КЛИВАС® ДУО

Состав

Действующие вещества: розувастатин, ацетилсалициловая кислота;

1 капсула по 5 мг/100 мг содержит 5,20 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 5,00 мг розувастатина и 100,00 мг ацетилсалициловой кислоты;

1 капсула по 10 мг/100 мг содержит 10,40 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 10,00 мг розувастатина и 100,00 мг ацетилсалициловой кислоты;

1 капсула по 20 мг/100 мг содержит 20,80 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 20,00 мг розувастатина и 100,00 мг ацетилсалициловой кислоты;

Другие составляющие:

Таблетки розувастатина : лактоза, моногидрат (тип 100); целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); целлюлоза микрокристаллическая (тип 112); магния оксид тяжелый; кросповидон (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Оболочка: спирт поливиниловый - частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид желтый (E 172), лецитин, железа оксид красный (Е 172), ксантановая камедь, железа оксид черный (E 172);

Таблетки ацетилсалициловой кислоты : целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, кислота стеариновая (тип 50);

Капсула : корпус: желатин, титана диоксид (Е 171); крышечка: желатин, диоксид титана (Е 171), индиготин FD&C Blue 2 (E 132), железа оксид желтый (E 172);

Чернила (для капсул по 10 мг/100 мг и по 20 мг/100 мг): шеллак (E 904), спирт дегидратированный, бутиловый спирт, изопропиловый спирт, пропиленгликоль (E 1520), аммиака раствор концентрированный (Е 527), железа оксид черный (E 172), гидроксид калия (E 525), вода очищенная.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства.

Капсулы по 5 мг/100 мг: жесткие желатиновые капсулы размером № 2, крышечка: непрозрачная темно-зеленого цвета, корпус: непрозрачный белого цвета. Содержимое капсулы: одна таблетка кислоты ацетилсалициловой овальной формы, двояковыпуклая, белого или почти белого цвета и одна таблетка розувастатина круглой формы, двувыпуклая, покрытая оболочкой, коричневого цвета.

Капсулы по 10 мг/100 мг: жесткие желатиновые капсулы размером № 1, крышечка: непрозрачная светло-зеленого цвета, с черной надписью «RSV 10», корпус: непрозрачный белого цвета, с черной надписью «ASA 100». Содержимое капсулы: одна таблетка кислоты ацетилсалициловой овальной формы, двояковыпуклая, белого или почти белого цвета и одна таблетка розувастатина круглой формы, двувыпуклая, покрытая оболочкой, коричневого цвета.

Капсулы по 20 мг/100 мг: жесткие желатиновые капсулы размером № 0, крышечка: непрозрачная зеленого цвета, с черной надписью «RSV 20», корпус: непрозрачный белого цвета, с черной надписью «ASA 100». Содержимое капсулы: одна таблетка кислоты ацетилсалициловой овальной формы, двояковыпуклая, белого или почти белого цвета и две таблетки розувастатина круглой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие композиции. Розувастатин и ацетилсалициловая кислота.

Код ATX C10BX05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Розувастатин

Розувастатин – это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган мишень для уменьшения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПОНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и ингибирует печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина (ХС) ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов (ТГ), а также повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Он также снижает уровень апопротеина В (АпоВ), холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), холестерина ЛПОНП (ХС ЛПНП), триглицеридов ЛПОНП, а также повышает уровень апопротеина А-I (АпоА-I). Также розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП и ApoB/ApoA-I.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90% максимального эффекта – через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Этот эффект на тромбоциты обусловлен ацетилированием циклооксигеназы. Это необратимо ингибирует синтез тромбоксана А2 (простагландина, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и оказывающего сосудосуживающее действие) в тромбоцитах. Этот эффект постоянен и обычно длится в течение всего 8-дневного периода жизни тромбоцитов.

Как ни странно, но ацетилсалициловая кислота также ингибирует синтез простациклина (простагландина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, но оказывающего сосудорасширяющий эффект) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект носит временный характер.

После выведения ацетилсалициловой кислоты из крови ядросодержащие эндотелиальные клетки снова начинают синтезировать простациклин.

Как следствие, однократная низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (2 в тромбоцитах при отсутствии значительного влияния на синтез простациклина).

Пациенты детского возраста

Европейское агентство лекарственных средств отозвало обязательство предоставить результаты исследований применения комбинации розувастатина/ацетилсалициловой кислоты во всех подгруппах пациентов детского возраста по утвержденному показанию (о применении детям см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Розувастатин

Всасывание. Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Деление. Розувастатин значительно увлекается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Генетические полиморфизмы: распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, привлекает белки-транспортеры OATP1B1 и BCRP. Пациенты с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) подвергаются риску повышения экспозиции розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 с.421AA ассоциируются с более высокой экспозицией (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых обнаружены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Биотрансформация. Розувастатин испытывает незначительный метаболизм (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Вывод . Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с калом (итого абсорбированное и неабсорбированное действующее вещество), остальное выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 ч и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса лекарственного средства составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации - 21,7%). Печеночный захват розувастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, играющего важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание . После перорального приема ацетилсалициловая кислота (АСК) быстро всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–2 часа. Однако значительная часть дозы гидролизуется в стенке кишечника в процессе всасывания.

После перорального приема абсорбция АСК обычно является быстрой и полной. Пища уменьшает скорость, но не степень всасывания ацетилсалициловой кислоты .

Распределение . Объем распределения АСК составляет около 0,20 л/кг массы тела. Уровень связывания первого продукта превращения АСК, противовоспалительной салициловой кислоты с белками плазмы, прежде всего с альбумином, составляет 90%.

Салициловая кислота медленно проникает в синовиальную оболочку и синовиальную жидкость. Она проникает через плаценту и попадает в грудное молоко.

Биотрансформация . АСК превращается преимущественно в салициловую кислоту путем гидролиза. Период полувыведения АСК короткий и составляет около 15–20 минут.

Затем салициловая кислота превращается в конъюгаты глициновой кислоты и глюкуроновой кислоты и следовые остатки гентизиновой кислоты. В высших терапевтических дозах способность салициловой кислоты к превращению исчерпывается, а фармакокинетика носит нелинейный характер. Это приводит к удлинению видимого периода полувыведения салициловой кислоты с нескольких часов до примерно 24 часов.

Вывод . Выводится преимущественно почками.

Канальцевая резорбция салициловой кислоты зависит от рН. Подщелачивая мочу, доля неизмененной салициловой кислоты при выведении увеличивается примерно с 10 до 80%.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые популяции

Возраст и пол. Возраст и пол не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на такую у взрослых добровольцев.

Роса . Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медиа значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медиа значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого различия между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек . В исследовании у пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина

Нарушение функции печени . В исследовании больных с различными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда — Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 по шкале Чайлда-Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается в более чем 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует.

Показания

Лекарственное средство Кливас ^® Дуо предназначено для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний как заместительная терапия у взрослых пациентов, состояние которых должным образом контролируется при одновременном применении монокомпонентов лекарственного средства в эквивалентных терапевтических дозах.

Противопоказания

Относительно применения розувастатина:

- заболевания печени в активной фазе, в том числе с устойчивым повышением уровней сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии или любым повышением уровней трансаминаз в сыворотке по меньшей мере в три раза от верхнего предела нормы (ВМН);

- тяжелая форма нарушения функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин);

- миопатия;

- сопутствующая терапия циклоспорином;

- одновременное применение комбинации софосбувира/велпатасвира/воксилапревира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Относительно применения ацетилсалициловой кислоты:

- гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС); Бронхиальная астма, ринит и полипы носа. Противопоказано пациентам с мастоцитозом, у которых применение ацетилсалициловой кислоты может вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами, гипотензией, тахикардией и рвотой);

- активная или повторная язва желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе и/или желудочно-кишечном кровотечении или других видах кровотечений, таких как цереброваскулярные кровоизлияния;

- геморрагический диатез, нарушения свертывания крови, такие как гемофилия и тромбоцитопения;

- тяжелая форма нарушения функции печени или почек;

- тяжелая некомпенсированная сердечная недостаточность;

- комбинация с метотрексатом, применяемая в дозах > 15 мг/неделю (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Относительно применения лекарственного средства Кливас^® Дуо:

- период беременности и кормления грудью. Противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции;

– гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Взаимодействие с розувастатином

Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе для печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», таблица 1).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обсуждения коррекции дозы розувастатина, учитывая ожидаемый рост экспозиции розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействий). , таблицу 1).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно за счет того, что они могут вызывать миопатию. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и езетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 1). Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства

Одновременное применение розувастатина с антацидными суспензиями, содержащими гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 1)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) возрастет примерно в 2 или более раза, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с лекарственным средством; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина более 20 мг.

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или больше
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг / 100 мг / 100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев	10 мг один раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Велпатасвир 100 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки/дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней	5 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней	20 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки	Неизвестно	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза**
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза**
Снижение AUC розувастатина
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкалин 50 мг трижды в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %
* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между показателями при применении розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разности в отношении показателей при применении розувастатина в отдельности. Увеличение отмечено значком ↑, уменьшение ↓. ** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатина, в таблице 1 представлено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, не оказавшие клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в день; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в день; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в день; рифампин 450 мг 7 дней 1 раз в день; силимарин 140 мг 5 дней 3 раза в день.

Воздействие розувастатина на лекарственные средства при одновременном применении

Антагонисты витамина К

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МЧС). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может снизить МЧС. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы / гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Дигоксин

По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, в том числе с рабдомиолизом, может быть увеличен вследствие сопутствующего применения системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и то и другое) пока не выяснен. Сообщалось о рабдомиолезе (в частности, некоторые смертельные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Пациентам, которым применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. См. также. См. раздел «Особенности применения».

Взаимодействия с ацетилсалициловой кислотой

Применение нескольких ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как АСК, НПВС, тиклопидин, клопидогрель, тирофибан, эптифибатид, увеличивает риск кровотечений, как и их сочетание с гепарином и его производными (гирудином, фондапаринуксами), пероральными анти. Следует регулярно измерять клинические и биологические параметры гемостаза у пациентов, планирующих начать тромболитическую терапию.

Противопоказанные комбинации

При применении с метотрексатом в дозах 15 мг/неделю и более повышается гематологическая токсичность метотрексата (в результате снижения почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснения салицилатами метотрексата из связи с протеинами плазмы) (см. раздел «О.

Нерекомендуемые комбинации.

- Урикозурические средства (например, бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон): учитывая снижение эффективности вследствие конкурентного действия на выведение мочевой кислоты через почечные канальцы, одновременное применение АСК с урикозурическими препаратами не рекомендуется.

- при одновременном применении с АСК происходит повышение уровней фенитоина и вальпроата в плазме крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из-за протеин плазмы, снижая метаболизм последней. В результате плазменные уровни вальпроата повышаются, что увеличивает частоту развития побочных реакций с появлением признаков интоксикации, таких как тремор, нистагм, атаксия и изменения личности.

- могут развиться фармакодинамические взаимодействия между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и АСК, что повышает риск развития кровотечения вследствие синергического воздействия.

- при одновременном применении с АСК происходит повышение концентрации в плазме дигоксина вследствие снижения почечной экскреции.

- при одновременном применении с АСК антидиабетических средств (например инсулин, сульфонилмочевина) возможно снижение уровня сахара в крови.

Комбинации, которые нужно применять с осторожностью.

- диуретические средства в сочетании с высокими дозами АСК: снижение действия диуретических средств. Есть риск острой почечной недостаточности из-за уменьшения скорости клубочковой фильтрации, вследствие снижения синтеза простагландинов в почках. Снижение эффективности может быть вызвано антагонистами альдостерона (спиронолактон и канреноат калия ) или петлевыми диуретиками (например, фуросемидом ). В начале лечения пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости; следует контролировать функцию почек.

- Системные глюкокортикостероиды : повышение риска желудочно-кишечных язв и кровотечений. Снижение уровня салицилатов в крови во время терапии кортикостероидами, риск передозировки салицилатов после прекращения терапии глюкокортикостероидами.

- Метотрексат в дозах менее 15 мг/неделю: сопутствующее применение метотрексата и АСК повышает гематологическую токсичность метотрексата за счет уменьшения почечного клиренса метотрексата ацетилсалициловой кислотой. В первые недели использования комбинированной терапии следует контролировать недельный анализ крови. Нужно проводить тщательный мониторинг даже при легкой почечной дисфункции, а также у пациентов пожилого возраста.

- Гепарин: у пациентов, одновременно принимающих АСК и гепарин в терапевтических дозах, а также у пациентов пожилого возраста повышается риск кровотечения. При совместном применении следует тщательно контролировать международное нормализованное соотношение, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и/или время кровотечения.

Комбинации, относительно которых есть оговорки.

- Другие антикоагулянты (производные кумарина, профилактические дозы гепарина), другие антиагреганты и другие тромболитические препараты : повышенный риск кровотечения.

- НПВС: повышен риск повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта, возникновение кровотечения и пролонгация времени кровотечения.

- Одновременное применение с НПВС, такими как ибупрофен или напроксен , может ослаблять необратимое ингибирование тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Лечение ибупрофеном или напроксеном пациентов с риском кардиоваскулярных заболеваний может ограничивать кардиопротекторное действие АСК (см. раздел «Особенности применения»).

- метамизол может уменьшать действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при одновременном их приеме. Поэтому метамизол следует применять с осторожностью пациентам, принимающим низкую дозу ацетилсалициловой кислоты для кардиопротекции.

- Антациды могут увеличить выведение АСК почками, делая щелочную мочу.

- Алкоголь : повышение риска желудочно-кишечных язв и кровотечений, пролонгация времени кровотечения.

- Антигипертензивные средства (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и β-блокаторы): в случае одновременного применения лекарственного средства ^Кливас Дуо и указанных препаратов рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление у пациента и корректировать дозу при необходимости.

- усиление действия барбитуратов, лития, сульфонамидов и трийодтиронина .

- удлинение периода полувыведения из плазмы крови пенициллина .

Особенности применения

Розувастатин

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не являлась предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при дозе 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении езетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни УК значительно повышены (> 5×ВМН), в течение 5–7 дней необходимо произвести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение УК более чем в 5 раз превышает ВМН, применение лекарственного средства не следует начинать.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

– нарушение функции почек;

– гипотиреоз;

– наличие в личном или родственном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

– наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

– злоупотребление алкоголем;

– возраст > 70 лет;

– ситуации, которые могут привести к повышению уровней лекарственного средства в плазме (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);

– сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; Также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни УК значительно повышены (>5×ВМН), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует измерять уровни УК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 × ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 × ВМН). При исчезновении симптомов и возвращении уровня УК к норме можно восстановить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни УК у асимптоматических пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке, что сохраняется даже после прекращения статинов.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользуясь дальнейшим изменением уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином, следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять совместно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе несколько смертельных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за помощью, если они испытывают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно повторно восстановить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо пролонгированное системное действие фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна рассматриваться в каждом конкретном случае. Такое одновременное применение требует тщательного медицинского надзора.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые).

Воздействие на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца спустя. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в послерегистрационный период была больше при применении дозы розувастатина 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию розувастатином.

Расовая принадлежность

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, применявших розувастатин в сочетании с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обсудить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована.

Интерстициальная болезнь легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, понижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины, как класс, повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызвать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эта угроза, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна являться основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, индекс массы тела [ИМТ] > 30 кг/м ² , повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно действующими рекомендациями.

В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не было обнаружено (см. раздел «Фармакодинамика»).

В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня УК > 10 раз выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные» реакции»).

Ацетилсалициловая кислота

Одновременное применение лекарственного средства Кливас^® Дуо и антикоагулянтов или других препаратов, изменяющих гемостаз (например: варфарин, тромболитические и антитромбоцитарные средства, противовоспалительные средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), не рекомендуется, если нет необходимости. Если одновременного применения этих препаратов нельзя избежать, показан частый контроль МЧС. Следует предупредить пациентов о необходимости следить за признаками кровотечения, особенно в желудочно-кишечном тракте.

Следует быть осторожными у пациентов с гиперчувствительностью к анальгезирующим, противовоспалительным, противоревматическим средствам, а также с аллергией на другие вещества. Также необходимо тщательно следить за состоянием здоровья пациентов с аллергическими реакциями (например, сыпь, зуд или крапивница), астмой, поллинозом, отеком слизистой носа (полипы носовой полости) или хроническими респираторными заболеваниями в анамнезе.

Пациентам с артериальной гипертензией, желудочно-кишечными язвами в анамнезе, а также хронической или рецидивирующей язвенной болезнью или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе; при наличии симптомов хронической желудочной или дуоденальной диспепсии или их рецидива; при одновременном применении препаратов, увеличивающих риск развития язв (такие как пероральные кортикостероиды, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и деферазирокс), следует избегать применения АСК (что может вызвать раздражение слизистой желудка и кровотечение).

Пациенты должны сообщать врачу о любых необычных симптомах кровотечения. Если возникают желудочно-кишечные кровотечения или язвы, лечение следует отменить.

Пациенты пожилого возраста в группе риска неблагоприятных эффектов НПВС, включая АСК, особенно таких, как желудочно-кишечные кровотечения и перфорация, могут иметь летальные последствия. Если требуется длительная терапия, пациентов следует регулярно осматривать.

Следует применять с осторожностью пациентам с нарушенной функцией печени (противопоказания при тяжелой форме), поскольку АСК в основном метаболизируется печенью. Тесты по определению функции печени следует регулярно проводить у пациентов с легкой или средней печеночной недостаточностью.

При нарушении у пациента функции почек или нарушении кровообращения (например: патология сосудов почки, застойная сердечная недостаточность, гиповолемия, крупные операции, сепсис или значительные кровопотери) требуется осторожность при лечении, поскольку АСК также увеличивает риск нарушения функции почек и ОПН.

Не рекомендуется одновременное применение АСК с урикозурическими препаратами, такими как бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон.

Лекарственное средство не рекомендуется применять при меноррагии — это может усилить менструальное кровотечение.

При хирургических операциях (в том числе стоматологических) применение препаратов, содержащих АСК, повышает вероятность появления/ужесточения кровотечения, что обусловлено угнетением агрегации тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения, определяемого для каждого конкретного случая, но обычно в неделю.

АСК может способствовать возникновению синдрома Рея у детей. Синдром Рея – это очень редкое заболевание, которое поражает мозг и печень и может привести к летальному исходу. Не применять лекарственное средство детям (до 18 лет).

У больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы АСК может вызвать гемолиз эритроцитов или гемолитическую анемию. К факторам увеличения риска гемолиза относятся высокие дозы препарата, лихорадка и острый инфекционный процесс.

Прием алкоголя одновременно с АСК повышает риск поражения желудочно-кишечного тракта. Пациенты должны знать о риске повреждения желудочно-кишечного тракта и возникновении кровотечений при приеме розувастатина с АСК одновременно с алкоголем, особенно когда алкоголь употребляется длительно или в больших количествах.

При сопутствующем применении НПВС, таких как ибупрофен или напроксен, требуется осторожность, поскольку НПВС могут уменьшить ингибиторное влияние АСК на агрегацию тромбоцитов.

Сообщалось о редких случаях возникновения серьезных побочных реакций со стороны кожи, включая синдром Стивенса — Джонсона, в связи с применением АСК. Следует прекратить применение лекарственного средства при появлении каких-либо клинических симптомов реакций гиперчувствительности, включая сыпь на коже и слизистых.

В низких дозах АСК может снижать выведение мочевой кислоты. Это может привести к нападению подагры у подверженных ей пациентов.

Риск гипогликемического эффекта с сульфонилмочевиной и инсулинами может усилиться при применении АСК в чрезмерных дозах.

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Лекарственное средство ^Кливас Дуо противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Беременность.

Розувастатин.

При применении розувастатина репродуктивного возраста женщины должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты холестерина биосинтеза играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического воздействия на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить.

Ацетилсалициловая кислота.

Безопасность применения АСК во время беременности не установлена. Угнетение синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или эмбриональное/внутриутробное развитие. Имеющиеся данные эпидемиологических исследований указывают на риск выкидыша и мальформаций сердца и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов в начале беременности. Риск повышается в зависимости от увеличения дозы и продолжительности терапии.

Предыдущий опыт применения АСК в суточных дозах от 50 до 150 мг беременным женщинам во втором и третьем триместре не свидетельствует о торможении родовой деятельности, повышенной склонности к кровотечению или преждевременном закрытии артериального протока.

Исследования на животных показали, что применение ингибиторов простагландинов приводит к повышению пре- и постимплантационных потерь и гибели эмбриона/плода. Кроме того, повышенная частота тяжелых пороков развития, включая сердечно-сосудистые пороки, наблюдалась у животных, получавших ингибиторы простагландинов во время органогенеза.

Согласно предыдущему опыту, риск низкий при применении лекарственного средства в терапевтических дозах.

Все ингибиторы синтеза простагландинов могут:

· воздействовать на плод следующим образом:

- сердечно-легочная токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией);

- нарушение функции почек с возможным дальнейшим развитием почечной недостаточности с олигогидрамнионом;

· воздействовать на женщину и плод следующим образом:

- удлинение времени кровотечения, антиагрегационное влияние, которое может возникнуть даже при применении очень низких доз;

- торможение сокращений матки и кровотечения у беременной и удлинение продолжительности родов.

Ввиду этого, ацетилсалициловая кислота противопоказана во время беременности.

Кормление грудью

Во время приема лекарственного средства ^Кливас Дуо кормление грудью противопоказано.

Известно, что розувастатин проникает в молоко крыс. Данных по поводу проникновения лекарственного средства в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Салицилаты попадают в грудное молоко. Концентрации в грудном молоке эквивалентны или даже выше, чем концентрации в плазме крови матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Лекарственное средство может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства лекарственного средства, маловероятно, что розувастатин оказывает влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Ацетилсалициловая кислота не влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство ^Кливас Дуо можно принимать в любое время суток во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, и запивать большим количеством жидкости.

Дозировка

Рекомендованная доза лекарственного средства ^Кливас Дуо составляет одну капсулу в сутки.

Комбинированный препарат не подходит для исходной терапии.

Пациенты, состояние которых должным образом контролируется при одновременном приеме монокомпонентов в стабильных дозах, могут перейти на ^Кливас Дуо. Выбор дозы лекарственного средства ^Кливас Дуо должен базироваться на дозах отдельных компонентов комбинации на момент перехода.

Если возникает необходимость в изменении дозы какого-либо из действующих веществ комбинированного препарата по какой-либо причине (например, недавно диагностированная сопутствующая болезнь, изменение состояния пациента или взаимодействие с другим лекарственным средством), следует снова перейти на применение отдельных компонентов для определения дозы.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с легкой и умеренной формой нарушение функции почек корректировки дозы не требуется.

Пациентам с тяжелой формой нарушения функции почек противопоказано применение лекарственного средства ^Кливас Дуо в любой дозе (см. раздел «Противопоказания» и раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с легкой и умеренной формой нарушения функции печени корректировка дозы не требуется.

Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени противопоказано применение лекарственного средства ^Кливас Дуо в любой дозе.

Не наблюдалось усиления системной экспозиции у пациентов с показателем 7 или ниже по шкале Чайлда - Пью. Однако усиление системной экспозиции наблюдалось у пациентов с показателем 8 и 9 по шкале Чайлда-Пью (см. раздел «Фармакокинетика»). Для этих пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости оценки функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения пациентам с показателем выше 9 по шкале Чайлда-Пью отсутствует. Лечение препаратом ^Кливас Дуо противопоказано пациентам с заболеванием печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).

Этнические особенности

У пациентов монголоидной расы наблюдалось усиление системной экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Генетические полиморфизмы

Существуют определенные типы генетических полиморфизмов, которые могут вызвать усиление экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам, имеющим любой из этих специфических типов полиморфизмов, рекомендуется назначать более низкую суточную дозу розувастатина.

Сопутствующая терапия

Розувастатин представляет собой субстрат различных транспортных белков (например, ОАTP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) растет при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными увеличивать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ринавира и ритона см. разделы ««Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, в некоторых случаях, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда нельзя избежать одновременного применения таких лекарственных средств с розувастатином, следует взвесить все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подобрать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты уменьшают благоприятный эффект розувастатина, поэтому следует избегать приема дополнительных доз ацетилсалициловой кислоты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения розувастатина/ацетилсалициловой кислоты детям (до 18 лет) не установлены. Комбинацию розувастатина/ацетилсалициловой кислоты не рекомендуется назначать пациентам в возрасте до 18 лет.

Передозировка

Симптомы

Розувастатин

На сегодняшний день опыт передозировки розувастатина ограничен.

Специфического лечения передозировки нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принять поддерживающие меры. Необходимо контролировать функции печени и уровни УК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Ацетилсалициловая кислота

Из-за низкого содержания АСК во лекарственном средстве Кливас^® Дуо передозировка маловероятна. Однако у пожилых людей может проявляться интоксикация (случайная передозировка) или терапевтическая передозировка. С умеренной интоксикацией ассоциируются следующие симптомы: головокружение, головные боли, шум в ушах, спутанность сознания и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота и желудочная боль).

Тяжелая интоксикация может иметь угрожающий жизни характер. Симптомы тяжелого отравления могут развиваться остро или медленно, например, в течение 12–24 часов после применения. При тяжелой интоксикации возникают серьезные нарушения кислотно-щелочного равновесия. Начальная гипервентиляция приводит к респираторному алкалозу. Впоследствии в результате угнетения дыхательного центра развивается респираторный ацидоз. Метаболический ацидоз также возникает из-за присутствия салицилата.

Также могут наблюдаться гипертермия и повышенное потоотделение, что приводит к дегидратации, беспокойству, судорогам, галлюцинациям и гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к коме, коллапсу и остановке дыхания.

Симптомы хронического отравления салицилатами неспецифичны (например шум в ушах, головная боль, раздражительность, усиленное потоотделение, гипервентиляция), и поэтому могут остаться без внимания.

После перорального применения дозы АСК до 150 мг/кг массы тела возможно развитие интоксикации средней степени, а при применении дозы > 300 мг/кг массы тела тяжелой степени. Плазменная концентрация салицилата выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствует об интоксикации. Летальная доза АСК составляет 25-30 г.

Тяжесть состояния не может быть оценена только на основе концентрации салицилатов в плазме. Следует тщательно контролировать результаты газового анализа артериальной крови (ГААК), поскольку терапия базируется не на уровнях салицилатов в крови, а на клинических симптомах и ГААК.

Терапия.

Из-за угрожающих жизни состояния вследствие тяжелой интоксикации следует немедленно принять все необходимые меры предосторожности: немедленная госпитализация, профилактика или снижение ресорбции путем употребления соответствующих доз активированного угля в течение первых 4 часов (10-кратное количество активированного угля относительно массы АСК); при тяжелой интоксикации – промывание желудка или гастроскопическое удаление таблеток.

Подходящий контроль и коррекция уровней электролитов. Применение глюкозы, бикарбоната натрия на ранних стадиях для коррекции ацидоза и ускорения выведения (pH мочи > 8), улучшения диуреза, охлаждения на фоне гипертермии, бензодиазепин при судорогах.

При тяжелой интоксикации можно применить гемодиализ.

Описаны случаи декомпенсации, которые приводили к летальному исходу после интубации. Поэтому, по возможности, интубацию следует проводить после начала алкалинизации, минимизировать время апноэ и наблюдать за поддержкой гипервентиляции.

Побочные реакции

В таблице ниже представлен профиль нежелательных реакций по данным клинических исследований и большого опыта послерегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системам органов.

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до

Системы органов согласно MedDRA	Побочные реакции	Частота
		Розувастатин	Ацетилсалициловая кислота
Со стороны крови и Лимфатической системы	Носовое кровотечение, кровотечение из десен, экхимоз или кровотечение в мочеполовой системе с возможным удлинением времени свертывания (см. «Особенности применения»)	-	Часто
	Внутричерепное кровотечение, кровь в моче	-	Нечасто
	Сильные кровотечения, такие как желудочно-кишечные и мозговые кровотечения, особенно у пациентов с некомпенсированным высоким АД или при сопутствующем лечении антикоагулянтами, которые в отдельных случаях могут угрожать жизни	-	Редко
	Тромбоцитопения	Редко	-
	Гемолиз и гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы	-	Неизвестно
Со стороны иммунной Системы	Реакции гиперчувствительности со стороны кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов с бронхиальной астмой. Возможные симптомы: снижение АД, приступы одышки, ринит, заложенность носа, анафилактический шок или отек Квинке	-	Редко
	Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек	Редко	-
Со стороны обмена веществ и питания	Гипогликемия	-	Очень редко
	Снижение экскреции мочевой кислоты, что приводит к приступам подагры у восприимчивых пациентов.	-	Очень редко
Со стороны эндокринной системы	Сахарный диабет 1	Часто	-
Психические расстройства	Депрессия	Неизвестно	-
	Запутанность сознания	-	Редко
Со стороны нервной Системы	Головокружение, головная боль	Часто	Редко
	Ухудшение слуха	-	Редко
	Полиневропатия, потеря памяти	Очень редко	-
	Периферическая невропатия. Нарушение сна (бессонница, кошмары)	Неизвестно	-
Со стороны органов слуха и равновесия	Колокол в ушах	-	Редко
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Кашель, одышка	Неизвестно	-
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Изжога	-	Часто
	Рвота	-	Часто
	Боль в животе	Часто	Часто
	Тошнота	Часто	Часто
	Незначительная кровопотеря в желудочно-кишечном тракте (микрокровотечение)	-	Часто
	Запор	Часто	-
	Панкреатит	Редко	-
	Диарея	Неизвестно	Часто
	Язвы желудочно-кишечного тракта, которые в очень редких случаях могут привести к перфорации.	-	Нечасто
	Желудочно-кишечные кровотечения. Железодефицитная анемия вследствие скрытой кровопотери в желудочно-кишечном тракте может возникнуть после длительного приема ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг.	-	Нечасто
	Желудочно-кишечное воспаление	-	Нечасто
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Гепатит	Очень редко	-
	Желтуха	Очень редко	-
	Повышение уровней печеночных трансаминаз	Редко	-
	Повышение показателей функции печени	-	Очень редко
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Кожные реакции	-	Нечасто
	Сыпь	Нечасто	-
	Зуд	Нечасто	-
	Крапивница	Нечасто	-
	Синдром Стивенса - Джонсона	Неизвестно	-
	Полиформная эритема	Очень редко
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Миалгия	Часто	-
	Миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчовидный синдром, разрыв мышц	Редко	-
	Артралгия	Очень редко	-
	Иммуноопосредованная некротическая миопатия	Неизвестно	-
	Расстройства сухожилий, иногда осложненные разрывом	Неизвестно	-
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нарушение функции почек и ОПН	-	Очень редко
	Гематурия	Очень редко
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Гинекомастия	Очень редко	-
Общие расстройства и реакции в месте введения	Астения	Часто	-
	Отек	Неизвестно	-

¹ Частота зависит от факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м ² , повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Описание отдельных побочных реакций

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до ++ или более наблюдались в мг. В большинстве случаев протеинурия снижалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота ее мала.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и изредка рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без нее, были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни УК повышены (>5×ВМН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.

На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; частные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолезе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышения активности печеночных трансаминаз) больше при применении лекарственного средства в дозе 40 мг.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу:

Бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел./факс: +38 044 281 2333.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Адомед Фарма С. А.

Адрес

Ул. марш. Дж. Пилсудского, 5, Пабьянице, 95-200, Польша

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины