ЦИРАМЗА

Состав

действующее вещество: рамуцирумаб;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 10 мг рамуцирумаба;

другие составляющие: гистидин, гистидина моногидрохлорид, натрия хлорид, глицин, полисорбат 80,

вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до слегка желтого цвета раствор, не содержащий видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и антитела конъюгаты с лекарственным средством. Ингибиторы VEGF/VEGFR (факторы роста эндотелия сосудов). Код ATX L01F G02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа (VEGF) является ключевым медиатором VEGF-индуцированного ангиогенеза. Рамуцирумаб является человеческим таргетным антирецепторным антителом, которое специфически связывается с рецептором VEGF 2 типа и блокирует связывание VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D. В результате рамуцирумаб ингибирует лиганд-стимулированную активацию рецептора VEGF 2-го типа и компоненты его сигнального каскада, в том числе р44/р42 митоген-активированные протеинкиназы, что приводит к нейтрализации лиганд-индуцированной пролиферации и миграции человеческих эндотелий.

Клиническая эффективность и безопасность

Рак желудка

РАДУГА

RAINBOW – глобальное, рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзы в комбинации с паклитакселом по сравнению с применением плацебо в комбинации с паклитакселом проводилось с участием 665 пациентов с местно распространенным и неоперабельным или метастатическим раком желудка (в том числе адакарцин). химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидина с применением антрациклинов или без них. Общая выживаемость статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу с паклитакселом, по сравнению с теми, кто получал плацебо с паклитакселом (соотношение рисков (ср.) 0,807; 95% доверительный интервал (ДИ): от 0,676 до 0,9; 9,9; . Выживаемость без прогрессирования статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу с паклитакселом, по сравнению с теми, кто получал плацебо с паклитакселом (ср. 0,635; 95% ДИ: от 0,536 до 0,752;

ВНИМАНИЕ.

REGARD – многонациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзы в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) по сравнению с применением плацебо в комбинации с ОПТ – проводилось с участием 355 пациентов с местно распространенным и неоперабельным или метастатическим раком желудка. ) после химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидина. Общая выживаемость статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (ср. 0,776; 95% ДИ: от 0,603 до 0,998; р = 0,0473), что соответствует снижению риска смертности на 2 выживаемости до 5,2 месяца для группы Цирамзы по сравнению с 3,8 месяца для плацебо. Выживаемость без прогрессирования статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу, по сравнению с получавшими плацебо (ср. 0,483; 95% ДИ: от 0,376 до 0,620; г

Колоректальный рак.

ПОДНИМАТЬ

RAISE - глобальное, рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзы в комбинации с FOLFIRI по сравнению с применением плацебо в комбинации с FOLFIRI - проводилось с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком с прогрессированием заболевания во время или после первой линии терапии бевацизумадином, оксали.

Общая выживаемость статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу из FOLFIRI по сравнению с теми, кто получал плацебо с FOLFIRI (ср. 0,844; 95% ДИ: от 0,730 до 0,976; р = 0,0219). Выживаемость без прогрессирования статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу из FOLFIRI, по сравнению с теми, кто получал плацебо с FOLFIRI (ср. 0,793; 95% ДИ: от 0,697 до 0,903; р = 0,0005).

Немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ)

РЕЛЕ

RELAY – глобальное, рандомизированное, двойное слепое исследование фазы 3 применения Цирамзы в комбинации с эрлотинибом по сравнению с применением плацебо в комбинации с эрлотинибом, в котором было рандомизировано (1:1) 449 ранее не леченных пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком активирующими мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) с делецией экзона 19 или мутацией в экзоне 21 (L858R) при включении в исследование.

У пациентов, получавших Цирамзу с эрлотинибом, наблюдалось статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс эрлотиниб. Результаты эффективности RELAY представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Итоговые данные по эффективности в исследовании RELAY – популяция всех пациентов, рандомизированных для получения препарата.

Показатель	Цирамза плюс эрлотиниб, N=224	Плацебо плюс эрлотиниб, Н=225
Выживание без прогрессирования заболевания
Число явлений (%)	122 (54,5)	158 (70,2)
Медиана, месяцев (95% ДИ)	19,4 (15,38, 21,55)	12,4 (10,97, 13,50)
Отношение рисков (95% ДИ)	0,591 (0,461, 0,760)
Стратифицированное лог-ранговое p-значение
Промежуточная общая выживаемость
Число смертей (%)	37 (16,5)	42 (18,7)
Медиана, месяцев (95% ДИ)	без даты	без даты
Отношение рисков (95% ДИ)	0,832 (0,532, 1303)
Стратифицированное лог-ранговое p-значение	0,4209
Частота объективного ответа (полный ответ + частичный ответ)
Частота, процентов (95% ДИ)	76 (70,8, 81,9)	75 (69,0, 80,3)
ПВ, n (%)	3 (1,3)	2 (0,9)
СН, n (%)	168 (75,0)	166 (73,8)
Продолжительность ответа	Н = 171	Н = 168
Число явлений (%)	101 (59,1)	128 (76,2)
Медиана, месяцев (95% ДИ)	18,0 (13,86, 19,78)	11,1 (9,69, 12,29)
Отношение рисков (95% ДИ)	0,619 (0,477, 0,805)
Стратифицированное лог-ранговое p-значение	0,0003

Сокращение: ДИ – доверительный интервал, НД – не достигнут, ПВ – полный ответ, ЧС – частичный ответ. Для исследования ЗИ использовали иерархическую процедуру тестирования. ЗВ определяли только в случае значимости ВБП. Обе конечные точки были защищены от ошибки первого рода.

РЕВЕЛЬ

REVEL – рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзы в комбинации с доцетакселом по сравнению с применением плацебо в комбинации с доцетакселом с участием 1253 пациентов с местно распространенным или метастатическим плоскоклеточным или неплоскоклеточным НИКРЛ с прогрессированием заболевания во время или после терапии.

ЗВ статистически значимо улучшилось у пациентов, получавших Цирамзу с доцетакселом по сравнению с теми, кто получал плацебо с доцетакселом (ср. 0,857; 95% ДИ: от 0,751 до 0,979; р = 0,024). В группе терапии Цирамзой в комбинации с доцетакселом наблюдалось увеличение выживаемости медианы на 1,4 месяца: 10,5 месяца в группе Цирамзы в комбинации с доцетакселом и 9,1 месяца в группе плацебо с доцетакселом. Выживание без прогрессии (ВБП) статистически значимо улучшилось у пациентов, получавших Цирамзу в комбинации с доцетакселом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо с доцетакселом (ср. 0,762; 95% ДИ: от 0,677 до 0,859;

Пациенты с показателями общего по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG PS) ≥ 2

Пациенты с показателем ECOG ≥2 были исключены из основных исследований по всем показаниям, поэтому безопасность и эффективность применения Цирамзы данной популяции пациентов неизвестны.

Иммуногенность

В ходе двух исследований 3 фазы, RAINBOW и REGARD, у пациентов проверялось в нескольких временных точках наличие антител к лекарственным средствам (АЛС). Образцы лекарственных средств исследовались при участии 956 пациентов: 527 пациентов группы лечения рамуцирумабом и 429 пациентов группы контроля. У одиннадцати пациентов (2,2%) группы лечения рамуцирумабом и двух пациентов (0,5%) контрольной группы имелись АЛС. Ни у одного из пациентов с АЛЗ не развилась инфузионная реакция (ИР). Ни у одного пациента не определялись нейтрализующие антитела к рамуцирумабу. Нет достаточных данных для оценки влияния АЛС на эффективность или безопасность применения рамуцирумаба.

Дети

Безопасность и фармакокинетика рамуцирумаба в качестве монотерапии оценивались в I4T‑MC‑JVDA — многоцентровом, открытом исследовании фазы 1 с участием детей и молодых взрослых в возрасте от 1 до 21 года с целью определения рекомендуемой дозы для фазы 2 (RP2D). Исследование состояло из 2 частей. В части A рамуцирумаб вводили в дозе 8 мг/кг или 12 мг/кг внутривенно в течение 60 минут каждые 2 недели 23 пациентам с рецидивирующими или рефрактерными опухолями вне ЦНС. Максимальная переносимая доза не была достигнута. RP2D определялась на уровне 12 мг/кг при введении каждые 2 недели. В части B рамуцирумаб вводили в RP2D 6 пациентам с рецидивирующими или рефрактерными опухолями в ЦНС для оценки переносимости этой популяции. Ни в части А, ни в части B ответ опухоли не наблюдался.

Фармакокинетика.

После применения дозы 8 мг/кг каждые 2 недели в качестве монотерапии среднее геометрическое значение Cмин рамуцирумаба в сыворотке пациентов с распространенным раком желудка составило 49,5 мкг/мл (диапазон 6,3–228 мкг/мл) и 74,4 мкг/мл ( диапазон 13,8-234 мкг/мл) перед введением четвертой и седьмой дозы соответственно.

При применении дозы 8 мг/кг каждые 2 недели в комбинации с FOLFIRI среднее геометрическое значение Cмин рамуцирумаба в сыворотке пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) составляло 46,3 мкг/мл (диапазон 7,7–119 мкг/мл) 1 мкг/мл (диапазон 14,5–205 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз соответственно.

При применении дозы 10 мг/кг каждые 3 недели среднее геометрическое значение Cмин рамуцирумаба в сыворотке пациентов с НДКРЛ составляло 28,3 мкг/мл (диапазон 2,5–108 мкг/мл) и 38,4 мкг/мл (диапазон 3,1 -128 мкг/мл) перед введением третьей и пятой дозы соответственно, когда рамуцирумаб применялся в комбинации с доцетакселом.

После режима дозировки 10 мг/кг рамуцирумаба один раз в 2 недели в сыворотке крови пациентов с НДКРЛ средние геометрические Cmin рамуцирумаба составляли 68,5 мкг/мл (диапазон 20,3–142 мкг/мл) и 85,7 мкг/мл/ 36,0–197 мкг/мл) до приема соответственно четвертой и седьмой дозы рамуцирумаба, применяемого в комбинации с эрлотинибом.

Абсорбция.

Цирамзу вводят путём внутривенной инфузии. Не проводили никаких исследований применения лекарственного средства с использованием других путей введения.

Деление.

На основе популяционного фармакокинетического подхода (ПФП) среднее значение (% коэффициента вариации [КВ%]) объема распределения в стационарном состоянии для рамуцирумаба составляло 5,4 л (15%).

Биотрансформация.

Метаболизм рамуцирумаба не изучен. Антитела выводятся преимущественно путём катаболизма.

Элиминация.

На основе ПФП, средний (КВ%) клиренс рамуцирумаба составлял 0,015 л/ч (30%), а средний период полувыведения – 14 дней (20%).

В зависимости от времени и дозы приема.

Не наблюдалось никакого заметного отклонения пропорциональности дозы в фармакокинетике рамуцирумаба при изменении дозы от 6 до 20 мг/кг. Коэффициент накопления 1,5 для рамуцирумаба наблюдался при применении дозы каждые 2 недели. На основе симуляционных исследований с использованием модели ПФП, состояние равновесия было достигнуто при введении шестой дозы.

Пациенты пожилого возраста.

На основе применения ПФП не было выявлено никакой разницы в экспозиции рамуцирумаба у пациентов в возрасте от 65 лет и пациентов в возрасте до 65 лет.

Почечная недостаточность.

Никаких официальных исследований оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводилось. На основе ПФП, экспозиция рамуцирумаба у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина [КК] от ≥60 до

Печеночная недостаточность.

Никаких официальных исследований оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводилось. На основе ПФП, экспозиция рамуцирумаба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (общий билирубин >1,0–1,5 верхнего предела нормы (ВМН) и любые уровни АСТ или общего билирубина ≤ 1,0 ВМН и АСТ > ВМН) или печеночной недостаточностью средней степени (общий билирубин >1,5–3,0 ВМН и любые уровни АСТ) была подобна таковой у пациентов без нарушения функции печени (общий билирубин и АСТ ≤ ВМН). Применение рамуцирумаба пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин >3,0 ВМН и любые уровни AСТ) не изучалось.

Дети

Экспозиция рамуцирумаба у детей и молодых взрослых пациентов (возраст от > 12 месяцев до 12 месяцев до

Остальные особые группы пациентов.

На основе ПФП было установлено, что на фармакокинетику рамуцирумаба не влияют такие показатели как возраст, пол, раса, масса тела пациента и уровень альбумина.

Связь экспозиция – ответ.

Эффективность

Данные анализа экспозиция-ответ, проведенного в ходе основных исследований, показали, что эффективность рамуцирумаба коррелирует с его экспозицией. Эффективность, измеряемая улучшениями общей выживаемости (ВВ) и выживание без прогрессии (ВБП), была связана с увеличением экспозиции рамуцирумаба при применении в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели и 10 мг/кг каждые 3 недели.

Безопасность

По данным исследования RAINBOW, число случаев гипертензии, нейтропении и лейкопении ≥ 3 степени увеличивалось с повышением экспозиции рамуцирумаба.

По данным исследования RAISE, число случаев нейтропении ≥ 3 степени увеличивалось с повышением экспозиции рамуцирумаба.

В исследовании RELAY не была определена взаимосвязь экспозиция-безопасность для выбранных конечных точек безопасности, включая гипертензию ≥ 3 степени, диарею, протеинурию и акнеформный дерматит.

По данным исследования REVEL, число случаев фебрильной нейтропении и гипертензии ≥ 3 степени увеличивалось с повышением экспозиции рамуцирумаба.

Показания

Рак желудка

Цирамза в комбинации с паклитакселом показана для лечения взрослых пациентов с раком желудка на поздней стадии или с аденокарциномой гастроэзофагеального перехода с прогрессированием заболевания после химиотерапии с применением соединений платины и фторпиримидинов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Цирамза в виде монотерапии показана для лечения взрослых пациентов с раком желудка на поздней стадии или с аденокарциномой гастроэзофагеального перехода с прогрессированием заболевания после химиотерапии с применением соединений платины и фторпиримидинов, когда не показана комбинированная терапия с паклитакселом (см. раздел «Ф.

Колоректальный рак

Цирамза в комбинации с FOLFIRI (иринотеканом, фолиновой кислотой и 5-фторурацилом) показана для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с прогрессированием заболевания во время или бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидином.

Немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ)

Цирамза в комбинации с эрлотинибом показана как терапия первой линии взрослым пациентам с метастатическим немелкоклеточным раком легких с активирующими мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Цирамза в комбинации с доцетакселом показана для лечения взрослых пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с прогрессированием заболевания после химиотерапии на основе платины.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Цирамза как монотерапия показана для лечения взрослых пациентов с нерезктабельной гепатоцеллюлярной карциномой или гепатоцеллюлярной карциномой на поздней стадии, где определяется альфа-фетопротеин в сыворотке крови (АФП) ≥ 400 нг/мл, и после предварительной терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Для пациентов с немелкоклеточным раком легких рамуцирумаб противопоказан при наличии кавитации опухоли или вовлечении в опухоль магистральных сосудов (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Случаи межлекарственного взаимодействия между рамуцирумабом и паклитакселом не наблюдались. Сопутствующее применение рамуцирумаба паклитакселем не влияло на фармакокинетику этих препаратов. Фармакокинетика иринотекана и его активного метаболита SN-38 не нарушалась при сопутствующем применении с рамуцирумабом. Сопутствующее применение с рамуцирумабом не влияло на фармакокинетику доцетаксела или эрлотиниба.

Особенности применения

Прослеживаемость.

Для улучшения прослеживаемости биологических средств следует четко фиксировать название и номер серии введенного лекарственного средства.

Случаи артериальной тромбоэмболии.

В клинических исследованиях сообщалось о серьезных, иногда летальных случаях артериальной тромбоэмболии (АТЕ), включая инфаркт миокарда, остановку сердца, нарушение мозгового кровообращения и ишемию головного мозга. Пациентам с явлениями тяжелой АТЭ терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Перфорации желудочно-кишечного тракта.

Рамуцирумаб является антиангиогенным препаратом и может увеличить риск развития перфораций желудочно-кишечного тракта. Пациентам, получавшим рамуцирумаб, были зарегистрированы случаи перфорации желудочно-кишечного тракта. Пациентам с перфорациями желудочно-кишечного тракта терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелое кровотечение.

Рамуцирумаб является антиангиогенным препаратом и может увеличить риск развития тяжелого кровотечения. Пациентам с кровотечением 3 или 4 степени терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с состояниями, способствующими возникновению кровотечения, следует проводить анализы крови и контролировать параметры коагуляции, как и пациентам, получающим антикоагулянты или другие сопутствующие лекарственные средства, повышающие риск кровотечения. У пациентов с ГЦК, имеющих признаки портальной гипертензии или имеющих предварительные случаи пищеводного варикозного кровотечения, обследование и лечение варикоза пищевода следует проводить в соответствии со стандартами лечения перед началом лечения рамуцирумабом.

Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, включая летальные случаи, были зарегистрированы у пациентов с раком желудка, получавших рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом, а также у пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших рамуцирумаб в комбинации с FOLFI.

Легочное кровотечение у пациентов с НИКРЛ.

Пациенты, у которых гистологически подтвержден плоскоклеточный рак, имеют более высокий риск развития тяжелых легочных кровотечений, однако в исследовании REVEL при применении рамуцирумаба для лечения пациентов с гистологически подтвержденным плоскоклеточным раком не наблюдалось легочных кровотечений с диагнозом. которых недавно было легочное кровотечение (> 2,5 мл или кровь ярко-красного цвета), а также пациенты с признаками кавитации начальной опухоли, независимо от ее гистологии, или имеющие признаки инвазии опухоли или поражение магистральных кровеносных сосудов, были исключены из клинических испытаний (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты, получавшие терапию любыми антикоагулянтами, были исключены из клинического исследования НИКРЛ REVEL, и пациенты, получавшие длительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами или антитромбоцитарными агентами, были исключены из клинических исследований НИКРЛ REVEL и RELAY. Было разрешено применение аспирина в дозах до 325 мг/сут (см. раздел «Фармакодинамика»).

Реакции, эт'связаны с инфузией.

В клинических исследованиях с рамуцирумабом сообщалось о реакциях, связанных с инфузией. Большинство событий происходили в течение или после первой или второй инфузии рамуцирумаба. Во время инфузии необходимо контролировать состояние пациентов относительно признаков гиперчувствительности: онемение/тремор конечностей, боли в спине/боли спастического характера, боль в груди и/или ощущение сжатия, озноб, приливы жара, одышка, затрудненное дыхание, гипоксия и парестезии. В тяжелых случаях отмечались такие симптомы, как бронхоспазм, суправентрикулярная тахикардия и гипотония. Пациентам с инфузионными реакциями (ИР) 3 или 4 степени терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия.

Тяжелая артериальная гипертензия была зарегистрирована чаще у пациентов, получавших рамуцирумаб, по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев лечение артериальной гипертензии проводилось с использованием стандартной антигипертензивной терапии. Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией были исключены из исследований: лечение рамуцирумабом не следует начинать, пока у пациентов с предсуществующей артериальной гипертензией это состояние не будет контролируемым. У пациентов, получающих лечение рамуцирумабом, необходимо контролировать АД. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить при возникновении тяжелой артериальной гипертензии до достижения ее медикаментозного контроля. Применение рамуцирумаба следует прекратить, если значительная с медицинской точки зрения артериальная гипертензия не контролируется антигипертензивной терапией (см. «Способ применения и дозы»).

Синдром обратной задней энцефалопатии

У пациентов, получавших рамуцирумаб, редко сообщалось о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES), включая летальные случаи. Симптомы PRES могут включать судороги, головные боли, тошноту/рвоту, слепоту или изменение сознания, с гипертензией или без нее. Диагноз PRES может быть подтвержден с помощью томографии (например, магнитно-резонансной томографии). Необходимо прекратить прием рамуцирумаба у пациентов, у которых наблюдается PRES. Безопасность повторного применения рамуцирумаба пациентам, у которых развивается PRES и выздоравливающих, неизвестна.

Аневризмы и расслоение артерий.

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризма и/или расслоению артерий. Это следует тщательно учитывать у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе, прежде чем начать лечение Цирамзой.

Нарушение заживления ран.

Влияние рамуцирумаба не оценивалось у пациентов с тяжелыми или не заживающими ранами. В исследовании, проведенном на животных, применение рамуцирумаба не ухудшало заживление ран. Однако, поскольку применение рамуцирумаба является антиангиогенной терапией, которая может потенциально неблагоприятно влиять на заживление ран, применение рамуцирумаба следует временно прекратить по крайней мере за 4 недели до плановой операции. Решение о восстановлении терапии рамуцирумабом после хирургического вмешательства должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран.

Если у пациента во время терапии развиваются осложнения заживления ран, то применение рамуцирумаба следует прекратить до полного их заживления (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность.

Рамуцирумаб следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелым циррозом печени (класс B или C по классификации Чайлда-Пью), циррозом печени с печеночной энцефалопатией, клинически значимым асцитом, развившимся вследствие цирроза печени, или гепатором. Существуют очень ограниченные данные по эффективности и безопасности применения препарата у таких пациентов. Рамуцирумаб таким пациентам следует применять только тогда, когда потенциальные преимущества лечения превосходят потенциальный риск прогрессирования печеночной недостаточности.

У пациентов с ГЦК о печеночной энцефалопатии сообщалось с большей частотой при лечении рамуцирумабом, чем при применении плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать клинические признаки и симптомы печеночной энцефалопатии у пациентов. Терапию рамуцирумабом следует прекратить при возникновении печеночной энцефалопатии или гепаторенального синдрома (см. «Способ применения и дозы»).

Сердечная недостаточность

В данных клинических исследованиях рамуцирумаба сердечная недостаточность была зарегистрирована с численно более высокой частотой у пациентов, получавших рамуцирумаб в сочетании с различными схемами химиотерапии или с эрлотинибом, по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию или эрлотиниб отдельно. Такого повышения частоты не наблюдалось у пациентов, получавших рамуцирумаб, по сравнению с получавшими плацебо в клинических исследованиях применение рамуцирумаба в качестве монотерапии. В постмаркетинговый период сердечная недостаточность наблюдалась при применении рамуцирумаба преимущественно в сочетании с паклитакселом. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов относительно клинических признаков и симптомов сердечной недостаточности во время лечения, а в случае их появления следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения (см. «Побочные реакции»).

Свищи.

При лечении цирамзой у пациентов может повышаться риск образования свищей.

У пациентов с образованием свища терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Протеинурия.

Случаи протеинурии были зарегистрированы чаще у пациентов, получавших рамуцирумаб по сравнению с группой плацебо. Во время терапии рамуцирумабом необходим контроль состояния пациентов по поводу возникновения или ухудшения протеинурии. Если по данным экспресс-анализа белок мочи ≥ 2+, необходим сбор суточной мочи. Терапию рамуцирумабом следует прекратить, если уровень белка в моче ≥ 2 г/сут. По возвращении уровня белка мочи до 3 г/сут или в случае нефротического синдрома (см. «Способ применения и дозы»).

Стоматит.

Большее число случаев стоматита было зарегистрировано у пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с химиотерапией по сравнению с пациентами, получавшими плацебо с химиотерапией. При возникновении стоматита симптоматическое лечение следует начинать немедленно.

Почечная недостаточность.

Существуют ограниченные данные по безопасности применения рамуцирумаба пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Диета с ограниченным потреблением соли.

1 флакон по 10 мл содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть фактически не содержит натрия. 1 флакон по 50 мл содержит примерно 85 мг натрия, что эквивалентно примерно 4% рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослого (2 г).

Пациенты пожилого возраста с НИОКРЛ.

Тенденция к уменьшению эффективности с увеличением возраста наблюдается у пациентов, получающих рамуцирумаб в комбинации с доцетакселом для лечения НИОКР с прогрессированием заболевания после химиотерапии на основе соединений платины (см. раздел «Фармакодинамика»). Перед началом лечения пациентов пожилого возраста следует тщательно оценивать сопутствующие заболевания, связанные с пожилым возрастом, общее состояние пациента и переносимость химиотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

При применении рамуцирумаба в сочетании с эрлотинибом в качестве терапии первой линии НДКРЛ с EGFR-активирующими мутациями у пациентов в возрасте от 70 лет наблюдалась высокая частота побочных реакций ≥ 3 степени и серьезных побочных реакций всех степеней по сравнению с младшими пациентами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста/Применение контрацепции у женщин.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности при лечении Цирамзой. Они должны быть осведомлены о потенциальной опасности лечения для протекания беременности и развития плода. Женщины репродуктивного возраста при лечении рамуцирумабом и до 3-х месяцев после введения последней дозы должны использовать эффективные средства контрацепции.

Беременность

Отсутствуют данные о применении рамуцирумаба беременным женщинам. Для определения репродуктивной токсичности исследований на животных было недостаточно. Поскольку для поддержания беременности и развития плода ангиогенез имеет решающее значение, его подавление вследствие применения рамуцирумаба может привести к неблагоприятному воздействию на беременность и развитие плода. Цирамзу следует использовать только в случаях, когда потенциальная польза для женщины оправдывает потенциальный риск для плода. Если пациентка забеременела во время лечения рамуцирумабом, ее следует проинформировать о потенциальном риске беременности и развитии плода. Цирамзы беременным и женщинам репродуктивного возраста, не пользующимися средствами контрацепции, не рекомендуется.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли рамуцирумаб в грудное молоко. Как ожидается, его экскреция в грудное молоко и пероральная абсорбция будут низкими. Вследствие невозможности исключения риска для новорожденных/младенцев кормление грудью следует прекратить на время лечения Цирамзой и по крайней мере в течение 3 месяцев после введения последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии рамуцирумаба на человеческую фертильность. На основе исследований, проведенных на животных, лечение рамуцирумабом, скорее всего, несет угрозу женской фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Цирамза не оказывает известного влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Если у пациентов возникают симптомы, которые могут повлиять на скорость реакции и концентрацию, рекомендуется прекратить управление транспортными средствами и другими механизмами, пока влияние не уменьшится.

Способ применения и дозы

Терапию рамуцирумабом следует начинать и проводить под наблюдением врачей, имеющих опыт в онкологии.

Дозы.

Рак желудка и аденокарцинома гастроэзофагеального перехода (ГЭП).

Цирамза в комбинации с паклитакселом.

Рекомендуемая доза рамуцирумаба составляет 8 мг/кг в 1-й и 15-й дни 28-дневного цикла перед инфузией паклитаксела. Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м.2, вводят путем внутривенной инфузии в течение примерно 60 минут в 1–й, на 8–й и 15–й дни 28–дневного цикла. Перед каждой инфузией паклитаксела пациентам следует провести общий и биохимический анализ крови для оценки функции печени. Критерии, которые следует соблюдать перед каждой инфузией паклитаксела, представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Критерии, которые следует соблюдать перед каждой инфузией паклитаксела.

Показатели	Критерии
Нейтрофилы	День 1: ≥ 1,5 × 109/л Дни 8 и 15: ≥ 1,0 × 109/л
Тромбоциты	День 1: ≥ 100 × 109/л Дни 8 и 15: ≥ 75 × 109/л
Билирубин	≤1,5 × верхний предел нормальных значений (ВМН)
Аспартатоминотрансфераза (АСТ)/ аланинаминотрансфераза (АЛТ)	Отсутствие метастазов в печени: АЛТ/АСТ ≤3 × ВМН Метастазы печени: АЛТ/АСТ ≤5 × ВМН

Применение цирамзы как монотерапии.

Рекомендуемая доза рамуцирумаба в качестве монотерапии составляет 8 мг/кг каждые 2 недели.

Колоректальный рак.

Рекомендуемая доза рамуцирумаба составляет 8 мг/кг каждые 2 недели, которую вводят путем в/в инфузии перед введением FOLFIRI. До начала химиотерапии пациентам следует провести общий анализ крови. Критерии, которые необходимо соблюдать перед инфузией FOLFIRI, представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Критерии, которые следует соблюдать перед инфузией FOLFIRI

Показатели	Критерии
Нейтрофилы	≥ 1,5 × 109/л
Тромбоциты	≥ 100 × 109/л
Связанная с химиотерапией желудочно-кишечная токсичность	≤ 1 степеня (Национальный институт рака, Общая терминология, Критерии оценки побочных реакций [НИР ЗТКПР])

Немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ).

Цирамза в комбинации с эрлотинибом для лечения НИКРЛ с EGFR-активирующими мутациями.

Рекомендуемая доза рамуцирумаба в сочетании с эрлотинибом составляет 10 мг/кг один раз в две недели.

Статус мутации EGFR следует определять до начала лечения рамуцирумабом и эрлотинибом, используя валидированный метод исследования. Информация о способе применения и дозах эрлотиниба представлена в инструкции для медицинского применения эрлотиниба.

Цирамза в комбинации с доцетакселом для лечения НИОКР после химиотерапии на основе платины.

Рекомендуемая доза рамуцирумаба составляет 10 мг/кг в 1-й день 21-дневного цикла перед инфузией доцетаксела. Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м.2, вводят путем внутривенной инфузии в течение примерно 60 минут в 1–й день 21–дневного цикла. Для пациентов из Восточной Азии следует рассмотреть возможность применения уменьшенной начальной дозы доцетаксела 60 мг/м2 в 1-й день 21-дневного цикла. Особые рекомендации по дозировке см. в инструкции по применению доцетаксела.

Гепатоцелюлярная карцинома

Рекомендованная дозировка рамуцирумаба составляет 8 мг/кг каждые 2 недели.

Определение альфа-фетопротеина при гепатоцеллюлярной карциноме

Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой следует отбирать с показателями концентрации АФП в сыворотке крови ≥ 400 нг/мл, что определяется валидированным тестом до начала лечения рамуцирумабом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Продолжительность лечения.

Рекомендованная продолжительность лечения – до начала прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Премедикация.

Перед инфузией рамуцирумаба рекомендуется премедикация с антагонистом H1-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамином). Если у пациента развилась инфузионная реакция 1 или 2 степени, премедикацию следует применять перед следующими инфузиями. Если у пациента вторично развилась инфузионная реакция (ИР) 1 или 2 степени, ему следует назначить дексаметазон (или эквивалент), а перед последующими инфузиями проводить премедикацию с нижеупомянутыми или эквивалентными лекарственными средствами: введенным внутривенно антагонистом H1-гиста парацетамолом и дексаметазоном.

См. инструкцию по применению паклитаксела, компонентов схемы FOLFIRI и доцетаксела относительно требований к премедикации и дополнительной информации в соответствующих случаях.

Корректировка дозы рамуцирумаба

Инфузионные реакции (ИР).

Скорость инфузии рамуцирумаба должна быть снижена на 50% в течение времени инфузии и в течение всех последующих инфузий, если у пациента развивается ИР 1 или 2 степени. Инфузию рамуцирумаба следует немедленно прекратить при возникновении ИР 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»).

Артериальная гипертензия.

Артериальное давление у пациентов необходимо контролировать перед каждым введением рамуцирумаба и принимать соответствующие меры. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить при возникновении тяжелой артериальной гипертензии до установления за ней медикаментозного контроля. Если значительная с медицинской точки зрения артериальная гипертензия, которую невозможно безопасно контролировать с помощью антигипертензивной терапии, применение рамуцирумаба следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Протеинурия.

Следует проводить мониторинг развития или ухудшения протеинурии у пациентов во время терапии рамуцирумабом. Если по данным экспресс-анализа белок мочи ≥ 2+, должен быть выполнен сбор суточной мочи. Терапию рамуцирумабом следует прекратить, если уровень белка в моче составляет ≥ 2 г/сут. После того, как уровень белка в моче возвращается к значению

Терапию рамуцирумабом следует прекратить, если уровень белка в моче составляет > 3 г/сутки или в случае развития нефротического синдрома.

Таблица 4.

Снижение дозы рамуцирумаба при протеинурии

Начальная доза рамуцирумаба	Первое снижение дозы	Второе снижение дозы
8 мг/кг	6 мг/кг	5 мг/кг
10 мг/кг	8 мг/кг	6 мг/кг

Плановая операция или нарушение заживления ран

Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить как минимум за 4 недели до плановой операции. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить при возникновении осложнений заживления ран до полного заживления (см. раздел «Особенности применения»).

Терапию рамуцирумабом следует прекратить в случае:

– Развитие тяжелой артериальной тромбоэмболии (см. раздел «Особенности применения»).

– Возникновение перфорации желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

– Тяжелое кровотечение: кровотечение 3 или 4 степени (по Национальному институту рака, Общей терминологии, Критерии оценки побочных реакций (НИР ОТКНП)) (см. раздел «Особенности применения»).

– спонтанного развития свища (см. раздел «Особенности применения»).

– печеночной энцефалопатии или гепаторенального синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

Корректировка дозы паклитаксела.

Снижение дозы паклитаксела возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент. В случае степени 4 гематологической токсичности или 3 степени связанной с паклитакселом негематологической токсичности (по НИТ ОТКНП) рекомендуется уменьшить дозу паклитаксела на 10 мг/м2 на протяжении всех последующих циклов лечения. Второе уменьшение дозы на 10 мг/м2 рекомендуется, если эти токсические явления сохраняются или повторяются.

Корректировка доз FOLFIRI.

При развитии специфической токсичности возможно снижение дозы отдельных компонентов FOLFIRI. Корректировку доз каждого из компонентов FOLFIRI следует осуществлять независимо друг от друга; дозы приведены в таблице 5. Таблица 6 содержит подробную информацию об отсрочке введения или понижения дозы компонентов FOLFIRI в следующем цикле с учетом максимальной степени специфических побочных явлений.

Таблица 5.

Снижение доз FOLFIRI

Компонент FOLFIRIа	Значение дозы
	Начальная доза	–1	–2	–3
Иринотекан	180 мг/м2	150 мг/м2	120 мг/м2	100 мг/м2
5-ФУ, болюс	400 мг/м2	200 мг/м2	0 мг/м2	0 мг/м2
5–ФУ, инфузия	2400 мг/м2 в течение 46-48 часов	2000 мг/м2 в течение 46-48 часов	1600 мг/м2 в течение 46-48 часов	1200 мг/м2 в течение 46-48 часов

а5–ФУ — 5–фторурацил.

Таблица 6.

Модификации дозы компонентов FOLFIRI в связи с развитием специфических побочных реакций (ПР)

И Т. Д	Степень по классификации НИР ЗТКНП	Модификация дозы в 1-й день цикла после ПР
Диарея	2	Если диарея ослабевает до ≤1, дозу 5–ФУ уменьшают на 1 уровень. В случае рецидивирующей диареи степени 2 дозы 5–ФУ и иринотекана уменьшают на 1 уровень.
3	Если диарея ослабевает до ≤1, дозы 5–ФУ и иринотекана уменьшают на 1 уровень.
4	Если диарея ослабевает до ≤1, дозы 5–ФУ и иринотекана уменьшают на 2 уровня. Если диарея ступени 4 не слабеет до ≤1, 5–ФУ и иринотекан отменяют на срок максимум 28 дней до достижения степени ≤1.
Нейтропения или тромбоцитопения	Гематологические критерии соответствуют указанным в таблице 3	Гематологические критерии не соответствуют указанным в таблице 3
2	Отсутствие модификации дозы.	Снижение на 1 уровень дозы 5–ФУ и иринотекана.
3	Снижение на 1 уровень дозы 5–ФУ и иринотекана.	Отложить ввод 5–ФУ и иринотекана на срок максимум 28 дней до достижения степени диареи до ≤1, затем снизить дозу 5–ФУ и иринотекана на 1 уровень.
4	Снижение на 2 уровня дозы 5–ФУ и иринотекана.	Отложить ввод 5–ФУ и иринотекана на срок максимум 28 дней до достижения степени диареи до ≤1, затем снизить дозу 5–ФУ и иринотекана на 2 уровне.
Стоматит/ Мукозит	2	Если стоматит/мукозит ослабевает до ≤1, снизить на 1 уровень дозу 5–ФУ. В случае рецидивирующего стоматита степени 2 снизить дозу 5–ФУ на 2 уровне.
3	Если стоматит/мукозит ослабевает до степени ≤1, снизить дозу 5–ФУ на 1 уровень. снизить дозу 5–ФУ на 2 уровне.
4	Отложить 5–ФУ на срок максимум 28 дней до достижения степени ≤1, затем снизить дозу 5–ФУ на 2 уровне.
Фебрильная нейтропения	Гематологические критерии соответствуют указанным в таблицы 3, исчезновение лихорадки		Гематологические критерии не соответствуют указанным в таблице 3, исчезновение лихорадки
Снижение на 2 уровня дозы 5–ФУ и иринотекана.		Отложить введение 5–ФУта иринотекана на срок максимум 28 дней до достижения степени нейтропении ≤1, затем снизить дозы 5–ФУта иринотекана на 2 уровне. Перед следующим циклом рассмотреть применение колониестимулирующего фактора.
*Период времени 28 дней начинается с 1-го дня цикла, следующего за ПР.

Корректировка дозы доцетаксела

Снижение дозы доцетаксела возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент. Пациентам с фебрильной нейтропенией, уровнем нейтрофилов 3 в течение более 1 недели, тяжелыми или кумулятивными кожными реакциями или другими проявлениями негематологической токсичности степеней 3 или 4 во время лечения доцетакселом следует отложить терапию до уменьшения токсичности. Рекомендуется снизить дозу доцетаксела на 10 мг/м.2 на протяжении всех последующих циклов. Второе уменьшение дозы на 15 мг/м2 рекомендуется, если эти токсические явления сохраняются или повторяются. В этом случае пациентам из Восточной Азии, получавшим начальную дозу 60 мг/м2следует прекратить лечение доцетакселом (см. подраздел «Дозы»).

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

В базовых исследованиях существуют ограниченные данные о том, что пациенты в возрасте от 65 лет и старше имеют повышенный риск развития побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Снижение дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не проводилось никаких формальных исследований применения Цирамзы пациентам с почечной недостаточностью. Клинические данные свидетельствуют, что корректировка дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетик»). Снижать дозу не нужно.

Пациенты с нарушением функции печени

Не проводилось никаких формальных исследований применения Цирамзы пациентам с нарушением функции печени. Клинические данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени. Отсутствуют данные о применении рамуцирумаба пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Снижать дозу не нужно.

Способ применения

После разведения цирамза вводят путем внутривенной инфузии в течение примерно 60 минут. Препарат не следует вводить внутривенно болюсно или струйно. Для достижения требуемой продолжительности инфузии (приблизительно 60 минут) максимальная скорость инфузии не должна превышать 25 мг/мин, при этом продолжительность инфузии может быть увеличена. Во время инфузии следует контролировать состояние пациента в отношении признаков инфузионных реакций (см. раздел «Особенности применения»), также необходимо обеспечить соответствующее оборудование для реанимации.

Инструкции по разведению.

Не стряхивать флакон.

Подготовку инфузионного раствора следует проводить с использованием асептической техники для обеспечения стерильности приготовленного раствора.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования. Перед разведением следует проверить содержимое флаконов на наличие твердых частиц и изменение цвета. Концентрат для раствора для инфузий должен быть от прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до слегка желтого цвета без видимых частиц. При обнаружении твердых частиц или изменении цвета флакон следует утилизировать.

Следует рассчитать дозу и объем рамуцирумаба, необходимые для приготовления инфузионного раствора. Флаконы содержат 100 мг или 500 мг раствора рамуцирумаба, 10 мг/мл: в качестве растворителя разрешается использовать только хлорид натрия, раствор для инъекций 9 мг/мл (0,9%).

При использовании предварительно заполненного контейнера для внутривенных инфузий

На основе рассчитанного объема рамуцирумаба из заполненного предварительно контейнера (250 мл) для внутривенных инфузий следует удалить соответствующий объем раствора хлорида натрия для инъекций (9 мг/мл (0,9%)). Рассчитанный объем рамуцирумаба необходимо перенести с соблюдением асептической техники в контейнер для внутривенных инфузий. Конечный объем жидкости в контейнере должен составлять 250 мл. Для обеспечения адекватного смешивания контейнер следует осторожно перевернуть. Раствор для инфузий НЕЛЬЗЯ ЗАМОРАЖИВАТЬ и встряхивать, НЕЛЬЗЯ разводить другими растворами и применять вместе с другими электролитами или лекарственными средствами.

При использовании пустого контейнера для внутривенных инфузий

Рассчитанный объем рамуцирумаба необходимо перенести с соблюдением асептической техники.

к пустому контейнеру для внутривенных инфузий. В контейнер следует добавить достаточное количество раствора для инъекций натрия хлорида (9 мг/мл (0,9%)), чтобы общий объем составлял 250 мл. Для обеспечения адекватного смешивания контейнер следует осторожно перевернуть. Раствор для инфузий НЕЛЬЗЯ ЗАМОРАЖИВАТЬ и встряхивать, НЕЛЬЗЯ разводить другими растворами и применять вместе с другими электролитами или лекарственными средствами.

Парентеральные лекарства перед введением следует визуально проверять на наличие твердых частиц. При обнаружении жестких частиц раствор для инфузии использовать нельзя.

Любая неиспользованная часть оставшегося во флаконе раствора рамуцирумаба подлежит утилизации, так как препарат не содержит антимикробных консервантов.

Введение с помощью инфузионной помпы. Для инфузии следует использовать отдельную инфузионную линию с протеинсберегающим фильтром диаметром пор 0,22 мкм. В конце инфузии линию следует промывать раствором хлорида натрия (9 мг/мл (0,9%)) для инъекций.

Любое неиспользованное лекарственное средство или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Не изучали безопасность и эффективность применения Цирамзы детям и подросткам (до 18 лет). Имеющиеся данные описаны в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства». Из-за ограниченности данных нельзя дать никаких рекомендаций по дозировке.

Отсутствуют данные по применению рамуцирумаба в педиатрической популяции по показаниям рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода, аденокарцинома толстой и прямой кишки, рак легких и гепатоцеллюлярная карцинома.

Передозировка

Отсутствуют данные о передозировке у людей. Цирамзу вводили в исследовании 1 фазы в дозе до 10 мг/кг каждые две недели, не достигая максимальной переносимой дозы. При передозировке следует применять поддерживающую терапию.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее серьезными побочными реакциями, связанными с лечением рамуцирумабом (при применении в качестве монотерапии или в комбинации с цитотоксической химиотерапией), были:

• Перфорация желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).
• Тяжелое желудочно-кишечное кровотечение (см. раздел «Особенности применения»).
• явления артериальной тромбоэмболии (см. раздел «Особенности применения»).
• синдром обратной задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдаемыми у пациентов, получавших рамуцирумаб как монотерапию, являются периферический отек, гипертензия, диарея, боли в животе, головные боли, протеинурия и тромбоцитопения.

Наиболее распространенные побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с химиотерапией, включают: усталость/астению, нейтропению, диарею, носовое кровотечение и стоматит.

Наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с эрлотинибом, являются инфекция, диарея, гипертензия, стоматит, протеинурия, алопеция и носовое кровотечение.

Список побочных реакций.

В таблицах 7 и 8 приведены побочные реакции (ПР), о которых сообщалось в ходе плацебо-контролируемых исследований фазы 3 как о связанных с монотерапией рамуцирумабом раке желудка и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) или с применением рамуцирумаба в комбинации различных хими. рака желудка, метастатического колоректального рака (мКРР) и НИКРЛ.

ПР перечислен ниже по классам систем органов MedDRA. Для классификации частоты была использована следующая терминология для таблиц по ПР:

очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до редко (от ≥ 1/10000 до

В каждой группе реакций, сгруппированных по частоте, ПР представлено в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 7.

ПР, наблюдавшиеся у пациентов, получавших монотерапию рамуцирумабом в исследованиях фазы 3 (REGARD, REACH-2 и REACH с АФП ≥400 нг/мл)

Класс системы органов (MedDRA)	Очень часто	Часто	Редко
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Тромбоцитопения	Нейтропения
Со стороны метаболизма и питания	Гипокалиемия,b Гипонатриемия Гипоальбуминемия
Со стороны нервной системы	Головная боль	Печеночная энцефалопатия
Сосудистые нарушения	Гипертензияобъявление	Артериальные тромбоэмболические явленияа
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Носовое кровотечение
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в животеи Диарея	Кишечная непроходимостьа	Перфорация желудочно-кишечного трактаа
Со стороны кожи и подкожной ткани	Сыпьа
Со стороны мочевыделительной системы	Протеинурияа, е
Общие нарушения и реакции в месте введения	Периферические отеки	Реакции, связанные с инфузиейа

а Термины представляют собой группу событий, описывающих медицинское понятие, а не отдельное событие или заявленный термин.

б Включает гипокалиемию и понижение калия в крови.

с На основе исследований REACH-2 и REACH (при применении рамуцирумаба в качестве монотерапии при ГЦК). Включает печеночную энцефалопатию и печеночную ком.

дВключает повышение АД и гипертензию.

ЭтоВключает боли в животе, боли в нижней части живота, боли в верхней части живота и боли в печени.

ж Включает в себя один случай нефротического синдрома.

Таблица 8.

ПР, наблюдавшиеся у пациентов, проходивших лечение рамуцирумабом в комбинации с химиотерапией или эрлотинибом в исследованиях фазы 3 (RAINBOW, REVEL RAISE и RELAY)

Класс системы органов (MedDRA)	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекции и инвазии	Инфекциидж,к	Сепсиса, б
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Нейтропенияа Лейкопенияа, в Тромбоцитопенияа Анемиядж	Фебрильная нейтропенияд
Со стороны метаболизма и питания	Гипоальбуминемияа Гипонатриемияа
Со стороны нервной системы	Головная больдж
Сердечные нарушения	Сердечная недостаточность
Сосудистые нарушения	Гипертензияи
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Носовое кровотечение	Легочное кровотечениед, л
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Стоматит Диарея	Желудочно-кишечные кровотеченияа, е Перфорация желудочно-кишечного трактаа Кровотечение из десендж
Со стороны кожи и подкожной ткани	Алопециядж	Cиндром ладонно-подошовной эритродизестезииг
Со стороны мочевыделительной системы	Протеинурияа, ч
Общие нарушения и реакции в месте введения	Усталостьа, я Воспаление слизистойд Периферические отеки

а Термины представляют собой группу событий, описывающих медицинское понятие, а не отдельное событие или заявленный термин.

бНа основе исследования RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклитаксел).

сНа основе исследования RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклитаксел). Включает в себя лейкопению и уменьшение количества белых кровяных клеток.

дНа основе исследования REVEL (рамуцирумаб плюс доцетаксел).

e Включает повышение АД, гипертензию и гипертензивную кардиомиопатию.

f На основе исследования RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклитаксел) и исследования RAISE (рамуцирумаб плюс FOLFIRI). Включает анальную геморрагию, геморрагическую диарею, желудочную геморрагию, желудочно-кишечную геморрагию, гематемез, гематохезию, геморроидальную геморрагию, синдром Маллори – Вейсса, молотую, пищеводную геморрагию, ректальную геморрагию и геморрагию.

г На основе исследования RAISE (рамуцирумаб плюс FOLFIRI).

час Включает в себя один случай нефротического синдрома.

я На основе исследования RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклитаксел) и исследования REVEL (рамуцирумаб плюс доцетаксел). Включает усталость и астению.

дж На основании исследования RELAY (рамуцирумаб плюс эрлотиниб).

к Инфекции включают все термины преимущественного использования, относящиеся к классу системы органов «Инфекции и инвазии». Наиболее распространенные (≥1%) инфекции степени ≥3 включают пневмонию, воспаление соединительной ткани, паронихию, инфекцию кожи и инфекцию мочевыводящих путей.

л Включает кровохарканье, кровотечение в гортань, гемоторакс (случайный смертельный случай) и легочное кровотечение.

Клинически релевантными реакциями (включая степень ≥3), связанными с антиангиогенной терапией, которые наблюдались у пациентов, проходивших лечение рамуцирумабом во всех клинических исследованиях, были: перфорации желудочно-кишечного тракта, инфузионные реакции и протеинурия (см. разделы и дозы» и «Особенности применения»).

Колоректальный рак

Рамуцирумаб в комбинации с FOLFIRI

В исследовании RAISE у пациентов с мКРР, получавших лечение рамуцирумабом с FOLFIRI, наиболее распространенной ПР (≥1%), приведшей к прекращению терапии рамуцирумабом, была протеинурия (1,5%). Наиболее распространенными ПР (≥1%), приводившими к отмене одного или нескольких компонентов FOLFIRI, были: нейтропения (12,5%), тромбоцитопения (4,2%), диарея (2,3%) и стоматит (2,3%). ). Компонентом FOLFIRI, применение которого прекращалось чаще, был болюс 5-ФУ.

ПР, о которых сообщалось из других источников

Таблица 9.

ПР, связанные с приемом рамуцирумаба, о которых сообщалось в клинических исследованиях и постмаркетинговых отчетах.

Класс системы органов (MedDRA)	Часто	Нечасто	Редко	Неизвестно
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Гемангиома
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Тромботическая микроангиопатия
Со стороны эндокринной системы	Гипотиреоз
Со стороны нервной системы	Синдром обратной задней энцефалопатии
Сердечные нарушения	Сердечная недостаточностьа
Сосудистые нарушения	Аневризма и расслоение артерий
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Дисфония

аВ постмаркетинговый период сердечная недостаточность наблюдалась при применении рамуцирумаба преимущественно в комбинации с паклитакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Дети

Никаких новых проблем безопасности не было обнаружено на основании информации об ограниченном количестве детей, получавших монотерапию рамуцирумабом в исследовании I4T MC JVDA (см. раздел «Фармакологические свойства»). У одного пациента в этом исследовании наблюдалось прогрессирующее расширение дистальной пластинки роста бедренной кости. Влияние этих данных на рост неизвестно.

Срок годности

Неоткрытый флакон

2 года.

После приготовления раствора для инфузий

Приготовленный в соответствии с инструкциями раствор для инфузий не содержит антимикробных консервантов.

Химическая и физическая стабильность при применении Цирамзы в растворе хлорида натрия для инъекций 9 мг/мл (0,9%) была продемонстрирована в течение 24 ч при 2-8 С или в течение 4 ч при 25C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если немедленное использование невозможно, ответственность за условия и время хранения препарата до его применения несет пользователь. Срок хранения в таком случае не может превышать 24 часа при температуре 2-8 °C, кроме случаев, когда разведение произошло в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° С в наружной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Об условиях хранения после приготовления раствора для инфузий см. См. раздел «Срок годности».

Несовместимость

Цирамзу не следует вводить или смешивать с растворами декстрозы.

Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

Концентрат для раствора для инфузий 10 мг/мл в стеклянном флаконе по 10 мл и 50 мл; по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Лилли С.А. / Lilly S.A.

Лилли Франс / Lilly France

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Авда де ля Индустрия, 30, 28108, Алькобендас, Мадрид, Испания/Avda de la Industria, 30, Alcobendas, Madrid, 28108, Spain.

Промышленная зона 2, ул. Полковника Лилли, 67640 Фегершайм, Франция / Zone Industrielle, 2 Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Франция

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины