ВАНКОМИЦИН РОМФАРМ

Состав

действующее вещество: гидрохлорид ванкомицин;

1 флакон содержит 1000 мг гидрохлорида ванкомицина, что эквивалентно 1 000 000 МЕ ванкомицина;

другие составляющие: отсутствуют.

Лекарственная форма

Лиофилизат для концентрата для инфузий.

Основные физико-химические свойства: стерильный порошок от белого до светло-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гликопептидные антибактериальные средства

Код АТХ:

J01XA01 - ванкомицин для внутривенного применения,

A07AA09 – ванкомицин для перорального применения.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ванкомицин является трициклическим гликопептидным антибиотиком, который ингибирует синтез клеточной стенки у чувствительных бактерий, связываясь с высоким сродством с D-аланил-D-аланиновым концом предшественников клеточной стенки. Препарат оказывает медленное бактерицидное действие на делящиеся микроорганизмы. Кроме того, он нарушает проницаемость клеточной мембраны бактерий и синтез РНК.

Фармакокинетический (ФК) / фармакодинамическая (ФД) взаимосвязь

Ванкомицин проявляет концентрационно независимую активность, при этом площадь под кривой концентрации (AUC), разделенная на минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) для целевого организма, является основным прогностическим параметром эффективности. На основе данных, полученных in vitro во время исследований на животных, и ограниченных данных по отношению к людям соотношение AUC/МИК 400 было установлено как целевой показатель ФК/ФД для достижения клинической эффективности ванкомицина. Для достижения этой цели при МИК ≥ 1,0 мг/л требуется дозировка в верхнем диапазоне и высокие сывороточные концентрации (15–20 мг/л) (см. «Способ применения и дозы»).

Механизм резистентности

Приобретенная устойчивость к гликопептидам наиболее распространена у энтерококков и основывается на приобретении различных генных комплексов van, которые модифицируют D-аланил-D-аланин мишени к D-аланил-D-лактату или D-аланил-D-серина, плохо связывающие ванкомицин. . В некоторых странах наблюдается рост случаев резистентности, особенно у энтерококков; особую тревогу вызывают мультирезистентные штаммы Enterococcus faecium.

Гены van редко встречаются у Staphylococcus aureus, где изменения в структуре клеточной стенки приводят к "промежуточной" восприимчивости, которая чаще всего гетерогенна. Также сообщалось о штаммах метициллинрезистентного стафилококка (МРСС) с пониженной восприимчивостью к ванкомицину. Снижение восприимчивости или стойкости к ванкомицину у стафилококков не совсем понятно. Необходимо наличие нескольких генетических элементов и многочисленных мутаций.

Перекрестная стойкость между ванкомицином и другими классами антибиотиков отсутствует. Перекрестная стойкость с другими гликопептидными антибиотиками, такими как тейкопланин, все еще встречается. Вторичное развитие резистентности во время терапии встречается редко.

Синергия

Комбинация ванкомицина с аминогликозидным антибиотиком оказывает синергическое действие против многих штаммов Staphylococcus aureus, неэнтерококковых стрептококков группы D, энтерококков и стрептококков группы Viridans. Комбинация ванкомицина с цефалоспорином имеет синергический эффект против некоторых штаммов Staphylococcus epidermidis, устойчивых к оксациллину, а комбинация ванкомицина с рифампицином имеет синергический эффект против Staphylococcus epidermidis и частичный синергический эффект против некоторых штаммов. Поскольку ванкомицин в комбинации с цефалоспорином может также иметь антагонистический эффект против некоторых штаммов Staphylococcus epidermidis, а в комбинации с рифампицином против некоторых штаммов Staphylococcus aureus, целесообразно провести предварительное тестирование синергизма.

Необходимо получить образцы бактериальных культур для выделения и идентификации возбудителей и определения чувствительности к ванкомицину.

Точки разрыва при тестировании на чувствительность

Ванкомицин активен в отношении грамположительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки, энтерококки, пневмококки и клостридии. Грамнегативные бактерии устойчивы к ванкомицину.

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может изменяться географически и со временем, поэтому лучше иметь локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться к совету к эксперту, если локальная распространенность резистентности такова, что целесообразность применения препарата хотя бы при некоторых видах инфекций вызывает сомнения. Эта информация дает лишь приблизительное представление о том, как микроорганизмы восприимчивы к ванкомицину.

Предельные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), установленные Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST)

Восприимчивый	Устойчивый
Золотистый стафилококк1	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Коагулазонегативные стафилококки1	≤ 4 мг/л	> 4 мг/л
Бактерии рода энтерококков (Enterococcus spp.)	≤ 4 мг/л	> 4 мг/л
Бактерии рода стрептококков (Streptococcus spp.) A, B, C и G	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Пневмококк	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Грамположительные анаэробы	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л

1S. Aureus со значениями МИК для ванкомицина 2 мг/л находятся на грани распределения дикого типа и может наблюдаться ухудшение клинического ответа.

Обычно восприимчивые виды

Грамположительные: Энтерококк фекалис Золотистый стафилококк Метициллинрезистентный Staphylococcus aureus Коагулазонегативные стафилококки Виды стрептококков. Пневмококк виды Энтерококка. Виды стафилококка. Анаэробные виды: Clostridioides spp., включая безвредные Clostridioides. Эубактерии виды. Peptostreptococcus spp.

Виды, которые могут приобретать резистентность

Энтерококк фаэциум

Виды с естественной резистентностью

Все грамотрицательные бактерии Грамположительные аэробные виды: Erysipelothrix rhusiopathiae Гетероферментативные лактобактерии виды Leuconostoc. Виды педиококка. Анаэробные виды: Клостридиоиды безвредны.

Резистентность к ванкомицину отличается в разных больницах, поэтому следует обратиться в местную микробиологическую лабораторию для получения соответствующей местной информации.

Фармакокинетика

Абсорбция

Ванкомицин вводят внутривенно для лечения системных инфекций.

У пациентов с нормальной функцией почек внутривенная инфузия многократных доз 1 г ванкомицина (15 мг/кг) в течение 60 минут создает приблизительную среднюю концентрацию в плазме 50–60 мг/л, 20–25 мг/л и 5–10 мг/л сразу. через 2 часа и 11 часов после завершения инфузии соответственно. Уровни в плазме, полученные после многократных доз, подобны тем, что достигаются после однократной дозы.

Ванкомицин обычно не всасывается в кровь после приема внутрь. Однако абсорбция может происходить после перорального применения у пациентов с (псевдомембранозным) колитом. Это может привести к накоплению ванкомицина у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью.

Распределение

Объем распределения составляет примерно 60 л/1,73 м.2 поверхности тела. При концентрациях ванкомицина в сыворотке крови от 10 до 100 мг/л связывание препарата с белками плазмы составляет примерно 30-55% (измерено с помощью ультрафильтрации).

Ванкомицин легко диффундирует через плаценту и распределяется в пуповинной крови. В невоспаленных мозговых оболочках ванкомицин лишь незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Метаболизм ванкомицина очень невелик. После парентерального введения препарат почти полностью выводится в виде микробиологически активного вещества (приблизительно 75–90% в течение 24 ч) почками путем клубочковой фильтрации.

Элиминация

Период полувыведения ванкомицина составляет 4–6 ч у пациентов с нормальной функцией почек и 2,2–3 ч у детей. Плазменный клиренс составляет около 0,058 л/кг/ч, а почечный клиренс — около 0,048 л/кг/ч. В течение первых 24 ч примерно 80% введенной дозы ванкомицина выводится с мочой путем клубочковой фильтрации. Нарушение функции почек задерживает выведение ванкомицина. У пациентов с анефрией средний период полувыведения составляет 7,5 дня. Из-за ототоксичности ванкомицина в таких случаях показан контроль концентрации в плазме крови во время терапии.

Выделение с желчью незначительное (менее 5% дозы).

Хотя ванкомицин не эффективно выводится с помощью гемодиализа или перитонеального диализа, есть сообщения об увеличении клиренса ванкомицина при гемоперфузии и гемофильтрации.

После перорального приема только часть введенной дозы находится в моче. Напротив, высокие концентрации ванкомицина обнаруживаются в фекалиях (>3100 мг/кг при дозах 2 г/сут).

Линейность/нелинейность

Концентрация ванкомицина обычно возрастает пропорционально увеличению дозы. Концентрации в плазме крови при приеме многократных доз сходны с концентрациями после приема однократной дозы.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Ванкомицин преимущественно выводится путем клубочковой фильтрации. У пациентов с нарушением функции почек терминальный период полувыведения ванкомицина удлиняется, а общий клиренс снижается. Затем следует рассчитать оптимальную дозу в соответствии с рекомендациями по дозированию, приведенными в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетика ванкомицина не изменяется у пациентов с нарушением функции печени.

Беременная женщина. Для достижения терапевтических концентраций в сыворотке крови у беременных женщин могут потребоваться значительно большие дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Пациенты с избыточным весом. Распределение ванкомицина может быть изменено у пациентов с избыточным весом вследствие увеличения объема распределения, почечного клиренса и возможных изменений связывания с белками плазмы. В этой субпопуляции концентрации ванкомицина в сыворотке крови были выше, чем ожидалось у здоровых взрослых мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Фармакокинетика ванкомицина демонстрирует широкую межсубъектную вариабельность недоношенных и доношенных новорожденных. У новорожденных после внутривенного введения объем распределения ванкомицина колеблется от 0,38 до 0,97 л/кг, подобно значениям у взрослых, тогда как клиренс колеблется от 0,63 до 1,4 мл/кг/мин. Период полувыведения колеблется от 3,5 до 10 часов и более длинный, чем у взрослых, что отражает обычные более низкие значения клиренса у новорожденных.

У младенцев и детей постарше объем распределения колеблется в пределах 0,26–1,05 л/кг, а клиренс — 0,33–1,87 мл/кг/мин.

Показания

Внутривенный ввод

Ванкомицин Ромфарм показан всем возрастным группам для лечения таких инфекций (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»):

- осложненные инфекции кожи и мягких тканей;

- инфекции костей и суставов;

- внебольничная пневмония;

- больничная пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких;

– инфекционный эндокардит.

Ванкомицин Ромфарм также показан всем возрастным группам для периоперационной антибактериальной профилактики при высоком риске развития бактериального эндокардита при проведении серьезных хирургических вмешательств.

Пероральный ввод

Ванкомицин Ромфарм показан всем возрастным группам для лечения инфекций Clostridioides difficile (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Кроме того, следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ванкомицину.

Ванкомицин нельзя вводить внутримышечно из-за риска некроза в месте введения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение ванкомицина и анестетиков было связано с эритемой, гистаминоподобной гиперемией и анафилактоидными реакциями (см. «Особенности применения»).

Сообщалось о повышении частоты развития побочных реакций, связанных с инфузией, на фоне одновременного применения анестетиков. Побочные реакции, связанные с инфузией, можно минимизировать, если вводить ванкомицин в виде 60-минутной инфузии перед введением анестетиков. При введении во время анестезии дозы следует разводить до 5 мг/мл или менее и медленно вводить с тщательным мониторингом сердечной деятельности. Изменение положения пациента следует отложить до завершения инфузии.

Одновременное или последовательное системное или местное применение других потенциально ототоксических или нефротоксических препаратов, таких как амфотерицин B, аминогликозиды, бацитрацин, полимиксин B, колистин, виомицин, цисплатин, пиперациллин/тазобактам, петлевые диуретики и НПВП. В этом случае требуется осторожность и соответствующий мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинация ванкомицина с аминогликозидным антибиотиком оказывает синергический эффект в отношении многих штаммов Staphylococcus aureus, неэнтерококковых D-стрептококков, энтерококков и стрептококков группы Viridans.

Комбинация ванкомицина с рифампицином оказывает синергический эффект против Staphylococcus epidermidis.

Пероральное применение: следует рассмотреть возможность прекращения приема ингибиторов протонной помпы и препаратов, подавляющих моторику, в соответствии с местными рекомендациями по инфекции Clostridioides difficile.

Особенности применения

Реакции гиперчувствительности

Возможны серьезные и иногда летальные реакции гиперчувствительности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). В случае возникновения реакций гиперчувствительности лечение ванкомицином необходимо немедленно прекратить и принять соответствующие неотложные меры.

У пациентов, получающих ванкомицин в течение длительного времени или одновременно с другими препаратами, которые могут вызвать нейтропению или агранулоцитоз, следует регулярно контролировать количество лейкоцитов. У всех пациентов, получающих ванкомицин, следует проводить периодические исследования крови, мочи, функции печени и почек.

Ванкомицин следует применять с осторожностью пациентам с аллергическими реакциями на тейкопланин, поскольку возможно развитие перекрестной гиперчувствительности, включая летальный анафилактический шок.

Спектр антибактериального действия

Спектр антибактериального действия ванкомицина ограничен грамположительными микроорганизмами. Ванкомицин не следует применять в качестве монопрепарата для лечения некоторых типов инфекций, кроме случаев, когда возбудитель уже определен и известно, что он восприимчив к ванкомицину, или есть большая вероятность, что вероятный возбудитель восприимчив к ванкомицину.

При эмпирическом применении ванкомицина следует учитывать бактериальный спектр активности, профиль безопасности и пригодность стандартной антибактериальной терапии для лечения отдельного пациента.

Ототоксичность

Ототоксичность, как временная, так и с необратимыми последствиями (см. раздел «Побочные реакции»), была зарегистрирована у пациентов с предварительной глухотой, получавших чрезмерные внутривенные дозы или получавших сопутствующее лечение другим ототоксическим действующим веществом, таким как аминогликозид. Также следует избегать применения ванкомицина пациентам с предварительной потерей слуха. Тугоухости может предшествовать шум в ушах. Опыт использования других антибиотиков показывает, что глухота может прогрессировать, несмотря на прекращение лечения. Чтобы уменьшить риск ототоксичности, следует периодически определять уровни ванкомицина в крови и периодически проверять слуховую функцию.

Пожилые люди особенно чувствительны к повреждениям слуха. Мониторинг вестибулярной и слуховой функции у пожилых людей следует проводить во время и после лечения. Следует избегать одновременного или последовательного применения других ототоксических веществ.

Реакции, связанные с инфузией

Быстрое болюсное введение (т.е. в течение нескольких минут) может быть связано с повышенной артериальной гипотензией (включая шок и, редко, остановку сердца), гистаминоподобными реакциями и макулопапулезной сыпью. Также быстрое внутривенное введение гидрохлорида ванкомицина для инъекций может быть связано с "инфузионной реакцией на ванкомицин", которая проявляется в виде зуда и эритемы, поражающих лицо, шею и верхнюю часть туловища («синдром красного человека» или «синдром красной»). шеи»). Ванкомицин следует медленно вводить в разбавленном растворе (2,5–5,0 мг/мл) со скоростью не более 10 мг/мин в течение не менее 60 минут, чтобы избежать быстрых реакций, связанных с инфузией. Прекращение инфузии обычно приводит к быстрому исчезновению этих реакций.

Побочные реакции, относящиеся к приему препарата, зависят как от концентрации, так и от скорости введения ванкомицина. Однако побочные реакции, связанные с инфузией, могут возникать при любой скорости или концентрации.

Частота реакций, связанных с инфузией (гипотензия, приливы, эритема, крапивница и зуд), растет при одновременном применении анестетиков (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Этот риск можно снизить, если вводить ванкомицин путем инфузии в течение по меньшей мере 60 минут перед индукцией в анестезию.

Тяжелые кожные побочные реакции (ТШПР)

Во время лечения ванкомицином были зарегистрированы тяжелые кожные побочные реакции (ТШПР), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) и острый генерализированный , которые могут быть опасными для жизни или смертельными (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство этих реакций возникали в течение нескольких дней и до восьми недель после начала лечения ванкомицином.

Следует сообщить пациентам о признаках и симптомах и следить за кожными реакциями. Если появляются симптомы, указывающие на эти реакции, то ванкомицин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение. Если при применении ванкомицина у пациента развились ТШПР, лечение ванкомицина нельзя восстанавливать ни в коем случае.

Реакции, связанные с местом ввода

Боль и тромбофлебит могут возникать у многих пациентов, получающих внутривенный ванкомицин, и иногда тяжелыми. Частоту и тяжесть тромбофлебита можно минимизировать, если медленно вводить лекарственное средство в виде разбавленного раствора (см. «Способ применения и дозы») и регулярно изменять место инфузии.

Эффективность и безопасность ванкомицина при применении интратекального, интралюмбального и интравентрикулярного пути введения не установлены.

Нефротоксичность

Следует осторожно применять ванкомицин пациентам с почечной недостаточностью, включая анурию, поскольку вероятность развития токсических эффектов значительно выше при длительном присутствии высоких концентраций в крови. Риск токсичности увеличивается при больших концентрациях в крови либо длительном лечении.

Мониторинг уровня ванкомицина в крови показан при терапии высокими дозами и длительном применении, особенно для пациентов с нарушением функции почек или нарушением слуха, а также при одновременном применении нефротоксических или ототоксических веществ соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Нарушение зрения

Ванкомицин не разрешен для интракамерального или интравитреального применения, включая профилактику эндофтальмита.

Геморрагический окклюзионный васкулит сетчатки, включая необратимую потерю зрения, наблюдался в отдельных случаях после интракамерального или интравитреального применения ванкомицина во время операции или после операции по удалению катаракты.

Диарея, ассоциированная с Clostridioides difficile (CDAD)

При применении многих антибактериальных средств, включая ванкомицин, сообщалось о случаях диареи, ассоциированной Clostridioides difficile. Эта диарея может варьироваться по степени тяжести от легкой диареи до смертельного колита. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к разрастанию C. difficile.

1. difficile производит токсины А и В, способствующие развитию CDAD. Гипертоксин, вырабатывающий штаммы C. difficile, вызывает повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерны к антимикробной терапии и могут нуждаться в коллектомии. Возможность CDAD необходимо учитывать у всех пациентов, у которых появляется диарея после применения антибиотиков. Поскольку CDAD может возникать в течение двух месяцев после введения антибактериальных средств, следует тщательно изучать историю заболевания пациента.

При подозрении или подтверждении CDAD постоянное применение антибиотиков, не направленное против C. difficile, возможно, придется прекратить. Следует проводить надлежащий контроль уровней жидкости и электролитов, добавление белка, лечение C. difficile с помощью антибиотиков и хирургическую оценку в соответствии с клиническим характером состояния пациента.

Дети

Рекомендуемые внутривенные дозы для детей, в частности для детей младше 12 лет, могут не обеспечивать терапевтический уровень ванкомицина у значительного количества детей. Однако безопасность увеличения дозы ванкомицина не была оценена должным образом, и в целом нельзя рекомендовать дозы выше 60 мг/кг/сут.

Ванкомицин следует применять с особой осторожностью недоношенным новорожденным и маленьким младенцам (от 1 месяца (28 дней) до 23 месяцев) из-за незрелости их почек и возможного повышения концентрации ванкомицина в сыворотке крови. У таких детей следует тщательно контролировать концентрацию ванкомицина в крови.

Одновременное применение ванкомицина и анестетиков было связано с эритемой и гистаминоподобной гиперемией у детей. Аналогично одновременное применение с нефротоксическими средствами, такими как аминогликозидные антибиотики, НПВС (например, ибупрофен для закрытия незакрытого артериального протока) или амфотерицин В, связанное с повышенным риском нефротоксичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») Поэтому необходимо чаще контролировать уровень ванкомицина в сыворотке крови и функцию почек.

Пожилые люди

Естественное снижение клубочковой фильтрации с возрастом может привести к повышению концентрации ванкомицина в сыворотке крови, если дозу не скорректировать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с анестетиками

Ванкомицин может усилить депрессию миокарда, вызванную анестетиком. Во время анестезии необходимо хорошо разводить и вводить медленно с тщательным мониторингом сердечной деятельности. Следует отложить изменение положения до завершения инфузии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Псевдомембранозный энтероколит

В случае тяжелой длительной диареи необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного энтероколита, который может представлять опасность для жизни (см. раздел «Побочные реакции»). Не следует давать антидиарейные препараты.

Суперинфекция

Длительное применение ванкомицина может привести к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Следует тщательно наблюдать за пациентом. Если во время терапии возникает суперинфекция, необходимо принять соответствующие меры.

Пероральный прием

Внутривенное введение ванкомицина неэффективно для лечения инфекции Clostridioides difficile. По этому показанию ванкомицин следует применять перорально.

Тестирование на колонизацию или токсин Clostridioides difficile не рекомендуется проводить у детей до 1 года из-за высокого уровня бессимптомной колонизации, за исключением случаев, когда тяжелая диарея присутствует у младенцев с факторами риска стаза, такими как болезнь Гиршпрунга, оперированная анальная атрезия или другие серьезные нарушения моторики. . Всегда следует искать альтернативную этиологию и подтверждать энтероколит, вызванный Clostridioides difficile.

Возможность системной абсорбции

Всасывание может быть усилено у пациентов с воспалительными заболеваниями слизистой кишечника или с псевдомембранозным колитом, вызванным Clostridioides difficile. Эти пациенты имеют повышенный риск развития побочных реакций, особенно если имеется сопутствующая почечная недостаточность. Чем больше нарушение функции почек, тем больше риск развития побочных реакций, связанных с парентеральным введением ванкомицина. Следует проводить мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови пациентов с воспалительными заболеваниями слизистой кишечника.

Нефротоксичность

Во время лечения пациентов с нарушением функции почек или пациентов, получающих сопутствующую терапию аминогликозидами или другими нефротоксическими препаратами, следует проводить последовательный мониторинг функции почек.

Ототоксичность

Последовательные тесты слуховой функции могут быть полезны для минимизации риска ототоксичности у пациентов с основной потерей слуха или получающих сопутствующую терапию ототоксическим агентом, таким как аминогликозид.

Взаимодействие со средствами, подавляющими моторику, и ингибиторами протонной помпы.

Следует избегать подавляющих моторику средств и просмотреть применение ингибиторов протонной помпы.

Развитие бактерий, устойчивых к лекарству

Применение ванкомицина перорально повышает вероятность развития резистентных к ванкомицину энтерококков в желудочно-кишечном тракте. Следовательно, рекомендуется аккуратное применение перорального ванкомицина.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

В тератологических исследованиях на животных, в которых крысам и кроликам вводили дозы ванкомицина, которые в 5 и 3 раза соответственно превышали дозы для людей, не обнаружили доказательств вреда для плода.

В контролируемом клиническом исследовании оценивали потенциальные ототоксические и нефротоксические эффекты гидрохлорида ванкомицина на младенцев, когда препарат применяли беременным женщинам по поводу серьезных стафилококковых инфекций. В пуповинной крови был обнаружен ванкомицин гидрохлорид. Не наблюдалась сенсоневральная потеря слуха или нефротоксичности, связанной с ванкомицином. У одного младенца, мать которого получала ванкомицин в третьем триместре, наблюдалась кондуктивная потеря слуха, не связанная с ванкомицином. Поскольку ванкомицин применялся только во втором и третьем триместрах, неизвестно, вредит ли он плоду. Ванкомицин следует назначать во время беременности только в случае крайней необходимости и нужно тщательно контролировать уровень препарата в крови, чтобы минимизировать риск токсического воздействия на плод. Однако сообщалось, что беременным пациенткам могут потребоваться значительно большие дозы ванкомицина для достижения терапевтических концентраций в сыворотке крови.

Грудное вскармливание

Ванкомицина гидрохлорид выделяется в грудное молоко. Следует с осторожностью назначать ванкомицин женщинам, кормящим грудью. Считается, что количество ванкомицина, которое может попасть в организм новорожденного с грудным молоком, незначительно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. В период применения лекарственного средства может снижаться способность концентрировать внимание, что следует учитывать при управлении автомобилем или выполнении работы, требующей усиленного внимания.

Способ применения и дозы

При необходимости ванкомицин применять в комбинации с другими антибактериальными средствами.

Внутривенный ввод

Начальную дозу следует определять в соответствии с общей массой тела. Дальнейшая коррекция дозы должна основываться на концентрациях в сыворотке крови для достижения целевых терапевтических концентраций. Назначая следующие дозы и интервал введения следует учитывать функцию почек.

Пациенты в возрасте от 12 лет

Рекомендуемая доза составляет 15–20 мг/кг массы тела каждые 8–12 ч (не превышать 2 г в дозу).

Для тяжелобольных пациентов можно применять нагрузочную дозу 25–30 мг/кг массы тела, чтобы способствовать быстрому достижению целевой минимальной концентрации ванкомицина в сыворотке крови.

Дети от 1 месяца до 12 лет

Рекомендованная доза составляет от 10 до 15 мг/кг массы тела каждые 6 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Доношенные новорожденные (с рождения до 27 дней) и недоношенные новорожденные (с рождения до предполагаемой даты родов плюс 27 дней)

Для установления режима дозировки для новорожденных следует обратиться за советом к врачу, имеющему опыт лечения новорожденных. Пример дозировки ванкомицина для новорожденных приведен в нижеприведенной таблице (см. также раздел «Особенности применения»).

ПМВ (недели)	Доза (мг/кг)	Интервал ввода (ч)
15	24
29–35	15	12
> 35	15	8

ПМВ — постменструальный возраст [время, прошедшее с первого дня последней менструации до рождения (гестационный возраст) плюс время, прошедшее после рождения (послеродовой возраст)].

Периоперационная профилактика бактериального эндокардита во всех возрастах

Рекомендуемая доза - начальная доза 15 мг/кг перед индукцией в анестезию. В зависимости от длительности операции может потребоваться вторая доза ванкомицина.

Продолжительность лечения

Рекомендуемая продолжительность лечения приведена в таблице ниже. В любом случае продолжительность лечения должна быть адаптирована к типу и тяжести инфекции и индивидуальному клиническому ответу.

Показания	Продолжительность лечения
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей - без некроза - с некрозом
	7–14 дней 4–6 недель*
Инфекции костей и суставов	4–6 недель**
Внебольничная пневмония	7–14 дней
Внутрибольничная пневмония, включая пневмонию, связанную с вентиляцией легких	7–14 дней
Инфекционный эндокардит	4–6 недель***

*Продолжать до тех пор, пока не исчезнет необходимость в дальнейшей обработке ран и пока у пациента не наступит клиническое улучшение. Прекратить, если у пациента продолжается лихорадка в течение 48–72 часов.

** При инфекциях протезированных суставов следует рассмотреть возможность проведения более продолжительных курсов пероральной супрессивной терапии.

***Длительность и необходимость комбинированной терапии зависит от типа сердечного клапана и патогенного микроорганизма.

Особые группы пациентов

Пожилые люди

Из-за возрастного снижения функции почек могут потребоваться более низкие поддерживающие дозы.

Нарушение функции почек

Для взрослых и детей с почечной недостаточностью может потребоваться назначение дозировки в зависимости от уровня ванкомицина в сыворотке крови, особенно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или проходящих заместительную почечную терапию (ЗНТ), из-за множества различных факторов, которые могут влиять на уровень ванкомицина.

Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью не следует уменьшать начальную дозу. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью желательно продлить интервал введения, а не назначать более низкие суточные дозы.

Следует тщательно учесть целесообразность одновременного применения лекарственных средств, которые могут снижать клиренс ванкомицина и/или усиливать его нежелательные эффекты (см. «Особенности применения»).

Ванкомицин плохо выводится во время прерывистого гемодиализа. Однако использование высокопроходимых мембран и непрерывная заместительная почечная терапия (БЗНТ) увеличивает клиренс ванкомицина и, как правило, требует изменения дозы (обычно после сеанса прерывистого гемодиализа).

Взрослые. Корректировка дозы для взрослых пациентов может основываться на оценке скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле:

Мужчины: [вес (кг) × (140 – возраст (годы))] / (72 × сывороточный креатинин (мг/дл))

Женщины: 0,85 × значение, рассчитанное по приведенной выше формуле

Обычная начальная доза для взрослых пациентов составляет от 15 до 20 мг/кг, которую можно вводить каждые 24 часа пациентам с клиренсом креатинина от 20 до 49 мл/мин. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин) или пациентов, получающих заместительную почечную терапию, дозировка и количество последующих доз в значительной степени зависят от метода ЗНТ и должны основываться на минимальных уровнях ванкомицина в сыворотке крови и остаточной см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от клинической ситуации можно не вводить следующую дозу до получения результатов определения уровня ванкомицина.

Для тяжелобольных пациентов с почечной недостаточностью начальную нагрузочную дозу (25–30 мг/кг) не следует уменьшать.

Дети. Корректировка дозы для детей от 1 года может основываться на оценке скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Шварца:

СКФ (мл/мин/1,73м2) = (рост (см) × 0,413) / креатинин сыворотки (мг/дл)

СКФ (мл/мин/1,73м2) = (рост (см) × 36,2) / креатинин сыворотки (мкмоль/л)

При лечении детей младше 1 года следует получить консультацию эксперта, поскольку формула Шварца к ним не применяется.

В таблице ниже приведены рекомендации по дозировке для детей, которые отвечают тем же принципам, что и для взрослых пациентов.

СКФ (мл/мин/1,73м2)	Внутривенная доза	Частота
50–30	15 мг/кг	12 часов
29–10	15 мг/кг	24 года
10–15 мг/кг	Повторные дозы в соответствии с уровнем ванкомицина*
		Прерывистый гемодиализ
		Перитонеальный диализ
Постоянная заместительная почечная терапия	15 мг/кг	Повторные дозы в соответствии с уровнем ванкомицина*

* Дозировка и количество последующих доз в значительной степени зависят от метода ЗНТ и должны основываться на уровнях ванкомицина в сыворотке крови и на остаточной функции почек. В зависимости от клинической ситуации можно не вводить дозу до получения результатов определения уровня ванкомицина.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Беременность

Для достижения терапевтических концентраций в сыворотке крови у беременных женщин могут потребоваться значительно большие дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Пациенты с ожирением

Для пациентов с ожирением исходную дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с общей массой тела, как и для пациентов без ожирения.

Пероральный прием

Пациенты в возрасте от 12 лет

Лечение инфекции Clostridioides difficile (CDI): рекомендуемая доза ванкомицина составляет 125 мг каждые 6 часов в течение 10 дней при первом эпизоде нетяжелого CDI. Эту дозу можно увеличить до 500 мг каждые 6 часов в течение 10 дней при тяжелом или осложненном заболевании. Максимальная суточная дозировка не должна превышать 2 г.

Для пациентов с множественными рецидивами можно рассмотреть лечение текущего эпизода CDI ванкомицином по 125 мг четыре раза в день в течение 10 дней с последующим снижением дозы, то есть постепенным ее снижением до 125 мг в день, или пульсовым режимом, т.е. –3 дня в течение как минимум 3 недель.

Новорожденные, младенцы и дети до 12 лет

Рекомендованная дозировка ванкомицина составляет 10 мг/кг перорально каждые 6 часов в течение 10 дней. Максимальная суточная дозировка не должна превышать 2 г.

Продолжительность лечения ванкомицином может быть адаптирована к клиническому течению CDI у отдельных пациентов. По возможности следует прекратить прием антибактериальных средств, вероятно повлекших за собой CDI. Необходимо обеспечить адекватное замещение жидкости и электролитов.

Мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови

Частота терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) должна быть индивидуальной и зависит от клинической ситуации и ответа на лечение: начиная от ежедневного взятия пробы, которое может потребоваться при лечении некоторых гемодинамически нестабильных пациентов, по крайней мере, один раз в неделю у стабильных пациентов, демонстрирующих ответ на лечение. У пациентов с нормальной почечной функцией концентрацию ванкомицина в сыворотке крови следует контролировать на второй день лечения непосредственно перед приемом следующей дозы.

У пациентов, находящихся на прерывистом гемодиализе, уровни ванкомицина обычно следует определять перед началом сеанса гемодиализа.

После перорального применения следует проводить мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (см. «Особенности применения»).

Минимальный уровень ванкомицина в крови обычно должен составлять 10–20 мг/л в зависимости от локализации инфекции и чувствительности возбудителя. Клинические лаборатории обычно рекомендуют минимальные значения 15–20 мг/л, чтобы лучше охватить классифицированные чувствительные возбудители с МИК > 1 мг/л (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Для определения индивидуальной дозы, которая обеспечит достижение адекватной AUC, можно использовать методы на основе моделирования. Такой подход можно использовать как для расчета начальной дозы, так и для корректировки дозы на основе результатов ТЛМ (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Внутривенный ввод

Это лекарственное средство вводить внутривенно только после восстановления и разведения.

Ванкомицин внутривенно обычно вводят в виде прерывистой инфузии, и рекомендации по дозировке для внутривенного введения, приведенные в настоящем разделе, соответствуют этому способу применения.

Ванкомицин следует вводить только путем медленной внутривенной инфузии продолжительностью не менее одного часа или с максимальной скоростью 10 мг/мин (в зависимости от того, что дольше). Лекарственное средство должно быть достаточно разведено (не менее 100 мл на 500 мг или по меньшей мере 200 мл на 1000 мг). См. также. См. раздел «Особенности применения».

Пациенты, которым необходимо ограничить потребление жидкости, также могут получать раствор 500 мг/50 мл или 1000 мг/100 мл, хотя риск побочных эффектов, связанных с инфузией, увеличивается при более высоких концентрациях.

Приготовление восстановленного раствора

Во флакон с лиофилизатором добавить 20 мл воды для инъекций. Таким образом, образуется раствор 50 мг/мл. После растворения лиофилизата в воде образуется прозрачный раствор.

Можно рассмотреть непрерывную инфузию ванкомицина, например для пациентов с нестабильным клиренсом ванкомицина.

Прерывистая инфузия является предпочтительным методом введения. Восстановленные растворы, содержащие 1 г гидрохлорида ванкомицина, необходимо развести по крайней мере 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида для внутривенных инфузий или 5% раствора декстрозы для внутривенных инфузий. Предпочтительную дозу следует вводить путем внутривенной инфузии в течение по меньшей мере 60 минут. При введении в течение короткого времени или в более высоких концентрациях существует вероятность развития выраженной гипотензии в дополнение к тромбофлебиту. Быстрое введение также может привести к покраснению и кратковременной сыпи на шее и плечах.

Непрерывная инфузия (необходимо использовать только тогда, когда прерывистая инфузия невозможна). От 1 до 2 флаконов (1-2 г) можно добавить к достаточно большому объему внутривенной инфузии хлорида натрия или внутривенной инфузии 5% декстрозы, чтобы желаемую суточную дозу можно было ввести медленно через внутривенную капельницу в течение 24 часов.

Рекомендуемые концентрации не более 5 мг/мл. Для отдельных пациентов, нуждающихся в ограничении жидкости, можно применять концентрацию до 10 мг/мл.

Каждую дозу следует вводить со скоростью не более 10 мг/мин.

После восстановления и разведения 0,9% раствором хлорида натрия для внутривенной инфузии или 5% раствором декстрозы для внутривенной инфузии осмоляльность восстановленного и разбавленного раствора составляет примерно 270 мОсм/кг, а рН — от 2,5 до 4,5.

Перед вводом восстановленные и разбавленные растворы следует визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. Следует использовать только прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета, свободный от частиц.

Пероральный прием

Лекарственное средство можно применять перорально.

Дозу следует растворить в 20 мл воды и дать выпить пациенту или ввести через назогастральный зонд.

Аликвота объемом 2,5 мл из восстановленного концентрата содержит 125 мг гидрохлорида ванкомицина, и ее следует развести 5 мл воды, то есть 1 объем аликвоты следует развести 2 объемами воды.

Для улучшения вкуса в раствор во время приёма можно добавлять обычные ароматические сиропы.

Дети

Лекарственное средство Ванкомицин Ромфарм можно применять детям с рождения.

Передозировка

Рекомендуется поддерживающая терапия с поддержанием клубочковой фильтрации.

Ванкомицин плохо выводится из крови с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Сообщалось, что гемоперфузия с помощью смолы Amberlite XAD-4 имеет ограниченную пользу.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями являются флебит, псевдоаллергические реакции и покраснение верхней части тела (синдром красной шеи) в связи с слишком быстрой внутривенной инфузией ванкомицина.

Парентеральные формы для перорального применения: всасывание ванкомицина из желудочно-кишечного тракта незначительное. Однако при тяжелом воспалении слизистой кишечника, особенно в сочетании с почечной недостаточностью, могут возникать побочные реакции, возникающие при парентеральном введении ванкомицина.

В связи с лечением ванкомицином сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТШПР), включая синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) и острый генерализованный (см. раздел «Особенности применения»).

Список побочных реакций

Нижеследующие побочные реакции распределены по системам органов в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. Частота побочных реакций классифицирована следующим образом: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до

Частота	Побочная реакция
Со стороны крови и лимфатической системы
Единичные	Оборотная нейтропения1, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, панцитопения
Со стороны иммунной системы
Единичные	Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции2, включая анафилаксию, инфузионная реакция ванкомицина5
Со стороны органов слуха и лабиринта
Нечастые	Временная или необратимая потеря слуха4
Единичные	Вертиго, шум в ушах3, головокружение
Со стороны сердца
Редкие	Остановка сердца
Со стороны сосудов
Части	Снижение АД
Единичные	Васкулит
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.
Части	Одышка, стридор
Со стороны пищеварительной системы
Единичные	Тошнота
Редкие	Псевдомембранозный энтероколит
Частота неизвестна	Рвота, диарея
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Части	Покраснение верхней части тела («синдром красного человека»), экзантема и воспаление слизистой, зуд, крапивница.
Редкие	Эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), буллезный дерматоз линейного IgA
Частота неизвестна	Эозинофилия и системные симптомы (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Части	Почечная недостаточность – проявляется преимущественно повышением креатинина сыворотки крови и мочевины сыворотки крови
Единичные	Интерстициальный нефрит, ОПН
Частота неизвестна	Острый тубулярный некроз
Общее состояние и место ввода
Части	Флебит, краснота верхней части тела и лица
Единичные	Лекарственная лихорадка, дрожь, боль и спазм мышц груди и спины

1Обратимая нейтропения обычно начинается через неделю или более после начала внутривенной терапии или после общей дозы свыше 25 г.

2Во время или вскоре после быстрой инфузии могут возникнуть анафилактические/анафилактоидные реакции, включая хрипы. Реакции уменьшаются после прекращения введения, как правило, от 20 минут до 2 часов. Ванкомицин следует вводить медленно (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). После внутримышечной инъекции может возникнуть некроз.

3Шум в ушах, возможно предшествующий наступлению глухоты, следует рассматривать как показание к прекращению лечения.

4Ототоксичность в основном наблюдалась у пациентов, получавших высокие дозы, или у тех, кто одновременно получал другие ототоксические лекарственные средства, такие как аминогликозиды, а также у тех, у кого уже наблюдалось снижение функции почек или слуха.

5Реакция возникала при проведении клинических испытаний.

Дети

Профиль безопасности в целом одинаков для детей, подростков и взрослых пациентов. Нефротоксичность была описана у детей, как правило, при применении ванкомицина с другими нефротоксическими агентами, такими как аминогликозиды.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Готовый (восстановленный) раствор для введения: химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при 2–8 °C.

С микробиологической точки зрения, раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу, ответственность за время и условия хранения при применении возлагается на потребителя.

Готовый раствор перорального введения: химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 14 дней при 2–8°C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Раствор ванкомицина имеет низкий рН, что может привести к химической или физической нестабильности, когда его смешивают с другими соединениями. Следует избегать смешения со щелочными растворами.

Доказано, что смеси растворов ванкомицина и бета-лактамных антибиотиков физически несовместимы. Вероятность преципитации растет с более высокими концентрациями ванкомицина. Рекомендуется адекватно промывать внутривенные системы между введением этих антибиотиков. Также рекомендуется разводить растворы ванкомицина до 5 мг/мл или менее.

Хотя интравитреальная инъекция не одобрена путем введения ванкомицина, сообщалось о преципитации после интравитреальной инъекции ванкомицина и цефтазидима для лечения эндофтальмита с использованием различных шприцев и игл. Осадок растворялся постепенно, с полной очисткой стекловидной полости в течение двух месяцев и с повышением остроты зрения.

Упаковка

По 1000 мг во флаконе, по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

К.Т. РОМФАРМ КОМПАНИ С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

ул. Эроилор № 1А, г. Отопень, 075100, округ Илфов, Румыния – здание Ромфарм 1 и Ромфарм 2.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины