МИКОМЕДА

Состав

действующее вещество: микофеноловая кислота;

1 таблетка 180 мг содержит 192,35 мг микофенолата натрия, что эквивалентно содержанию 180 мг микофеноловой кислоты;

1 таблетка 360 мг содержит 384,0 мг микофенолата натрия, что эквивалентно содержанию 360 мг микофеноловой кислоты;

другие составляющие:

ядро таблетки – метилцелулоза А4М, лаурилсульфат натрия, стеариновая кислота, коллоидный диоксид кремния;

оболочка – гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 Е5, полиэтиленгликоль 8000, триэтилцитрат (Citroflex 2), тальк, титана диоксид, железа оксид желтый, индиготин алюминиевый лак 12-14 % (синий # 2) – для таблеток 180 мг или сополимер метакриловой кислоты.

Лекарственная форма

Таблетки с отсроченным высвобождением.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 180 мг – светло-зеленые, круглые, слегка двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, с оттиском «MYC» над «180» с одной стороны таблетки и «АРО» – с другой;

таблетки 360 мг – светло-розовые, овальные, двояковыпуклые таблетки с оттиском «MYC 360» с одной стороны таблетки и «АРО» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Селективные иммуносупрессивные средства. Микофеноловая кислота.

Код АТХ L04A A06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Микофеноловая кислота (МФК) является мощным, селективным, неконкурентным и обратным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы и, следовательно, тормозит de novo путь синтеза гуанозина нуклеотидов без включения в ДНК. Поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов сильно зависит от синтеза пуринов de novo, тогда как другие типы клеток могут использовать запасные пути, микофеноловая кислота оказывает более мощное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После приема внутрь микофенолат натрия экстенсивно абсорбируется. В результате наличия кишечнорастворимой оболочки время достижения максимальной концентрации (Tmax) микофеноловой кислоты в плазме крови составляет примерно 1,5-2 часа. Около 10% всех утренних фармакокинетических профилей показали задержку наступления Tmax, иногда до нескольких часов, без ожидаемого воздействия на суточную экспозицию микофеноловой кислоты.

У пациентов со стабильным почечным трансплантатом, принимавших циклоспорин в виде микроэмульсии, абсорбция микофеноловой кислоты в желудочно-кишечном тракте составляла 93%, а абсолютная биодоступность – 72%. Фармакокинетические параметры МФК были пропорциональны дозе и носили линейный характер при исследуемых дозах 180-2160 мг. Системная экспозиция (AUC) МФК, наиболее значимая из фармакокинетических параметров, связанных с эффективностью, при приеме лекарственного средства натощак по сравнению с приемом однократной дозы микофеноловой кислоты 720 мг вместе с очень жирной пищей (55 г жира, 100 калор) отличий. Однако максимальная концентрация (Сmax) микофеноловой кислоты снижалась на 33%. Кроме того, Tlag и Tmax в среднем на 3-5 часов увеличились, а у нескольких пациентов Tmax >15 часов. Воздействие пищи на Микомеду может привести к перекрытию абсорбции от одного дозового интервала к другому. Однако не установлено, что этот эффект клинически значим.

Деление. Объем распределения микофеноловой кислоты в равновесном состоянии составляет 50 л. Микофеноловая кислота и глюкуронид микофеноловой кислоты сильно связываются с белками плазмы крови на 97% и 82% соответственно. Концентрация свободной микофеноловой кислоты может повышаться в условиях пониженного связывания с белками крови (уремия, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, совместное применение лекарственных средств с высокой степенью связывания с белками). Это может привести к повышенному риску возникновения у пациентов побочных реакций, связанных с МФК.

Элиминация. Период полувыведения микофеноловой кислоты составляет около 12 часов, а клиренс – 8,6 л/ч.

Биотрансформация. МФК метаболизируется в основном глюкуронилтрансферазой с образованием фенольного глюкуронида МФК, глюкуронида микофеноловой кислоты (ГМФК). ГМФК является доминирующим метаболитом МФК, не имеющим биологической активности. У пациентов со стабильным трансплантатом почки, принимавших циклоспорин в виде микроэмульсий в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии, примерно 28% дозы Микомеды, примененной внутрь, превращалось в ГМФК путем досистемного метаболизма. Период полувыведения ГМФК более длинный, чем МФК, и составляет примерно 16 часов, клиренс – 0,45 л/час.

Вывод. Хотя в моче присутствует лишь незначительное количество МФК (1%), большинство МФК выводится с мочой в виде ГМФК. Выводимая с желчью ГМФК расщепляется под влиянием кишечной флоры. Микофеноловая кислота, как следствие этой деконъюгации, может всасываться повторно. Приблизительно через 6-8 часов после приема Микомеды может быть измерен второй пик концентрации МФК, совпадающий с реабсорбцией деконъюгированной МФК. Существует большая вариабельность в минимальных уровнях микофеноловой кислоты, присущих препаратам микофеноловой кислоты, и высокие минимальные утренние уровни (C > 10 мкг/мл) наблюдаются примерно у 2% пациентов, получавших Микомеду. Однако во всех исследованиях AUC в равновесном состоянии (0-12 часов), которая является показателем общей экспозиции, показала более низкую изменчивость, чем соответствующая Ctrough. Фармакокинетика у пациентов с почечным трансплантатом находящихся на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином в виде микроэмульсии.

В нижеследующих таблицах представлены средние значения фармакокинетических параметров МФК после приема Микомеды. В раннем посттрансплантационном периоде средние значения AUC и Сmax МФК составляли примерно половину значений, определенных через 6 месяцев после трансплантации.

Таблица 1

* медианные значения

Таблица 2

* медианные значения

Таблица 3

* медианные значения

Почечная недостаточность. Фармакокинетика МФК оказалась неизменной при любой функции почек (от нормальной до отсутствующей). Напротив, влияние ГМФК повышается с понижением почечной функции, влияние ГМФК примерно в 8 раз выше при анурии. Гемодиализ не влияет на клиренс МФК и ГМФК. Концентрации свободной МФК могут существенно повышаться при почечной недостаточности. Это может быть связано со снижением связывания МФК с белками плазмы крови при высокой концентрации мочевины. Печеночная недостаточность. У добровольцев с алкогольным циррозом печени не было замечено влияния поражения паренхимы на процессы глюкоронирования МФК. Воздействие заболеваний печени на этот процесс может зависеть от конкретного заболевания. Однако заболевания печени, связанные с желчевыводящей системой, например билиарный цирроз печени, могут иметь разный эффект.

Дети и подростки. Опыт применения микофеноловой кислоты для лечения детей и подростков ограничен. В приведенной таблице приведены средние значения фармакокинетических параметров МФК у детей (5-16 лет) со стабильным почечным трансплантатом, которые находились на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином. Средние значения AUC МФК при дозе 450 мг/м2 были сходными с показателями, измеренными у взрослых, при приеме обычной дозы Микомеды 720 мг. Среднее значение видимого клиренса МФК составило 6,7 л/ч/м2.

Пол. Клинически значимых отличий между фармакокинетическими параметрами в зависимости от пола пациентов не выявлено.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста официально не исследовалась. Экспозиция микофеноловой кислоты, вероятно, клинически значимо не изменяется в зависимости от возраста.

Показания

Микомеда в комбинации с циклоспорином (в виде микроэмульсии) и кортикостероидами показана для профилактики острой реакции отторжения трансплантата у пациентов с аллогенными почечными трансплантатами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к микофенолату натрия, мофетилу микофенолата, лактозы, галактозы или к другим компонентам лекарственного средства.

Период беременности следует применять альтернативное лечение для предотвращения отторжения трансплантата.

Период кормления грудью.

Лекарственное средство Микомеда противопоказано женщинам репродуктивного возраста, не применяющим высокоэффективные методы контрацепции.

Чтобы избежать нежелательного применения в период беременности, лекарственное средство Микомеда противопоказано женщинам, которые не предоставили результаты теста на беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ацикловир и ганцикловир.

Потенциал для миелосупрессии у пациентов, получавших как микофеноловую кислоту, так и ацикловир или ганцикловир, не был изучен. Повышение уровня глюкуронида микофеноловой кислоты (ГМФК) и ацикловира/ганцикловира можно ожидать, если одновременно применять ацикловир/ганцикловир и Микомеду, возможно, как следствие конкуренции за канальцевый путь секреции.

Изменения в фармакокинетике ГМФК вряд ли имеют клиническое значение для пациентов с нормальной почечной функцией. При нарушении функции почек существует возможность увеличения в плазме крови концентрации ГМФК и ацикловира/ганцикловира; следует соблюдать рекомендации по дозе ацикловира/ганцикловира и тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Гастропротективные средства.

Антациды, содержащие магний и алюминий.

Было продемонстрировано, что одновременное применение микофеноловой кислоты и однократной дозы антацидов, содержащих магний и алюминий, приводит к уменьшению на 37% AUC МФК и на 25% максимальной концентрации МФК. Антациды, содержащие магний и алюминий, могут применяться. периодически для лечения единичных диспепсий. Однако постоянное, ежедневное применение антацидов, содержащих магний и алюминий, с Микомедой не рекомендуется из-за возможности снижения экспозиции микофеноловой кислоты и снижения эффективности.

Ингибиторы протонной помпы.

У здоровых добровольцев одновременное применение микофеноловой кислоты и 40 мг пантопразола дважды в сутки в течение четырех предыдущих дней не приводило к изменениям в фармакокинетике МФК. Нет данных по другим ингибиторам протонного насоса, применявшимся в высоких дозах.

Оральные контрацептивы.

Исследования взаимодействия между МФК и оральными контрацептивами указывают на отсутствие взаимодействия. Учитывая метаболический профиль микофеноловой кислоты, взаимодействия микомеды и оральных контрацептивов не ожидаются.

Холестирамин и лекарственные средства, связывающие желчные кислоты.

С осторожностью следует одновременно применять лекарственные средства или методы лечения, которые могут связывать желчные кислоты, например секвестранты желчных кислот или оральные формы активированного угля из-за потенциального снижения экспозиции микофеноловой кислоты и обусловленного снижением эффективности Микомеды.

Циклоспорин. При исследовании пациентов со стабильным трансплантатом почек на фоне стабильных концентраций микофеноловой кислоты фармакокинетика циклоспорина не изменяется. При одновременном применении с мофетилом микофенолатом циклоспорин, как известно, уменьшает экспозицию микофеноловой кислоты. При одновременном применении с Микомедой циклоспорин также может уменьшить концентрацию микофеноловой кислоты (приблизительно на 20% экстраполировано из данных для мофетила микофенолата), но точная величина такого снижения неизвестна, поскольку такое взаимодействие не изучалось. Однако, поскольку исследования эффективности проводили в комбинации с циклоспорином, это взаимодействие не изменяет рекомендуемую дозу Микомеды. При прерывании или отмене циклоспорина доза Микомеды должна быть пересмотрена в зависимости от схемы иммуносупрессивной терапии.

Такролимус.

В ходе перекрестного исследования кальциневрина у пациентов со стабильным почечным трансплантатом постоянный уровень фармакокинетики микофеноловой кислоты измеряли как при лечении циклоспорином, так и такролимусом. Среднее значение AUC МФК было выше на 19% (90% ДИ: -3, +47), тогда как AUC ГМФК (90% ДИ: 16, 42) было ниже примерно на 30% при лечении такролимусом по сравнению с терапией циклоспорином. Кроме того, вариабельность AUC микофеноловой кислоты у одного пациента удваивалась при переходе из циклоспорина на такролимус. Врачи должны обращать внимание на увеличение как AUC, так и вариабельности, а коррекцию дозировки Микомеды следует определять по клинической ситуации. При переходе от одного ингибитора кальциневрина к другому следует проводить тщательный клинический мониторинг.

Живые аттенированные вакцины.

Живую вакцину нельзя вводить пациентам с ослабленной иммунной реакцией. Юморальный ответ на другие вакцины также может подавляться.

Особенности применения

Пациенты, получающие комбинированную иммуносупрессивную терапию, включая Микомеду, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных образований, особенно кожи. Скорее всего, этот риск связан с интенсивностью и длительностью иммуносупрессивной терапии, чем с применением специфического вещества. Чтобы снизить риск возникновения рака кожи, необходимо ограничить влияние солнечного света и УФ-излучения путем защиты кожи одеждой и использования солнцезащитного крема с высокой степенью защиты.

Пациенты, принимающие Микомеду, должны информировать врача о любых случаях инфекции, неожиданного возникновения гематом, кровотечений или любых других проявлениях угнетения деятельности костного мозга.

Пациенты, получающие иммунодепрессанты, в том числе Микомеду, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), летальных инфекций и сепсиса. Среди оппортунистических инфекций: BK-вируса ассоциированная нефропатия и JC-вируса ассоциированная прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным или летальным исходам. Указанное обстоятельство врачи должны учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Микофеноловая кислота оказывает цитостатическое действие на B- и T-лимфоциты, поэтому может возникнуть усиление тяжести COVID-19, и следует рассмотреть соответствующие клинические меры.

Были сообщения о гипогаммаглобулинемии в связи с рецидивирующими инфекциями у пациентов, получавших микофенолат натрия в сочетании с другими иммунодепрессантами. В некоторых из этих случаев перевод производных МФК на альтернативный иммунодепрессант привел к тому, что уровни IgG в сыворотке крови вернулись в норму. Пациенты, принимающие микофенолат натрия и у которых развиваются рецидивирующие инфекции, должны измерить сывороточные иммуноглобулины. В случаях устойчивой клинически значимой гипогаммаглобулинемии необходимо учитывать соответствующие клинические действия с учетом сильного цитостатического эффекта микофеноловой кислоты на Т- и В-лимфоциты.

Были сообщения о бронхоэктазе у пациентов, получавших микофенолат натрия в сочетании с другими иммунодепрессантами. В некоторых из этих случаев переход производных МФК на другой иммуносупрессант привел к улучшению респираторных симптомов. Риск бронхоэктаза может быть связан с гипогаммаглобулинемией или непосредственным влиянием на легкие. Были также отдельные сообщения об интерстициальных заболеваниях легких. Рекомендуется, чтобы пациенты, развивающие стойкие легочные симптомы, такие как кашель и одышка, исследовались на предмет любых признаков проявления интерстициального заболевания легких.

Сообщалось о реактивации гепатита В (HBV) или гепатита С (HCV) у пациентов, применяющих иммуносупрессоры, включая производные микофеноловой кислоты (МФК) и мофетил микофенолата. Рекомендуется мониторинг инфицированных пациентов по клиническим и лабораторным признакам активности HBV или HCV.

Сообщалось о случаях полной красноклеточной аплазии (ПЧКА) у пациентов, получавших производные МФК (включая мофетил микофенолат и микофенолат натрия) в комбинации с другими иммунодепрессантами (см. раздел «Побочные реакции»). Механизм индукции ПЧКА со стороны производных МФК неизвестен. ПЧКА может быть обратима при снижении дозы или прекращении терапии. С целью минимизации риска отторжения трансплантата изменения в терапии Микомедой следует проводить при соответствующем контроле реципиентов с трансплантатом.

У пациентов, принимающих Микомеду, следует регулярно контролировать расстройства со стороны крови (например, нейтропению или анемию), которые могут быть связаны с МФК, сопутствующей терапией, вирусными инфекциями или определенной комбинацией этих причин. Пациентам, принимающим микофеноловую кислоту, следует проводить развернутый анализ крови еженедельно в течение первого месяца, дважды в месяц в течение второго и третьего месяца лечения, затем ежемесячно в течение первого года. При развитии дискразии крови (нейтропении с абсолютным количеством нейтрофилов 3/мкл или анемии) целесообразно прервать или прекратить терапию Микомедой.

Пациентов следует предупредить о том, что при лечении МФК вакцинация может быть менее эффективной и следует избегать использования живых аттенуированных вакцин.

Вакцинация против гриппа может быть полезна. Этот вопрос следует согласовывать с национальными рекомендациями по вакцинации против гриппа.

Поскольку производные МФК часто вызывают побочные эффекты со стороны пищеварительной системы, включая редкие случаи язвы желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения и перфорации, следует осторожно назначать Микомеду пациентам с существующим тяжелым заболеванием пищеварительной системы.

Не рекомендуется применять Микомеду одновременно с азатиоприном, так как одновременное применение этих лекарственных средств не было изучено.

Микофеноловую кислоту (в виде натриевой соли) и мофетила микофенолат не следует взаимозаменять, учитывая их различные фармакокинетические профили.

Микофеноловую кислоту применяли в сочетании с кортикостероидами и циклоспорином. Существует ограниченный опыт одновременного применения лекарственного средства с индукционной терапией, а именно с антилимфоцитарным глобулином или базиликсимабом. Эффективность и безопасность применения микофеноловой кислоты с другими иммунодепрессантами (например, такролимусом) не были изучены.

Одновременное применение Микомеды и препаратов, препятствующих кишечно-печеночной циркуляции, например холестирамина или активированного угля, может привести к субтерапевтической системной экспозиции МФК и снижению эффективности.

Микомеда – ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, поэтому теоретически это лекарственное средство не следует применять пациентам с редкой наследственной недостаточностью гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, например с синдромом Леша-Найхана и Келли-Сигмиллера.

Терапию Микомедой не следует начинать, пока не будет получен отрицательный тест на беременность. Эффективную контрацепцию следует использовать до начала терапии Микомедой, во время лечения и в течение 6 недель после прекращения терапии.

При применении микофенолата натрия было отмечено тератогенное влияние (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Чтобы сохранить целостность кишечнорастворимого покрытия, таблетки Микомеда не следует измельчать, разжевывать или разрезать (см. «Способ применения и дозы»). Если деление таблеток Микомеда невозможно избежать, следует предотвратить вдыхание порошка или прямого контакта порошка с кожей или слизистой.

Дополнительные меры предосторожности.

Пациенты не должны сдавать кровь во время терапии и минимум 6 недель после прекращения применения микофенолата. Мужчины не должны сдавать сперму во время терапии или хотя бы в течение 90 дней после прекращения применения микофенолата. Важная информация о вспомогательных веществах.

Таблетки Микомеда 180 мг/360 мг содержат 0,649/1,297 ммоль (или 14,92/29,82 мг) натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Микофенолат натрия – мощный человеческий тератоген.

Есть ограниченные данные о применении микофеноловой кислоты беременным женщинам. Однако врожденные пороки развития (примерно 23-27%), в частности:

- дефекты наружного уха (например аномально образованное или отсутствующее наружное/среднее ухо, атрезия наружного слухового канала);

- врожденные заболевания сердца, такие как дефицит предсердий и желудочков);

- лицевые пороки развития, такие как волчья пасть, заячья губа, микрогнатия, гипертелоризм орбит;

- аномалии глаза (например, колобома);

- дефекты развития конечностей, неправильные формы пальцев (например, полидактилия, синдактилия);

- трахеостровоходные аномалии (например атрезия пищевода), врожденная грыжа диафрагмы;

- пороки развития нервной системы, такие как spina bifida;

- почечные аномалии;

- микрофтализм;

- врожденная киста сперматозоида;

- агенезия прозрачной перегородки;

- агенезия обонятельного нерва

были зарегистрированы у детей, матери которых получали терапию микофенолатом в период беременности. В медицинской литературе есть сообщения о 23-27% родов с пороками развития ребенка вследствие влияния мофетила микофенолата в период беременности. Риск возникновения врожденных пороков развития оценивается примерно в 2% в общей популяции и 4–5% у реципиентов с трансплантацией солидных органов, получающих другие иммуносупрессанты, чем мофетил микофенолат. Сообщалось о случаях спонтанного аборта у пациенток (частота 45–49 %), подвергавшихся влиянию соединений микофеноловой кислоты, преимущественно в первом триместре беременности.

Риск возникновения спонтанного аборта в результате влияния мофетила микофенолата оценивается в пределах от 45 до 49% по сравнению с показателем от 12 до 33% для реципиентов трансплантатов солидных органов, получающих другие иммуносупрессанты. Поскольку микофенолата мофетил превращается в микофеноловую кислоту после перорального или внутривенного применения, вышеупомянутые риски следует учитывать при применении лекарственного средства Микомеда. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста перед началом лечения должны быть предупреждены о повышенном риске потери беременности и врожденных пороков развития, им следует посоветовать, как предотвращать беременность и планировать беременность.

Применение лекарственного средства Микомеда в период беременности противопоказано, прием препарата возможен только при надежной контрацепции. Как правило, женщинам репродуктивного возраста рекомендуется начинать применение лекарственного средства Микомеда только после получения отрицательного результата теста на беременность (определение содержания бета-хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови или в моче с чувствительностью по крайней мере 25 мМЕ/мл) перед началом терапии; второй тест (при необходимости) необходимо выполнить через 8–10 дней после первого и непосредственно перед началом применения лекарственного средства Микомеда. Тесты на беременность также следует повторить во время плановых наблюдений или в случае клинической необходимости (например, после сообщения о любом перерыве в контрацепции). Результаты всех тестов на беременность нужно обсуждать с пациентом. Пациентам следует немедленно обратиться к своему врачу в случае наступления беременности. Эффективные методы контрацепции следует применять до начала, в период и в течение шести недель после завершения терапии с применением лекарственного средства Микомеда в связи с мутагенным и тератогенным потенциалом препарата, даже если женщина была бесплодной, за исключением случаев, когда причиной бесплодия является гистерэктомия или стерилизация. (путем перерезки обеих маточных труб). Если выбранным методом не является полное избежание половых отношений, следует одновременно использовать два метода контрацепции, включая по крайней мере один высокоэффективный метод. В случае наступления беременности во время лечения пациентке следует обсудить с врачом вопрос о возможности сохранения беременности.

Полоактивным мужчинам следует использовать презервативы в период терапии и в течение 90 дней после получения последней дозы лекарственного средства Микомеда. Использование презервативов касается как мужчин с репродуктивным потенциалом, так и мужчин с вазэктомией, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также относятся к мужчинам, перенесшим вазэктомию. Кроме того, их партнеркам рекомендовано применять надежные методы контрацепции в период получения партнером лечения и в течение 90 дней после получения последней дозы лекарственного средства Микомеда. Кормление грудью.

Исследования на крысах показали, что мофетил микофенолат проникает в грудное молоко. Однако неизвестно, проникает ли микофеноловая кислота в грудное молоко женщины. Из-за возможности серьезных побочных реакций на микофеноловую кислоту у грудных детей, находящихся на грудном кормлении, лекарственное средство Микомеда противопоказано для применения женщинам, кормящим грудью. Следует прекратить кормление грудью на период получения лечения лекарственным средством Микомеда и в течение 6 месяцев после завершения терапии.

фертильность.

Нет специфических исследований по оценке влияния микофеноловой кислоты на фертильность у людей. В исследованиях на самцах и самках крыс не выявлено эффекта при применении препарата в дозах 40 мг/кг и 20 мг/кг соответственно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами отсутствуют. Механизм действия Микомеды, профиль фармакодинамики и зарегистрированные побочные эффекты указывают на малую вероятность такого воздействия.

Способ применения и дозы

Лечение Микомедой должны начинать и проводить только квалифицированные специалисты по трансплантации.

Рекомендованная доза составляет 720 мг (4 таблетки по 180 мг или 2 таблетки по 360 мг) дважды в сутки (суточная доза – 1440 мг). Эта доза микофенолата натрия соответствует 1 г мофетила микофенолата дважды в сутки (суточная доза – 2 г) в показателях содержания микофеноловой кислоты.

У de novo пациентов прием Микомеды следует начать в течение 72 часов после трансплантации.

Лекарственное средство Микомеда следует принимать натощак, за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.

Чтобы сохранить целостность кишечнорастворимого покрытия, таблетки Микомеда не следует измельчать.

Когда деление таблеток Микомеда невозможно избежать, следует предотвратить вдыхание порошка или прямого контакта порошка с кожей или слизистой.

Если это произошло, тщательно следует промыть место водой с мылом; необходимо промыть глаза чистой водой. Это связано с тератогенным эффектом микофенолата.

Пациенты пожилого возраста.

Рекомендованная доза для пациентов пожилого возраста составляет 720 мг дважды в день. Применение лекарственного средства для пациентов с нарушением функции почек.

Для пациентов с задержкой функции трансплантата почек после операции коррекция доз не требуется.

Пациентов с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации 1,73 м2) нужно тщательно обследовать, и суточная доза Микомеды для них не должна превышать 1440 мг.

Применение лекарственного средства для пациентов с нарушением функции печени.

Для пациентов с почечной трансплантацией и значительным нарушением функции печени коррекция доз не требуется.

Лечение при реакции отторжения трансплантата.

Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменениям фармакокинетики микофеноловой кислоты (МФК), коррекции дозы или прекращению приема Микомеды не требуется.

Дети.

Недостаточно данных по безопасности и эффективности применения микофеноловой кислоты детям. Фармакокинетические данные относительно детей с почечными трансплантатами ограничены.

Передозировка

Сообщалось о случаях преднамеренной или случайной передозировки микофеноловой кислотой, однако не у всех пациентов возникали побочные реакции.

Развивающиеся побочные реакции соответствуют известному профилю безопасности данного класса соединений. Соответственно, при передозировке лекарственного средства Микомеда возможно избыточное угнетение иммунной системы, вследствие чего возрастает чувствительность к инфекциям, в том числе оппортунистическим инфекциям, инфекционным заболеваниям с летальным исходом и сепсису. В случае дискразии крови (например, нейтропении с абсолютным содержанием нейтрофилов 23/мкл или анемии) целесообразно временно прекратить или отменить терапию с применением лекарственного средства Микомеда.

Хотя диализ можно использовать для выведения инактивного метаболита ГМФК, он не в состоянии удалять клинически значимое количество активного компонента МФК. Это в основном связано с очень высокой степенью связывания МФК с белками плазмы крови – 97%. Вещества, усиливающие экскрецию желчных кислот, например холестирамин, воздействуя на кишечно-печеночное кровообращение МФК, могут уменьшать системное влияние МФК.

Побочные реакции

Нижеследующие побочные реакции выявлены в ходе двух контролируемых клинических исследований результатов применения микофеноловой кислоты или микофенолата мофетила (рандомизация 1:1) в комбинации с циклоспорином, в форме микроэмульсии, и кортикостероидов, проведенных с включением 423 пациентов de no 322 пациента, получавших поддерживающую терапию ранее (> 6 месяцев после трансплантации).

Наиболее частыми нежелательными явлениями являются лейкопения (19,2%) и диарея (23,5%). Злокачественные новообразования. Пациенты, получающие комбинированную иммуносупрессивную терапию, включая Микомеду, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных образований, особенно кожи. Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развивались у двух de novo (0,9%) пациентов и у двух пациентов с поддерживающей терапией (1,3%), принимавших микофеноловую кислоту в течение до 1 года; Немеланомные карциномы кожи возникали у 0,9% de novo пациентов и 1,8% пациентов на поддерживающей терапии, принимавших микофеноловую кислоту в течение до 1 года; другие виды злокачественных заболеваний возникали у 0,5% de novo пациентов и 0,6% пациентов на поддерживающей терапии. Оппортунистические инфекции.

Все пациенты с трансплантатами имеют повышенный риск развития оппортунистических инфекций, риск повышается при высокой степени иммуносупрессии. К наиболее распространенным оппортунистическим инфекциям у de novo пациентов с почечными трансплантатами, получавших микофеноловую кислоту с другими иммунодепрессантами в ходе контролируемых клинических исследований пациентов с почечными трансплантатами длительностью 1 год, относились: цитомегаловирус (ЦМВ), кандидоз и простой. Инфекция ЦМВ (подтвержденная серологией, виремией или клиническими данными) наблюдалась у 21,6% de novo пациентов и 1,9% пациентов с почечным трансплантатом на поддерживающей терапии. Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста обычно могут иметь повышенный риск побочных реакций на лекарственные средства в связи с иммуносупрессией.

Другие побочные реакции на лекарственное средство.

Ниже приведен перечень побочных реакций, возможно или вероятно связанных с применением микофеноловой кислоты, о которых сообщали во время контролируемых клинических исследований у больных после трансплантации почки, которым микофеноловую кислоту вводили вместе с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами в дозе 1440 мг . Побочные реакции сгруппированы в соответствии с системой классов органов MedDRA.

Для оценки частоты побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,

Со стороны сердечной деятельности: нечасто – тахикардия; нечасто – отек легких*, вентрикулярная экстрасистолия*.

Со стороны сосудов: очень часто – гипертензия, гипотензия; часто – ухудшение гипертензии.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения (19,2%); часто – анемия, тромбоцитопения; нечасто – лимфопения*, нейтропения*, лимфаденопатия*, лимфоцеле*.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль, нечасто – тремор.

Со стороны органов зрения: нечасто – конъюнктивит*, нечеткость зрения*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель, одышка, одышка при физической нагрузке; нечасто – интерстициальные заболевания легких, включая летальный пульмонарный фиброз, легочная гиперемия, тяжелое дыхание, отек легких. Сообщалось об единичных случаях застойных явлений в легких и хрипах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея (23,5%); часто – вздутие живота, абдоминальная боль, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, жидкий стул, тошнота, рвота; нечасто – болезненность живота, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, неприятный запах изо рта*, непроходимость кишечника*, язвы на губах*, воспаление пищевода*, субилеус*, изменение цвета языка*, сухость во рту*, гастроэзофагеальная рефлюкс гингивит*, панкреатит, закупорка околоушной железы*, пептическая язва*, гиперплазия десен*, перитонит*.

Со стороны почек и мочевой системы: часто – повышение креатинина в крови; нечасто – гематурия*, некроз почечного канальца*, осложнения со стороны мочевого канала. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – синяки, акне; нечасто – алопеция; редко – кожная сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей: очень часто – артралгия; часто – астения, миалгия; нечасто – артрит, боль в спине, мышечные судороги.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гипокальциемия, гипокомиемия, гиперурикемия; часто – гиперкалиемия, гипомагниемия, нечасто – анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет*, гиперхолестеринемия*, гипофосфатемия.

Инфекции и инвазии: очень часто – вирусные, бактериальные и грибковые инфекции (до 22,1%), такие как инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий лишай, кандидоз полости рта, синусит, гастроэнтерит, простой герпес, назофарингит; часто – инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; нечасто – раневая инфекция, сепсис*, остеомиелит*.

Доброкачественные, злокачественные опухоли и новообразования невыясненной этиологии (включая кисты и полипы): редко – папилломы кожи*, базалиомы*, саркома Капоши*, лимфопролиферативные нарушения, плоскоклеточная карцинома*.

Системные нарушения и местные реакции: часто – усталость, периферический отек, гипертермия; нечасто – гриппоподобные симптомы, отек нижних конечностей, боль, оцепенение, слабость, жажда.

Гепатобилиарные нарушения: часто отклонение от нормы показателей функции печени. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – импотенция*. Повреждения, отравления и осложнения, связанные с процедурой: редко – контузия*. Психические расстройства: часто – беспокойство, нечасто – патологические сновидения*, галлюцинации*, бессонница*.

* Нарушения, о которых сообщали только у одного пациента (из 372).

Примечание: пациенты с трансплантатом почки принимали 1440 мг микофеноловой кислоты ежедневно в течение периода до одного года. Аналогичный профиль был отмечен у de novo пациентов и у пациентов на поддерживающем лечении после трансплантации, хотя отмечена тенденция более низкой частоты у пациентов на поддерживающем лечении.

По данным постмаркетингового наблюдения было установлено, что сыпь является побочной реакцией на лекарственное средство.

Нижеупомянутые побочные эффекты связаны с производными МФК как эффекты данного класса препаратов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колиты, ЦМВ-гастрит, перфорация стенки кишечника, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Инфекции и инвазии: серьезные, иногда угрожающие жизни инфекции, включая менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез и атипичную микобактериальную инфекцию. Нефропатия, связанная с полиомавирусом (ПВАН), особенно вследствие ЖК-вирусной инфекции. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC вирусами, у пациентов, лечившихся иммунодепрессантами, включая микофеноловую кислоту.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, нейтропения, панцитопения. Сообщалось о случаях полной красноклеточной аплазии (ПЧКА) у пациентов, получавших производные МФК.

Со стороны иммунной системы: у пациентов, получавших микофеноловую кислоту в сочетании с другими иммунодепрессантами, сообщалось о гипогаммаглобулинемии. Со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения: существуют отдельные сообщения об интерстициальных заболеваниях легких у пациентов, прошедших лечение микофеноловой кислотой в комбинации с другими иммунодепрессантами. Также были сообщения о бронхоэктатических заболеваниях.

Единичные случаи аномальной морфологии нейтрофилов, в том числе приобретенная аномалия Пелгера-Хьюэта, наблюдались у пациентов, получавших производные микофеноловой кислоты. Эти изменения не связаны с нарушением функции нейтрофилов. Эти изменения могут свидетельствовать о сдвиге влево в зрелости нейтрофилов в гематологических исследованиях, которые могут быть ошибочно интерпретированы как признак инфекции у больных с иммуносупрессией, получающих микофеноловую кислоту.

Беременность: случаи спонтанного аборта были зарегистрированы у пациентов, подвергшихся микофенолату, в основном в первом триместре беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Системные нарушения и изменения в месте введения: острый воспалительный синдром, связанный с ингибиторами синтеза пуринов de novo.

3 постмаркетингового опыта известно о редких случаях острого воспалительного синдрома, связанного с ингибиторами синтеза пуринов de novo. Синдром описывается как парадоксальная провоспалительная реакция, связанная с мофетилом микофенолатом и микофеноловой кислотой, характеризующаяся лихорадкой, артралгией, артритом, мышечной болью и повышенными уровнями маркеров воспаления. Как говорится в опубликованных данных, после прекращения применения лекарственного средства наступало быстрое улучшение.

Врожденные пороки, семейные и генетические нарушения: врожденные пороки развития наблюдались у детей пациентов, получавших микофеноловую кислоту в комбинации с другими иммунодепрессантами (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 оС в плотно закрытом флаконе в защищенном от влаги месте (допустимый температурный режим от 15 оДо 30 оС).

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 120 таблеток во флаконе.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Апотекс Инк./Apotex Inc.

Местонахождение производителя и его адрес места его деятельности

Головной офис, 150 Сигнет Драйв, Торонто, Онтарио, M9L 1T9, Канада/Head Office, 150 Signet Drive, Toronto, ON, M9L 1T9, Canada.

Заявитель

Альмеда Фармасьютикалс АГ.

Местонахождение заявителя

Даммштрассе, 19, CH-6300, Цуг, Швейцария.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины