло умеренное нарушение функции печени. По оценкам, влияние несвязанного дарифенацина было в 4,7 раза выше у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Показания

Для симптоматического лечения ургентного (императивного) недержания мочи и/или частого мочеиспускания, а также ургентных (императивных) позывов к мочеиспусканию, характерных для взрослых пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.

Противопоказания

Дарифенацин противопоказан пациентам при следующих состояниях:

- повышенная чувствительность к активной субстанции или к любому из вспомогательных веществ;

- задержка мочеиспускания;

- застой в желудке;

- токсичный мегаколон;

- тяжелый язвенный колит;

- миастения гравис;

- неконтролируемая закрытоугольная глаукома;

- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлда - Пью);

- тяжелая почечная недостаточность;

- одновременное лечение сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакологические взаимодействия

Метаболизм дарифенацина в основном опосредуется ферментами цитохрома P450 CYP2D6 и CYP3A4. Поэтому ингибиторы этих ферментов могут повысить влияние дарифенацина.

Ингибиторы CYP2D6

Для пациентов, получающих вещества, являющиеся мощными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетин, тербинафин, циметидин и хинидин), рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг/сут. Дозу можно титровать до 15 мг/сут для улучшения клинического ответа при хорошей переносимости дозы. Одновременное лечение мощными ингибиторами CYP2D6 приводит к увеличению влияния препарата (например, на 33% при применении 20 мг пароксетина при применении дозы дарифенацина 30 мг).

Ингибиторы CYP3A4

Дарифенацин не следует применять вместе с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как ингибиторы протеаз (например, ритонавир), кетоконазол и итраконазол. Также следует избегать применения мощных ингибиторов Р-гликопротеина, таких как циклоспорин и верапамил. Одновременное применение 7,5 мг дарифенацина с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом 400 мг приводило к 5-кратному увеличению AUC (площади под кривой «концентрация — время») дарифенацина в равновесном состоянии. У лиц с медленным метаболизмом влияние дарифенацина возросло примерно в 10 раз. Из-за большего влияния CYP3A4 после более высоких доз дарифенацина ожидается эффект будет еще более выраженным при сочетании кетоконазола с дарифенацином 15 мг.

При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4, такими как эритромицин, кларитромицин, телитромицин, флуконазол и грейпфрутовый сок, рекомендуемая начальная доза дарифенацина составляет 7,5 мг/сут. Дозу можно титровать до 15 мг/сут для улучшения клинического ответа при хорошей переносимости дозы. AUC24 и Cmax дарифенацина при применении 30 мг один раз в сутки у лиц с активным метаболизмом были на 95% и 128% выше при одновременном применении эритромицина (умеренного ингибитора CYP3A4) и дарифенацина, чем при применении дарифенацина отдельно.

Индукторы ферментов

Вещества, являющиеся индукторами CYP3A4, такие как рифампицин, карбамазепин, барбитураты и зверобой (Hypericum perforatum), предположительно снижают концентрацию дарифенацина в плазме крови.

Субстраты CYP2D6

Дарифенацин является умеренным ингибитором фермента CYP2D6. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дарифенацина с лекарственными средствами, которые предпочтительно метаболизируются CYP2D6 и имеют узкое терапевтическое окно (например, флекаинид, тиоридазин или трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин). Воздействие дарифенацина на метаболизм субстратов CYP2D6 является главным образом клинически значимым для субстратов CYP2D6, дозы которых титруют индивидуально.

Субстраты CYP3A4

Лечение дарифенацином приводило к умеренному увеличению влияния субстрата CYP3A4 мидазолама. Однако имеющиеся данные не указывают на то, что дарифенацин изменяет клиренс или биодоступность мидазолама. Поэтому можно заключить, что введение дарифенацина не изменяет фармакокинетику субстратов CYP3A4 in vivo. Взаимодействие с мидазоламом не имеет клинического значения, поэтому коррекция дозы субстратов CYP3A4 не требуется.

Варфарин

Следует продолжать стандартный терапевтический мониторинг протромбинового времени при применении варфарина. Воздействие варфарина на протромбиновое время не изменялось при одновременном применении с дарифенацином.

Дигоксин

Мониторинг влияния дигоксина следует проводить в начале и при завершении лечения дарифенацином, а также при изменении дозы дарифенацина. Дарифенацин в дозе 30 мг один раз в сутки (вдвое больше, чем рекомендуемая суточная доза) при одновременном применении с дигоксином в равновесном состоянии приводил к небольшому росту влияния дигоксина (AUC: 16%; Cmax: 20%). Увеличение влияния дигоксина может быть вызвано конкуренцией между дарифенацином и дигоксином по Р-гликопротеину. Нельзя исключать другие взаимодействия, связанные с транспортировкой.

Антимускариновые средства

Одновременное применение лекарственных средств, обладающих антимускариновыми свойствами, такими как оксибутинин, толтеродин и флавоксат, может привести к более выраженным терапевтическим и побочным эффектам. Потенцирование антихолинергических эффектов противопаркинсонических средств и трициклических антидепрессантов может также наблюдаться при одновременном применении антимускариновых средств с такими лекарственными средствами. Однако исследований взаимодействия с противопаркинсоническими средствами и трициклическими антидепрессантами не проводилось.

Особенности применения

Арисол следует назначать с осторожностью пациентам с вегетативной нейропатией, грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, клинически значимой обструкцией оттока мочевого пузыря, риском задержки мочи, тяжелым запором или желудочно-кишечными обструктивными расстройствами, такими как пилорост.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам, лечащимся по поводу закрытоугольной глаукомы.

До начала лечения препаратом следует оценить другие причины частого мочеиспускания (сердечная недостаточность или заболевание почек). При инфекции мочевыводящих путей следует начать соответствующую антибактериальную терапию.

Арисол следует применять с осторожностью пациентам с риском снижения моторики желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеального рефлюкса и/или одновременно принимающими лекарственные средства (например, пероральные бисфосфонаты), которые могут вызвать или обострить эзофагит.

Безопасность и эффективность препарата еще не установлены для пациентов с нейрогенной причиной чрезмерной активности детрузора.

Следует с осторожностью назначать антимускариновые препараты пациентам с сердечными заболеваниями.

Как и при применении других антимускариновых средств, пациентов следует проинструктировать о необходимости прекратить прием Арисола и немедленно обратиться за помощью, если у них появляется отек языка или гортани и глотки или затрудненное дыхание.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Количество данных о применении дарифенацина беременным женщинам ограничено. Исследования на животных показали токсичность для родов. Арисол не рекомендуется во время беременности.

Кормление грудью. Дарифенацин выделяется с молоком крыс. Неизвестно, выделяется ли дарифенацин в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск ребенка на грудном вскармливании. Решение о том, прекратить кормление грудью или отказаться от терапии во время кормления грудью, должно основываться на оценке пользы и риска.

фертильность.

Данных о влиянии дарифенацина на фертильность человека нет. Дарифенацин не влияет на фертильность самцов или самок крыс и не оказывает никакого влияния на репродуктивные органы крыс и собак. Женщинам детородного возраста следует сообщить об отсутствии данных о фертильности и назначать лекарство после рассмотрения индивидуальных рисков и преимуществ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Как и другие антимускариновые средства, Арисол может вызывать такие эффекты, как головокружение, нечеткость зрения, бессонница и сонливость. Пациентам, у которых возникли побочные эффекты, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Сообщалось, что такие побочные эффекты дарифенацина нечасты.

Способ применения и дозы

Арисол предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать один раз в сутки, запивая жидкостью, независимо от еды. Таблетки нужно проглатывать целиком (не жевать, не разделять и не измельчать).

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг/сут. Через 2 нед от начала лечения необходимо провести повторное обследование пациентов. Для пациентов, требующих более выраженного облегчения симптомов, дозу можно увеличить до 15 мг/сут в зависимости от индивидуальной реакции.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Рекомендуемая начальная доза для пожилых составляет 7,5 мг/сут. Через 2 недели после начала терапии пациентам следует пройти повторную оценку эффективности и безопасности. Для пациентов, имеющих приемлемый профиль переносимости, но требующих более выраженного облегчения симптомов, дозу можно увеличить до 15 мг/сут в зависимости от индивидуальной реакции.

Почечная недостаточность

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Однако следует быть осторожными при лечении этой группы пациентов.

Печеночная недостаточность

Пациентам с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда - Пью) коррекция дозы не требуется.

Пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда — Пью) следует лечить только в том случае, если польза превышает риск, а дозу следует ограничить до 7,5 мг/сут. Арисол противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда-Пью).

Пациенты, получающие сопутствующее лечение веществами, являющимися мощными ингибиторами CYP2D6 или умеренными ингибиторами CYP3A4

Для пациентов, получающих вещества, являющиеся мощными ингибиторами CYP2D6, такими как пароксетин, тербинафин, хинидин и циметидин, лечение следует начинать с дозы 7,5 мг. Дозу можно титровать до 15 мг/сут для улучшения клинического ответа при хорошей переносимости дозы.

Для пациентов, получающих умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, грейпфрутовый сок и эритромицин, рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг/сут. Дозу можно титровать до 15 мг/сут для улучшения клинического ответа при хорошей переносимости дозы.

Дети

Арисол не рекомендуется применять детям (до 18 лет) из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Передозировка

Симптомы.

В клинических исследованиях дарифенацин применялся в дозах до 75 мг (пятикратная максимальная терапевтическая доза). Наиболее распространенными побочными реакциями были сухость во рту, запоры, головные боли, диспепсия и сухость в носу. Однако передозировка дарифенацина потенциально может привести к тяжелым антихолинергическим эффектам, поэтому его необходимо лечить соответствующим образом.

Лечение.

Терапия должна быть направлена на устранение антихолинергических симптомов под наблюдением врача. Помочь устранить указанные симптомы может применение таких средств, как физостигмин.

Побочные реакции

Согласно фармакологическому профилю наиболее распространенными побочными реакциями были сухость во рту (20,2% и 35% при применении доз 7,5 мг и 15 мг соответственно, 18,7% - после гибкого титрования дозы и 8-9% в группе плацебо. ) и запора (14,8% и 21% при применении доз 7,5 мг и 15 мг соответственно, 20,9% после гибкого титрования дозы и 5,4-7,9% в группе плацебо). Антихолинергические эффекты обычно зависят от дозы.

Однако частота прекращения приема препарата пациентами из-за этих побочных реакций была низкой (сухость во рту - 0-0,9%, запора - 0,6-2,2% при применении дарифенацина, в зависимости от дозы по сравнению с 0% и 0,3 % соответственно в группе плацебо).

В таблице ниже приведены другие побочные эффекты, зарегистрированные при проведении клинических исследований и послерегистрационный период.

Побочные реакции классифицированы по частоте: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до

Описание отдельных побочных реакций.

В базовых клинических исследованиях с дозами дарифенацина 7,5 мг и 15 мг сообщалось о побочных реакциях, показанных в таблице. Большинство побочных реакций было легкой или умеренной интенсивностью и не приводили к прекращению лечения у большинства пациентов. Лечение дарифенацином может маскировать симптомы заболевания желчного пузыря. Однако не была выявлена связь между появлением побочных явлений, связанных с желчевыделительной системой, у пациентов, получавших дарифенацин, и увеличением возраста. Частота побочных реакций при дозах 7,5 и 15 мг снижалась в течение периода лечения до 6 месяцев. Подобная тенденция также наблюдается у пациентов, прекративших лечение.

Послерегистрационный опыт.

В мировом постмаркетинговом опыте сообщалось о событиях, связанных с применением дарифенацина: генерализованные реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, депрессивное настроение/изменения настроения, галлюцинации. Поскольку события, о которых сообщалось спонтанно, являются результатом мирового постмаркетингового опыта, частоту событий невозможно оценить по имеющимся данным.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Не требует особых условий хранения.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Лабораториос Медикаментос Интернасьоналес, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Ул. Солана, 26, Торрехон де Ардос, 28850, Мадрид, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины