ГРАСТИМ®

Состав

Действующее вещество: filgrastim;

1 мл раствора содержит человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) 0,3 мг (30 млн ЕД или 300 мкг);

Другие составляющие: сорбит (E 420), полисорбат 80, натрия ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор, свободный от видимых частиц и посторонних включений.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуностимуляторы. Колонистимулирующие факторы. Код ATX L03А A02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активным веществом препарата является филграстим – рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Филграстим обладает такой же биологической активностью, как и эндогенный человеческий G-CSF, и от последнего отличается лишь тем, что представляет собой негликозилированный белок с дополнительным N-концевым остатком метионина. Филграстим, получаемый по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Esherichia coli , в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок G-CSF.

Эндогенный G-CSF представляет собой синтезируемый моноцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами фактор роста. На секрецию G-CSF этими клетками оказывает влияние колебание концентраций нейтрофилов крови и стимуляция клеток, индуцированных посредниками воспалительных реакций. Сам фактор роста напрямую связывается с высокоаффинными рецепторами на поверхности гранулоцитов, стимулируя их пролиферацию, дифференциацию и активацию. Препарат действует только на гемопоэтические клетки, которые могут стать нейтрофилами, поэтому он известен как линейный специфический агент. Физиологические действия колониестимулирующих факторов многочисленны и сложны, и последствия действия этих факторов не были полностью изучены.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор – гликопротеин – регулирует создание функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим значительно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уже в первые 24 часа после введения и одновременно приводит к некоторому увеличению количества моноцитов. Увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов при применении препарата в диапазоне рекомендуемых доз зависит от величины дозы. Их функциональные свойства нормальны или усилены, о чем свидетельствуют результаты исследования хемотаксиса и фагоцитоза. После окончания лечения количеством нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови снижается на 50% в течение 1–2 дней и до нормального уровня – в течение 1–7 дней.

Применение филграстима значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками или миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга. Применение филграстима как первичное, так и после химиотерапии активирует клетки-предшественники гемоцитов периферической крови (КПГПК). Эти аутологические КПГПК можно забирать у больного и вводить ему после лечения цитостатиками в высоких дозах или вместо пересадки костного мозга или как дополнение к ней. Введение КПГПК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность геморрагических осложнений и переливание тромбоцитарной массы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений.

Применение филграстима пациентам с нейтропенией, связанной с химиотерапией, приводит к уменьшению лихорадки и риску возникновения связанной с тяжелой нейтропенией инфекции, к стимулированию пролиферации, дифференцировки и созревания клеток-предшественников нейтрофилов и потенцированию влияния зрелых клеток. ), инфильтрации, фагоцитоза и хемотаксиса. Клинический ответ на терапию филграстимом может быть уменьшен у пациентов, предварительно получивших курс широкой лучевой терапии или долгосрочную химиотерапию, поскольку у этих пациентов может быть уменьшено количество целевых клеток-предшественников.

Фармакокинетика

Как при внутривенном, так и подкожном введении препарата наблюдается положительная линейная зависимость его концентрации в плазме крови от дозы. После подкожного введения рекомендуемых доз препарата концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8–16 ч; объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг. Как после подкожного, так и после введения элиминация препарата из организма соответствует кинетике 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 ч, а скорость клиренса – примерно 0,6 мл/мин/кг. Непрерывное введение путем инфузии в течение 28 дней больным, выздоравливающим после аутологической пересадки костного мозга, не сопровождалось признаками кумуляции и увеличения периода полувыведения препарата.

Показания

– сокращение продолжительности и снижение частоты возникновения нейтропении и фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома);

– сокращение продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологической трансплантацией костного мозга;

– мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии;

– длительная терапия для увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и длительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой наследственной, периодической или идиопатической нейтропенией и абсолютным количеством нейтрофилов ≤ 0,5 х 10 ⁹ /л и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамне;

– снижение риска бактериальных инфекций и лечение стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤1 х ¹⁰⁹ /л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции при неэффективности других средств контроля нейтропении;

– мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК.

Противопоказания

– Повышенная чувствительность к филграстиму, колониестимулирующим факторам, Escherichia coli или любым вспомогательным веществам.

– Тяжелая наследственная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения.

– Терминальная стадия ХПН.

– Хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Не установлена безопасность и эффективность введения препарата в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Из-за чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток назначать ^{Грастим} в интервале 24 ч до или после введения препаратов для миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии не рекомендуется.

При одновременном назначении филграстима и 5-фторурацила тяжесть нейтропении может усилиться. Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Поскольку литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата при комбинированном введении.

Учитывая фармацевтическую несовместимость, нельзя смешивать препарат с 0,9% раствором натрия хлорида.

Особенности применения

Не следует превышать установленную дозу при химиотерапии цитотоксическими препаратами.

Препарат не следует назначать пациентам с тяжелой врожденной нейтропенией, у которых развилась лейкемия или признаки ее развития.

У пациентов, получавших филграстимическую терапию, отмечались реакции гиперчувствительности, в частности анафилактические реакции, возникавшие в начале применения препарата или при последующем приеме. Пациентам с клинически значимой гиперчувствительностью следует полностью отменить применение филграстима. Не применять филграстым пациентам с гиперчувствительностью к филграстиму или пегфилграстиму в анамнезе.

Как и для всех терапевтических протеинов, существует потенциал иммуногенности. Обычно частота образования антител к филграстиму низка. Связывание антител, как и ожидается, происходит со всеми биологическими препаратами; однако пока они не связаны с нейтрализующей активностью.

Одновременное применение с химиотерапией и лучевой терапией

Безопасность и эффективность филграстима при одновременном применении с цитотоксической химиотерапией не установлены. Из-за потенциальной чувствительности к цитотоксической химиотерапии миелоидных клеток, которые быстро делятся, не следует применять филграстим в течение 24 часов до или 24 часов после проведения цитотоксической химиотерапии.

Эффективность филграстима не оценивалась у пациентов, получавших химиотерапию, связанную с отсроченной миелосупрессией (например, нитрозомочевиной), или с митомицином-С, или с миелосупрессивными дозами таких антиметаболитов, как 5-фторурацил.

Безопасность и эффективность филграстима не оценивались у пациентов, параллельно получавших лучевую терапию; Учитывая это, следует избегать одновременного применения филграстима с химиотерапией и лучевой терапией.

Потенциальное влияние на злокачественные клетки

Филграстим – это фактор роста, который прежде всего стимулирует нейтрофилы. Однако нельзя исключить возможность того, что филграстим может действовать как фактор роста для любого опухоли. В рандомизированном исследовании, оценивавшем эффекты филграстима против плацебо у пациентов, прошедших индукцию ремиссии острого миелоидного лейкоза (ГМЛ), не наблюдалось существенной разницы в частоте ремиссий, безрецидивной или общей выживаемости. Когда филграстим используется для мобилизации клеток предшественников периферической крови, клетки опухоли могут быть выделены из костного мозга или, впоследствии, собираться в продукт лейкафереза. Эффект реинфузии опухолевых клеток недостаточно изучен, а доступные ограниченные данные не убедительны. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор может способствовать росту миелоидных клеток in vitro , а аналогичные эффекты могут наблюдаться в некоторых немиелоидных клетках in vitro .

Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелоидным лейкозом не установлены. Филграстим не показан для применения при этих состояниях. Особое внимание следует уделять тому, чтобы отличить бластную трансформацию хронического миелоидного лейкоза от острого миелоидного лейкоза. Учитывая ограниченные данные по безопасности и эффективности, пациентам с вторичной формой ГМЛ филграстим следует применять с осторожностью.

Безопасность и эффективность применения филграстима пациентам в возрасте до 55 лет, ранее не болевших ГМЛ, в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов {t(8;21), t(15;17) и inv(16)} не установлены.

Другие специальные меры предосторожности

Мониторинг плотности костной ткани может быть показан пациентам с остеопоротическими поражениями костей, которые более 6 месяцев проходят постоянную терапию филграстимом.

После применения G-CSF были зарегистрированы побочные эффекты со стороны легких, в частности интерстициальное заболевание легких. Пациенты, у которых недавно были легочные инфильтраты или пневмония, могут подвергаться более высокому риску. Появление легочных симптомов, таких как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов в легких и ухудшением функции легких, могут быть начальными признаками острого респираторного дистресс-синдрома (ГРДС). При развитии ГРДС филграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Сообщалось о возникновении синдрома повышенной капиллярной проницаемости, который характеризуется гипотензией, гипоальбуминемией, отеком и гемоконцентрацией после введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. По состоянию пациентов, у которых развиваются симптомы повышенной капиллярной проницаемости, следует тщательно наблюдать и проводить стандартное симптоматическое лечение, которое может включать необходимость в проведении интенсивной терапии.

Сообщалось о случаях возникновения гломерулонефрита у пациентов, получавших филграстим и пегфилграстим. Как правило, проявления гломерулонефрита исчезали после уменьшения дозы или отмены филграстима и пегфилграстима. Рекомендуется контролировать характеристики анализа мочи.

Колпачок иглы предварительно заполненного шприца может содержать сухой натуральный каучук (производная латекса), который может вызвать аллергические реакции.

Пациенты с раком, получающие миелосупрессивную химиотерапию

О случаях спленомегалии и разрыва селезенки после применения филграстима сообщалось изредка. Некоторые случаи разрыва селезёнки были летальными. Лица, получающие филграстим и сообщающие о боли в левой верхней части живота и (или) верхней части плеча, следует оценивать по увеличению селезенки или ее разрыву.

Лейкоцитоз

Количество лейкоцитов 100 х 10 ⁹ /л или более наблюдается у менее 5% пациентов, получавших филграстим в дозах более 0,3 млн ЕД/кг в сутки (3 мкг/кг в сутки). Не сообщалось о нежелательных реакциях, непосредственно связанных с такой степенью лейкоцитоза. Учитывая потенциальный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время филграстимной терапии подсчет количества лейкоцитов следует проводить через регулярные промежутки времени. Если количество лейкоцитов превышает 50 х ¹⁰⁹ /л после ожидаемого минимума, применение филграстима следует немедленно отменить. Однако в течение периода применения филграстима для мобилизации КПГПК (клеток-предшественников гемопоэза периферической крови) его следует отменить или снизить дозировку, если количество лейкоцитов увеличивается до уровня > 70 х 10 ⁹ /л.

Риски, связанные с повышенными дозами химиотерапевтических препаратов

Лечение пациентов высокодозовой химиотерапией следует проводить с особой осторожностью,

Поскольку улучшение ответа опухоли на такое лечение не наблюдалось, тогда как повышенные дозы химиотерапевтических препаратов могут привести к повышению токсичности, в частности, возникновению сердечных, легочных, неврологических и дерматологических проявлений (см. инструкции по применению конкретных химиопрепаратов). Лечение одним филграстимом не исключает возникновения тромбоцитопении и анемии в результате миелосупрессивной химиотерапии.

Из-за возможности более высоких доз химиотерапевтических препаратов (например, полные дозы по назначенному графику) у пациента повышается риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Особое внимание следует уделять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, которые могут вызвать серьезную тромбоцитопению.

Другие специальные меры предосторожности

Эффекты филграстима у пациентов с существенно пониженными количествами миелоидных клеток-предшественников не изучены. Филграстим действует преимущественно на клетки-предшественники нейтрофилов, что приводит к повышению количества нейтрофилов. Поэтому у пациентов с уменьшенным количеством предшественников клеток нейтрофильная реакция может быть снижена (например, у пациентов, получавших обширную лучевую терапию или химиотерапию, или у пациентов с инфильтрацией костного мозга опухолью).

Иногда у пациентов, получающих химиотерапию в высоких дозах с последующей трансплантацией, сообщают о сосудистых заболеваниях, в частности о веноокклюзивной болезни и нарушениях водно-электролитного обмена.

Сообщалось о реакциях трансплантат против хозяина (РТПХ) и летальных исходах у пациентов, получавших G-CSF после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Повышенная гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию фактором роста связана с временными патологическими изменениями, выявленными при визуализации костей. Это следует учитывать при интерпретации результатов снимков костей.

Особые меры предосторожности для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Часто сообщалось о случаях спленомегалии после применения филграстима. Следовательно, состояние пациентов, получающих филграстим и сообщающих о боли в левой верхней части живота и (или) верхней части левого плеча, следует мониторить по поводу увеличения селезенки или ее разрыва.

Общий анализ крови

Необходимо регулярно определять абсолютное количество нейтрофилов (АКН), особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов может наблюдаться очень быстрая реакция с большим увеличением количества нейтрофилов на введение начальной дозы филграстима. Рекомендуется определять АКН ежедневно в течение первых 2–3 дней после введения филграстима. После этого рекомендуется определять АКН по крайней мере дважды в неделю в течение первых двух недель, а затем 1 раз в неделю или через 1 неделю в течение поддерживающей терапии. В период прерывистого введения филграстима в дозе 30 млн ЕД/сут (300 мкг/сут) могут наблюдаться широкие колебания АКН у пациента. Для определения у пациента минимальной или самой низкой АКН рекомендуется взять образцы крови для такого определения непосредственно перед любым плановым применением филграстима.

Риск, связанный с повышенными дозами миелосупрессивных препаратов

При монотерапии филграстимом у пациентов, получающих миелотоксическую терапию, остается риск развития тромбоцитопении и анемии. Из-за потенциального применения химиотерапии в высоких дозах пациент может иметь больший риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг показателей анализа крови.

Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию

Нейтропения может быть связана с такими инфильтративными оппортунистическими инфекциями костного мозга, как Mycobacterium avium complex , или со злокачественными опухолями, в частности с лимфомой. У пациентов с инфильтративными инфекциями или злокачественными опухолями костного мозга в дополнение к лечению филграстимом нейтропении следует учитывать соответствующую терапию для лечения основного заболевания. Воздействие филграстима на нейтропению, возникшую из-за инфильтративной инфекции костного мозга или малигнизации, достаточным образом не установлено.

Особые меры предосторожности при серповидноклеточной аномалии эритроцитов и серповидноклеточной анемии

Серповидноклеточный криз, в некоторых случаях с летальным исходом, наблюдался при применении филграстима у лиц с серповидноклеточной аномалией или серповидноклеточной анемией. Врачи должны проявлять осторожность при решении вопроса о назначении филграстима пациентам с серповидноклеточной аномалией эритроцитов или серповидноклеточной анемией.

Все пациенты

Препарат содержит сорбит (Е 420). Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не должны принимать этот препарат.

Филграстим содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 0,6 мг/мл, то есть практически не содержит натрия.

Аортит

Случаи аортита наблюдались после применения колониестимулирующего фактора здоровым добровольцам и больным онкологическим. Симптомы включали: лихорадку, боль в животе, спине, недомогание и повышенный уровень маркеров воспаления - например, с-реактивный протеин и количество белых кровяных телец. В большинстве случаев аортит был диагностирован КТ-сканированием и вообще исчезал после отмены колониестимулирующего фактора.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Относительно применения филграстима беременным женщинам нет достаточных данных. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность. Увеличенная частота случаев потери плода и материнская токсичность наблюдались у кроликов. Опубликованы данные о трансплацентарном проникновении филграстима при применении беременным женщинам. Применение филграстима во время беременности не рекомендуется.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли филграстим в грудное молоко. Риск для новорожденного/плода не может быть исключен. Решение о прекращении кормления грудью или удержании/прекращении приема препарата принимают, учитывая соотношение риска для ребенка и пользы для матери, получающей лечение препаратом. Применять его в период кормления грудью не рекомендуется.

Фертильность

Филграстим не влиял на репродуктивную функцию или фертильность у крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Не сообщалось о случаях нежелательного влияния препарата ^{Грастим} на скорость психомоторных реакций. Не установлено влияние препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию препаратом ^{Грастим} можно проводить в лечебных учреждениях, где есть необходимое диагностическое оборудование. Врачи должны иметь опыт применения лекарственных средств, содержащих гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), и лечение больных с гематологическими заболеваниями.

Процедуры мобилизации и афереза следует проводить при взаимодействии с врачами, имеющими соответствующий опыт и возможность требуемого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Нейтропения у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний.

Рекомендуемая суточная доза составляет 0,5 млн ЕД/кг (5 мкг/кг) массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 ч после курса цитотоксической химиотерапии. Препарат применять, пока общее количество нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый уровень и не достигнет нормы. После химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозам продолжительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза длительность лечения может быть значительно увеличена (до 38 дней) в зависимости от вида, дозы и схемы цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение количества нейтрофилов обычно наблюдается через 1–2 дня после начала лечения препаратом ^{Грастим} . Но для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечение до перехода количества нейтрофилов через ожидаемый минимум.

Способ ввода.

Препарат ^{Грастим} применять 1 раз в сутки в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий после разведения 5% раствором глюкозы в течение 30 минут. В большинстве случаев преобладает подкожный путь введения. При введении однократной дозы длительность эффекта препарата может сокращаться. Клиническая значимость данных по применению многократных доз препарата не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого больного в отдельности.

Больные получают миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Рекомендуемая начальная доза ^{Грастим} - 1 млн ЕД/кг (10 мкг/кг) массы тела в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии и не позднее чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.

Коррекция дозы.

После максимального снижения количества нейтрофилов суточную дозу необходимо скорректировать в зависимости от изменения количества нейтрофилов (см. таблицу 1).

Таблица 1

Подбор дозы препарата ^{Грастим} после достижения самого низкого уровня количества нейтрофилов.

Количество нейтрофилов	Корректировка дозы препарата Грастим®
> 1 x 19 /л в течение 3 суток подряд	Снижение дозы до 0,5 млн ЕД/кг (5 мкг/кг) массы тела в сутки
Тогда, если > 1 x 1 9 /л в течение следующих 3 суток подряд	Отмена препарата
Если во время лечения АКН снижается до уровня 10 9 /л, дозу препарата увеличивать в соответствии с вышеуказанной схемой.

Способ ввода.

Препарат растворяют в 20 мл 5% раствора глюкозы и применяют в виде непродолжительной внутривенной инфузии в течение 30 минут или длительной подкожной или внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологической трансфузией ПСКК.

Для мобилизации ПСКК при применении препарата ^{Грастим} как монотерапии рекомендованная доза составляет 1 млн ЕД/кг (10 мкг/кг) массы тела в сутки в течение 5–7 суток подряд в виде длительной подкожной инфузии в течение 24 часов. Проводить 1–2 сеанса лейкафереза на 5-е и 6-е сутки. В некоторых случаях дополнительно проводить 1 сеанс лейкофереза. Не следует менять дозу препарата до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендованная доза препарата ^{Грастим} составляет 0,5 млн ЕД/кг (5 мкг/кг) массы тела в сутки ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода роста АКН с 9/л до 5х10 ⁹ /л. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, следует проводить 1 сеанс лейкафереза. В редких случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ПСКК.

Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК для здоровых доноров рекомендованная доза ^{Грастим} составляет 1 млн ЕД/кг (10 мкг/кг) массы тела в сутки в течение 4–5 суток подряд. Лейкаферез проводить с 5 суток и при необходимости продолжать до 6 суток с целью получения 4× ^{10 6} CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Способ ввода.

Препарат следует вводить путем подкожной инъекции.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией .

Наследственная нейтропения.

Рекомендуемая начальная доза – 1,2 млн ЕД/кг (12 мкг/кг) массы тела в сутки путем однократной подкожной инъекции или разделив на несколько введений.

Идиопатическая или периодическая нейтропения.

Рекомендуемая начальная доза – 0,5 млн ЕД/кг (5 мкг/кг) массы тела в сутки однократно или подкожно мелкими дозами.

Подбор дозы.

Препарат ^{Грастим} вводить ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1,5х10 ⁹ /л. После достижения терапевтического эффекта следует определять минимальную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. В дальнейшем каждые 1–2 нед проводить индивидуальную коррекцию дозы для стабилизации среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5 х 10 ⁹ /л до 10 х 10 ⁹ /л. Больным с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Безопасность применения филграстима при длительном лечении больных дозами свыше 2,4 млн. ЕД (24 мкг/кг) в сутки не установлена.

Снижение риска бактериальных инфекций и лечение стойкой нейтропении у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции.

Восстановление количества нейтрофилов.

Рекомендуемая начальная доза препарата – 0,1 млн ЕД/кг (1 мкг/кг) массы тела в сутки с увеличением дозы до 0,4 млн ЕД (4 мкг/кг) массы тела в сутки путем однократной подкожной инъекции до нормализации количества нейтрофилов (АКН > ^2,0x109 /л). Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. В редких случаях ((10 мкг/кг массы тела в сутки).

Поддержание нормального количества нейтрофилов.

После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза составляет 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки 2-3 раза в неделю по альтернативной схеме (через сутки). В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное применение препарата для поддержания среднего количества нейтрофилов > 2х10 ⁹ /л.

Особые категории больных.

Коррекция дозы не требуется пациентам с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались подобными у здоровых добровольцев.

Особых рекомендаций по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

Рекомендации по разведению препарата.

Препарат ^{Грастим} можно вводить в разбавленном виде в 5% растворе глюкозы. Разведение до концентрации менее 0,2 млн ЕД/мл (2 мкг/мл) не рекомендуется . При разведении до концентрации

1,5 млн ЕД/мл (15 мкг/мл) необходимо дополнительно ввести человеческий альбумин для достижения концентрации 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл и общей дозе филграстима 30 млн ЕД (300 мкг) необходимо дополнительное введение 0,2 мл 20% (200 мг/мл) раствора альбумина. Разбавленный препарат может адсорбироваться стеклом и другими материалами, используемыми для инфузионного введения. Неиспользованное лекарственное средство следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Запрещается использовать раствор хлорида натрия для разведения препарата.

Рекомендации перед применением.

Перед применением препарата производят визуальный контроль содержимого флакона или предварительно наполненного шприца. Приготовление раствора следует производить в асептических условиях. Раствор должен быть прозрачным, без видимых частиц.

Физическая и химическая стабильность разбавленного раствора сохраняется до 24 ч при температуре от 2 до 8 °C. В известных случаях кратковременного воздействия низких температур не выявлено негативного влияния на стабильность препарата. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать сразу. Если приготовленный раствор не использован сразу, ответственность за его состояние после приготовления несет пользователь. Флаконы и предварительно наполненные шприцы с препаратом предназначены только для одноразового использования.

Предпочтительные участки тела для подкожного введения препарата показаны на рисунке:

Дети.

Безопасность и эффективность применения новорожденным не установлены. Рекомендации по дозировке для больных детского возраста такие же, как и для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Передозировка

Пациентам с онкологическими заболеваниями, получающими филграстим в качестве дополнения к миелосупрессивной химиотерапии, рекомендуется избегать потенциального риска возникновения чрезмерного лейкоцитоза; терапию филграстимом следует прекратить, если АКН превысит 10 000/мм ³ после самого низкого уровня АКН, вызванного химиотерапией. Дозы филграстима, которые повышают АКН до уровня более 10 000/мм ³ , могут не предоставить дополнительных клинических преимуществ. Максимальная допустимая доза филграстима не определена. Эффективность наблюдалась при дозах 4–8 мкг/кг/сут при немиелоаблативной химиотерапии. Пациенты с трансплантатом костного мозга получали до 138 мкг/кг/сут без появления токсических эффектов, хотя и наблюдалась менее заметная реакция при превышении суточной дозы > 10 мкг/кг/сут.

Через 1–2 дня после прекращения лечения количеством циркулирующих нейтрофильных гранулоцитов обычно снижается на 50%, а через 1–7 дней возвращается в норму.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными явлениями на фоне терапии с применением филграстима является боль в костях и мышцах от низкой до средней степени тяжести. Боль в костях и мышцах, как правило, устраняется при приеме стандартных обезболивающих средств.

Аллергические реакции у пациентов наблюдаются чаще при введении препарата. В некоторых случаях симптомы появлялись снова при проведении провокационной пробы, что свидетельствует о причинно-следственной связи. При серьезных аллергических реакциях в дальнейшем филграстим пациенту применять не следует.

А. Резюме профиля безопасности Известно, что в клинических исследованиях наиболее часто нежелательным эффектом у больных раком была костно-мышечная боль: легкая или умеренная у 10% больных, и тяжелая — у 3% больных. Синдром повышенной капиллярной проницаемости, который может представлять угрозу жизни в случае отложения лечения, наблюдался редко (от ≥ 1/1000 до «Особенности применения» и подраздел Б раздела «Побочные реакции». В клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ единственными нежелательными эффектами, которые, как считается, связанным с введением филграстима, были боли в суставах, боли в костях и миалгия.

Б. Сводная таблица нежелательных реакций - данные в нижеприведенных таблицах описывают нежелательные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и спонтанных сообщениях. В пределах каждой частотной группировки нежелательные явления представлены в порядке убывания важности. Данные представлены отдельно для онкологических больных и пациентов с ВИЧ, отражая разные профили неблагоприятных реакций в этих группах больных.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Класс системной органной классификации по MedDRA	Нежелательные реакции
	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (от ≥ 1/100 до	Нечасто (от ≥ 1/1000 до	Редко (от ≥ 1/10000 до	Очень редко (	Частота неизвестна
Со стороны кровеносной и лимфатической системы	Тромбо-цитопения, Анемия	Спленомегалия а, г Сниженный уровень гемоглобина	Разрыв селезенки а Серповидноклеточный криз
Со стороны со стороны Иммунной системы	Реакция трансплантат против хозяина б Гиперчувствительность к препарату a	Анафилактические реакции	Аллергические реакции, в том числе анафилактические реакции, сыпь на коже, крапивница, ангионевротический отек; одышка и артериальная гипотензия
Со стороны обмена веществ и питания	Повышение уровня лактатдегидрогеназы крови Снижение аппетита a	Повышение уровня мочевой кислоты крови	Псевдоподагра а (хондрокальциноз, пирофосфатная артропатия) Снижение уровня глюкозы Нарушение водно-электролитного обмена	Повышение концентрации в крови щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). У пациентов, которым проводили химиотерапию с введением высоких доз препаратов с последующей трансплантацией костного мозга, наблюдались нарушения со стороны сосудистой системы. Причинно-следственная связь реакции с применением филграстима установлена не была. Есть сообщения об частных случаях синдрома Мира (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз) у пациентов с онкологическими заболеваниями. Однако с учетом того, что большинство из этих пациентов страдали лейкемией, заболевание, которое часто приводит к синдрому Мира, причинно-следственной связи с применением филграстима подтверждено не было.
Со стороны со стороны Нервной системы	Головная боль a	Головокружение Гипоэстезия Парестезия
Психиатрические расстройства	Бессонница
Расстройства Со стороны сосудов	Гипотензия Гипертензия	Веноокклюзионная болезнь г Синдром повышенной проницаемости капилляров	Аортит Синдром повышенной проницаемости капилляров
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Кровохарканье г Боль в ротоглотке Кашель а Одышка	Острый респираторный дистресс- синдром Дыхательная недостаточность а Отек легких Интерстициальное заболевание легких Инфильтрация легких Легочное кровотечение Гипоксия
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея а Рвота а Тошнота а	Закрепи Боль во рту
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Гепатомегалия Повышение уровня щелочной фосфатазы крови	Повышение уровня Гамма-глутамилтрансфе-разы Повышение уровня Аспартат-аминотрансферазы
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Алопеция a	Сыпь a Эритема	Макулопопулярная сыпь	Синдром Мира Кожный васкулит a
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Скелетно-мышечные боли в	Спазмы мышц	Остеопороз	Обострение ревматоидного артрита Снижение плотности костной ткани
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Дизурия	Протеинурия	Гломерулонефрит Патологические изменения мочи
Общие расстройства и реакции в месте введения препарата	Слабость a Воспаление слизистых оболочек a Пирексия	Боль в груди а Боль, астения a Недомогание, Периферические отеки	Реакции в месте ввода Трансфузионные реакции

А) См. раздел Б)

Б) Сообщалось о случаях РТПХ (реакция трансплантат против хозяина) и летальных исходах после аллогенной трансплантации костного мозга (см. раздел Б).

В) включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, боль в шее.

Г) Выявленные случаи наблюдались в послерегистрационный период у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию клеток-предшественников периферической крови

ґ) Выявленные случаи наблюдались при проведении клинических исследований.

Побочные реакции наблюдались у пациентов с ТХН.

Класс системной органной классификации по MedDRA	Нежелательные реакции
	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (от ≥ 1/100 до	Нечасто (от ≥ 1/1000 до	Редко (от ≥ 1/10000 до	Очень редко (	Частота неизвестна
Со стороны кровеносной и лимфатической системы	Спленомегалия а, г Анемия	Разрыв селезенки а Тромбоцитопения	Серповидноклеточный криз	Нарушение функций селезенки
Со стороны обмена веществ и питания	Повышение уровня мочевой кислоты в крови Повышение уровня лактатдегидрогеназы крови Снижение уровня глюкозы	Повышение концентрации в крови щелочной фосфатазы
Со стороны со стороны Нервной системы	Головная боль
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Носовое кровотечение
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Гепатомегалия Повышение уровня щелочной фосфатазы крови
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Сыпь	Кожный васкулит Алопеция
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Скелетно-мышечные боли в Артралгия	Остеопороз
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Гломеруло-нефрит Гематурия	Протеинурия
Общие расстройства и реакции в месте введения препарата	Реакция в месте ввода	Боль в месте введения

Побочные реакции наблюдались у здоровых доноров, которым проводили мобилизацию ПСКК.

Класс системной органной классификации по MedDRA	Нежелательные реакции
	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (от ≥ 1/100 до	Нечасто (от ≥ 1/1000 до	Редко (от ≥ 1/10000 до	Очень редко (	Частота неизвестна
Со стороны кровеносной и лимфатической системы	Тромбоцитопения Лейкоцитоз	Сплено-мегалия a	Разрыв селезенки а Спленомегалия а, г Серповидноклеточный криз	Нарушение функции селезенки
Со стороны со стороны Иммунной системы	Анафилактические реакции	Ангионевротический отек, крапивница, сыпь на коже
Со стороны обмена веществ и питания	Повышение уровня лактатдегидро-геназы крови	Повышение уровня мочевой кислоты в крови	Повышение концентрации в крови аспартатамино-трансферазы (АСТ), повышение концентрации в крови щелочной фосфатазы
Со стороны нервной системы	Головная боль
Расстройства Со стороны сосудов	Синдром повышенной проницаемости капилляров
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Диспное	Легочные кровоизлияния Гемоптизис Инфильтрация легких Гипоксия	Одышка В некоторых случаях наблюдались побочные явления со стороны легких, что приводило к дыхательной недостаточности или респираторному дистресс-синдрому взрослых (РДСД), иногда летальным. Поступали сообщения об очень редких случаях побочных явлений со стороны легких (кровохарканье, Легочные кровотечения, инфильтрация легких, одышка и кислородная недостаточность) у здоровых доноров.
Гепато-билиарные расстройства	Повышение уровня щелочной фосфатазы	Повышение уровня аминотрансферазы
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Скелетно-мышечные боли в	Обострение ревматоидного артрита	Обострение симптомов артрита
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Гломерулонефрит

Пациенты с ВИЧ

Класс системной органной классификации по MedDRA	Нежелательные реакции
	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (от ≥ 1/100 до	Нечасто (от ≥ 1/1000 до	Редко (от ≥ 1/10000 до	Очень редко (	Частота неизвестна
Со стороны кровеносной и лимфатической системы	Спленомегалия a	Серповидноклеточный криз	Нарушение функций селезенки
Со стороны скелетно-мышечной системы И соединительной ткани	Скелетно-мышечные Боли бы	По результатам врачебного обследования, во всех случаях степень увеличения селезенки у пациентов с ВИЧ-инфекцией была от низкого до среднего, клиническое течение нарушения носило доброкачественный характер; ни у одного из пациентов не был диагностирован гиперспленизм, ни у одного из пациентов не проведена спленэктомия. Поскольку увеличение селезенки является частым осложнением у пациентов с ВИЧ-инфекцией и наблюдается с разной степенью тяжести у большинства пациентов, страдающих СПИДом, причинно-следственная связь с применением филграстима остается невыясненной.
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Гломерулонефрит

А) См. раздел Б)

Б) включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, боль в шее

Описание отдельных нежелательных реакций

Сообщалось о РТПХ и летальных случаях у пациентов, получающих G-CSF после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Случаи синдрома повышенной капиллярной проницаемости сообщались у пациентов после использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Это, как правило, случалось у пациентов с поздними стадиями злокачественных заболеваний, сепсисом, применением нескольких химиотерапевтических лекарственных средств или при аферезе (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Известно, что в клинических исследованиях филграстим не увеличивает частоту нежелательных эффектов, связанных с цитотоксической химиотерапией. В этих клинических исследованиях нежелательные эффекты, о которых сообщали с одинаковой частотой как у пациентов, получавших филграстим и химиотерапию, так и у пациентов, получавших плацебо и химиотерапию, включали тошноту и рвоту, алопецию, диарею, усталость, анорексию (сниженный) , воспаление слизистых, головная боль, кашель, сыпь, боль в груди, астения, фаринголарингеальная (орофарингеальная) боль, запор и боль.

В послерегистрационном периоде сообщалось о случаях кожного васкулита у пациентов, получавших филграстимическую терапию. Механизм возникновения васкулита у пациентов, получавших филграстим, пока неизвестен. По данным клинических исследований, частота их возникновения оценивается как «нечасто».

Случаи синдрома Мира (острый фебрильный дерматоз) сообщались в послерегистрационном периоде. По данным клинических исследований частота его возникновения оценивается как нечасто.

В клинических исследованиях и в послерегистрационном периоде сообщалось о нежелательных явлениях со стороны дыхательной системы, в частности интерстициального заболевания легких, отека легких и легочной инфильтрации, а в некоторых случаях - развития дыхательной недостаточности или острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), которые могут быть фатальными (см. раздел «Особенности применения»).

О случаях спленомегалии и разрыве селезенки после введения филграстима сообщалось редко. Некоторые случаи разрыва селезенки были летальными (см. раздел «Особенности применения»). Реакции гиперчувствительности, в частности анафилаксия, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, одышка и гипотензия, возникающие при начальной или последующей терапии, были зарегистрированы в клинических исследованиях и послерегистрационном периоде. В общем, реакции были более распространены после в/в введения. В некоторых случаях симптомы повторяются при повторном назначении препарата, подразумевающего причинно-следственную связь. Филграстим следует полностью отменить пациентам, имеющим серьезные аллергические реакции.

В послерегистрационном периоде сообщалось об отдельных случаях серповидно-клеточных кризов у пациентов с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Особенности применения»). По данным клинических исследований, частота их возникновения оценивается как «нечасто». Псевдоподагра сообщалась у пациентов с раком, лечившихся филграстимом. По данным клинических исследований, частота ее возникновения оценивается как «нечасто».

ВИЧ-инфицированные пациенты

Связанная с приемом филграстима спленомегалия наблюдалась в

Пациенты детского возраста

Имеющиеся данные пациентов детского возраста указывают на то, что безопасность и эффективность филграстима подобны как у взрослых, так и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, что говорит об отсутствии возрастных различий в фармакокинетике филграстима. Единственным нежелательным явлением, о котором постоянно сообщалось, были скелетно-мышечные боли, не отличавшиеся от таковых во взрослой популяции. Недостаточно данных для дальнейшей оценки использования филграстима у детей.

Другие специальные популяции

Пациенты пожилого возраста

Никаких общих различий в безопасности и эффективности не наблюдалось между лицами старше 65 лет и молодыми (старше 18 лет) пациентами, получающими цитотоксическую химиотерапию, а клиническая практика не выявила различий в ответах на терапию между пожилыми и младшими взрослыми пациентами. Недостаточно данных для оценки применения филграстима при других клинических показаниях пациентам пожилого возраста.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при 2–8 °C.

Не замораживать.

Упаковка

По 1 мл во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

По 1 мл в предварительно наполненном шприце, по 1 шприцу в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Доктор Редди Лабораторис Лтд, Индия.

Адрес

Участок №47, с. Бачупали, Бачупали Мандал, округ Медчал Малкайгири, Телангана, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины