ГИЛЕНИЯ

Состав

Действующее вещество: fingolimod;

1 капсула содержит 0,5 мг финголимода (в виде гидрохлорида);

Другие составляющие: маннит (Е 421), магния стеарат, железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы с белым непрозрачным корпусом и ярко-желтой непрозрачной крышкой; радиальное тиснение черными чернилами "FTY 0.5 mg" на крышечке и две радиальные полоски на корпусе, нанесенные желтыми чернилами; размер капсулы: 3;

Содержимое капсулы: порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Селективные иммуносупрессанты. Код ATX L04A A27.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Финголимод – это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой к активному метаболиту – финголимоду фосфата. Финголимода фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается со сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами типа 1, расположенными на лимфоцитах. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами типа 1, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов исходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоидной ткани. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, где они могли бы участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимоды также могут действовать через взаимодействие с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамические эффекты

В течение 4–6 ч после первого применения финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75% от исходной. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального количества около 500 клеток/мкл или примерно 30% от начального количества. 18% пациентов достигли минимального количества менее 200 клеток/мкл по меньшей мере однократно. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном повседневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки главным образом подвергаются финголимоду. Приблизительно 15–20% Т-лимфоцитов имеют фенотип эффектора памяти клеток, что важно для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, как правило, регулярно не проходит через лимфоидные органы, они не подвергаются финголимоду. Рост количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, а характерное нормальное количество достигается в течение 1–2 месяцев. Постоянное применение финголимода приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного количества. Моноциты не испытывают влияния финголимода.

Финголимод приводит к временному снижению частоты сердечных сокращений и задержке атриовентрикулярной проводимости в начале лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 ч после приема дозы, а 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимодом, может быть откорректировано применением атропина или изопреналина. Также был продемонстрирован умеренный положительный хронотропный эффект сальметерола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимодом наблюдается рост частоты предсердных экстрасистол, но отсутствует рост частоты фибрилляции/трепетания, желудочковых аритмий или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциировано с понижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физические упражнения, не испытывают влияния при лечении финголимодом.

S1P4 может частично способствовать эффекту, но не является основным рецептором, отвечающим за истощение лимфоидной ткани. Механизм развития брадикардии и сужения сосудов также изучался in vitro у морских свинок и изолированной аорте кролика и коронарной артерии. Было сделано заключение, что брадикардия может быть опосредована активацией внутривыпрямляющего калиевого канала или G-белка, активированного внутривыпрямляющим K ⁺ -каналом (IKACh/GIRK), а сужение сосудов, вероятно, опосредуется механизмом, зависящим от Rho-киназы и кальция.

Лечение финголимодом в одной или нескольких дозах по 0,5 и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым в соответствии с показателями объема форсированного выдоха (FEV1) и скоростью форсированного выдоха (FEF) на равны 27–75 %. Однако однократное введение финголимода в дозе ≥ 5 мг (в 10 раз превышающее рекомендуемую дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательным путям. Многократный прием финголимода в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием во время физических упражнений или увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Лица, получающие лечение финголимодом, имеют нормальную бронходилататорную реакцию на ингаляционные бета-агонисты.

Фармакокинетика

Данные о фармакокинетике были получены у здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом является финголимод фосфат.

Абсорбция

Абсорбция финголимода происходит медленно (Тmax 12–16 ч) и экстенсивно (≥85%). Предполагаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93% (95% доверительный интервал: 79–111%). Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1–2 месяцев после применения 1 раз в сутки и примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.

Прием пищи не влияет на Сmax или экспозицию (AUC) финголимода: Cmax финголимода фосфата была несколько увеличена (на 34%), а AUC не изменилась. Поэтому препарат Гиления можно применять независимо от приема пищи (см. Способ применения и дозы).

Распределение

Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови 86%. Финголимод фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови – 99%).

Финголимод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет примерно 1200 ± 260 литров. Исследования, проведенные при участии четырех здоровых добровольцев, получивших однократно внутривенную дозу меченого радиоактивным йодом аналога финголимода, показали, что финголимод попадает в мозг. У 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, которые в исследовании получали финголимод в дозе 0,5 мг/сут, среднее количество финголимода (и финголимода фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии было примерно в 10 000 раз ниже мг).

Биотрансформация

Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратной стереоселективной фосфориляции в фармакологически активный (S)-энантиомер финголимода фосфата. Финголимод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируемой CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и последующего распада, подобно жирным кислотам, до неактивных метаболитов. Образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода также наблюдалось. Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода, частично определен: им может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4.

После разового перорального приема [ ¹⁴ C] финголимода основными родственными финголимодом компонентами в крови, установленными по их доле в AUC общих радиоактивно меченных компонентов в течение 34 дней после приема дозы, являются финголимод (23%), финголимода фосфат (10 метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8%), метаболит церамида M29 (9%) и метаболит церамида M30 (7%)).

Вывод

Показатель клиренса финголимода из крови составляет 6,3 ± 2,3 л/ч, а средний кажущийся конечный период полувыведения (Т1/2) составляет 6–9 дней. Уровни финголимода и финголимода фосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному периоду полувыведения.

После приема внутрь примерно 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимода фосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5% от дозы. Через 34 дня выводится 89% принятой дозы.

Линейность

Концентрации финголимода и финголимода фосфата возрастают практически пропорционально дозе после многократного применения по 0,5 и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Пол, этническое происхождение и нарушение функции почек

Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (классы А, В и С по Чайлду – Пью) не наблюдали изменений Cmax финголимода, но AUC возрастала на 12%, 44% и 103% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду – Пью) Cmax финголимода фосфата была снижена на 22%, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика финголимода фосфата не была оценена у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточности.

Воображаемый период полувыведения финголимода оставался неизмененным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но продлился примерно на 50% у пациентов со средней или тяжелой печеночной недостаточностью.

Финголимод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду – Пью). Финголимод следует применять с осторожностью пациентам с легкими и средней тяжести нарушениями функции печени (см. Способ применения и дозы).

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт и результаты исследований фармакокинетики у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Следует с осторожностью применять препарат Гиления пациентам от 65 лет.

Дети

У педиатрических пациентов (возраст от 10 лет) концентрация финголимода фосфата, очевидно, увеличивается пропорционально дозе при применении в диапазоне 0,25–0,5 мг.

Концентрация финголимода фосфата в стационарном состоянии приблизительно на 25% ниже у детей (возраст от 10 лет) после ежедневного введения 0,25 мг или 0,5 мг финголимода по сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг один раз. в сутки.

Нет данных о применении лекарственного средства детям младше 10 лет.

Показания

Гиления показана как монотерапия, модифицирующая высокоактивное рецидивирующее ремитирующее течение рассеянного склероза в таких группах взрослых пациентов и детей от 10 лет.

- Пациенты с высокой активностью .

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения по меньшей мере одним препаратом, модифицирующим заболевание (исключения и информация о периоде вымывания приведены в разделах «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»), не показал терапевтического эффекта.

- Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым рецидивирующим ремитирующим течением рассеянного склероза.

Наличие двух или более инвалидирующих обострений в течение года или выявление на МРТ головного мозга одного или более гадолиний усиленных очагов или увеличение количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

Противопоказания

Синдром иммунодефицита.

Противопоказано пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом (включая пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию, или пациентов с ослабленным иммунитетом к терапии).

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатиты, туберкулез).

Противопоказано пациентам с новообразованиями.

Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду – Пью).

Инфаркт миокарда, который произошел за последние 6 месяцев.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт. Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.

Сердечная недостаточность класса ІІІ/ІV по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов.

Выраженная сердечная аритмия, требующая одновременного применения с антиаритмическими средствами класса Iа или класса III.

Существующие или имеющиеся в анамнезе атриовентрикулярная блокада ІІ степени типа Мобитц II или атриовентрикулярная блокада ІІІ степени.

Синдром слабости синусового узла (если у пациента нет функционирующего кардиостимулятора).

Базовый интервал QTс ≥ 500 мс.

Противопоказано беременным и женщинам репродуктивного возраста, не применяющими высокоэффективные методы контрацепции.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Антинеопластическое, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение

Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластические, иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты из-за риска возникновения аддитивного воздействия на иммунную систему (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Также с осторожностью переходят от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон (см. «Особенности применения»). В клинических исследованиях рассеянного склероза одновременное лечение рецидива коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций.

Вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной в течение лечения Гилением, а также в течение 2-х месяцев после окончания лечения. Применение живых аттенуированных вакцин может приводить к риску возникновения инфекций и поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Препараты, индуцирующие развитие брадикардии

Было исследовано лечение финголимодом одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдается дополнительное 15% снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения финголимодом, этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано применение пациентам, получающим бета-адреноблокаторы или другие средства, которые могут увеличить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов (такие как верапамил или дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или аддитивное влияние на частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если планируется комбинированное лечение с препаратом Гиления, следует обратиться за консультацией к кардиологу по поводу перевода пациента на препараты, не снижающие частоту сердечного ритма, или относительно соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проводить мониторинг по крайней мере в течение ночи, если применение препарата, снижающего частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.

Введение одной дозы финголимода вместе с изопретеренолом или атропином не изменяло влияние препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и финголимода не изменяло фармакокинетики последнего.

Фармакокинетическое воздействие других лекарственных средств на финголимод.

Финголимод метаболизируется главным образом с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно при выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияние мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимода. Сопутствующее применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции финголимода и финголимода фосфата (AUC) в 1,7 раза благодаря ингибированию CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимода одновременно со средствами, которые могут ингибировать активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидными средствами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг два раза в день в равновесном состоянии и однократной дозы финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40%. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц и зверобой, могут снижать AUC финголимода и его метаболита по меньшей мере в такой же степени. Поскольку это потенциально может влиять на эффективность, следует осторожно назначать сопутствующее применение этих средств.

Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CY2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на финголимод и финголимод фосфат. Кроме того, нижеперечисленные вещества также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимода фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Воздействие на лабораторные тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови из-за их перераспределения во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов.

Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров нуждаются в большом объеме крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакокинетические взаимодействия финголимода с другими веществами

Маловероятно, что финголимод взаимодействует со средствами, метаболизируемыми главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков.

При одновременном применении финголимода с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода не было отмечено. Таким образом, не предполагается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

В результате сопутствующего применения финголимода с пероральными контрацептивами (этинилестрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивных средств не было выявлено. Исследования лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащими другие прогестагены, не проводились, однако не ожидается, что финголимод будет влиять на их экспозицию.

Особенности применения

Брадиаритмия

Начало лечения финголимодом сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности, есть отдельные сообщения о транзиторной полной АВ-блокаде, которая спонтанно исчезает (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика») .

После применения первой дозы понижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно на 6 час. Этот эффект сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений в среднем возвращается к исходной в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости, как правило, были временными и асимптомными. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении лечения. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуцированных финголимодом, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина.

До применения препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует сделать электрокардиограмму и измерить АД. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и АД в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендуется длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода.

Такие же меры предосторожности, как и для первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с дозировкой 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг.

В случае развития симптомов последозовой брадиаритмии, если необходимо, следует назначить надлежащее лечение и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если необходимо медикаментозное вмешательство в период наблюдения после первого приема препарата, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения, а также провести наблюдение после второго приема препарата Гиления.

Если частота сердечных сокращений на 6 часов самая низкая с момента применения первой дозы (максимальное фармакодинамическое действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продлить как минимум на 2 часа и до тех пор, пока частота сердечных сокращений не увеличится снова. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений

Воздействие препарата на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть вновь при возобновлении лечения финголимодом и зависит от длительности перерыва и времени от начала лечения препаратом. Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется при прерывании лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Очень редко поступали сообщения об инверсии зубца T у взрослых пациентов, получавших лечение финголимодом. В случае инверсии зубца врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. Если подозрение на миокардиальную ишемию, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма или выраженной брадикардии препарат Гиления противопоказан назначать пациентам с синоатриальной блокадой сердца, симптоматической брадикардией или рецидивирующими потерями сознания в анамнезе, остановкой сердца в анамнезе и пациентам со значительным удлинением интервалом QTc > 460 мс (дети женского пола) или > 450 мс (взрослые и дети мужского пола), неконтролируемой гипертензией или тяжелым апноэ во сне (см. также раздел «Противопоказания»).

Лечение препаратом Гиления у таких пациентов следует рассматривать, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по надлежащему мониторингу, а также провести расширенный мониторинг по крайней мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение финголимода пациентам с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол), не исследовали. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией (см. раздел «Противопоказания»).

Опыт применения препарата Гиления пациентам, получающим сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил или дилтиазем), или другими средствами, уменьшающими частоту сердечных сокращений (такими как ивразин, дигокс пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения финголимодом также отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений (см. также раздел «Побочные реакции», Брадиаритмия), сопутствующее применение этих средств при начале лечения может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений лечение Гилением в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими средствами (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Назначение Гиления этим пациентам возможно, только если ожидаемая польза преобладает. В случае назначения лечения Гилением рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижающими частоту сердечных сокращений. Если лечение препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг по крайней мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Удлинение интервала QT

В тщательном исследовании влияния финголимода в дозах по 1,25 или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдалось отрицательное хронотропное действие финголимода, лечение этим средством приводило к удлинению интервала QTc с верхним пределом 90% ДИ ≤ 0 . В зависимости от продления интервала QTc от дозы финголимода или экспозиции/ответа нет. Сигнал, указывающий на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале QTc, если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанным с применением финголимода, отсутствует.

Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимое действие препарата на удлинение интервала QTc не наблюдалось, но пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT в клинические исследования включены не были.

Назначение лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, например с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT.

Иммуносупрессия

Финголимод оказывает иммуносупрессивное влияние, что повышает у пациентов риск развития инфекций, в том числе оппортунистических, которые могут быть летальными, а также повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности, на коже. Врачи должны тщательно наблюдать состояние пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, такими как предварительная иммуносупрессивная терапия. Если есть подозрение на такой риск, врач должен рассматривать возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае (см. также разделы «Особенности применения», Инфекции и новообразования на коже; и раздел «Побочные реакции», Лимфома).

Инфекции

Основным фармакодинамическим действием финголимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20-30% начальных значений. Это возникает вследствие обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани (см. раздел Фармакодинамика).

До начала лечения Гилением должны быть налицо результаты последнего общего анализа крови (т. е. проведенного в течение последних 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически в течение лечения, на третьем месяце терапии и по меньшей мере ежегодно, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждено абсолютное количество лимфоцитов 9/л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя, так как в клинических исследованиях временно прекращалось лечение финголимодом пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов 9/л.

Начало лечения Гилением следует отложить пациентам с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до ее завершения.

Действие препарата Гиления на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистических (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует применять эффективные методы диагностики и лечения для пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникших во время лечения. При оценке пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьезной, следует рассмотреть возможность обращения к врачу, имеющему опыт лечения таких инфекций. В течение лечения Гилением пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.

Следует рассмотреть временное прекращение применения Гилении в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед восстановлением терапии следует провести оценку соотношения польза/риск.

После прекращения лечения выведение финголимода из организма может длиться до двух месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение по выявлению инфекции. Пациентам следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение периода до 2-х месяцев после отмены лечения финголимодом.

Герпесная вирусная инфекция

Серьезные, опасные для жизни, а иногда и летальные случаи энцефалита, менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусами простого герпеса и ветряной оспы, наблюдались в любое время в течение лечения Гилением. При возникновении герпетического энцефалита, менингита или менингоэнцефалита следует прекратить прием препарата Гиления и назначить приемлемое лечение соответствующей инфекции.

До начала терапии Гилением следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella (ветряной оспе). Рекомендуется, чтобы до начала терапии финголимодом пациенты, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствует задокументированный полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), прошли тест на обнаружение антител к вирусу VZ. Рекомендуется, чтобы предварительно до начала лечения Гилением (см. «Побочные реакции») пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител получили полный курс прививки от ветряной оспы. Начало лечения финголимодом следует отложить на 1 месяц до полного эффекта вакцинации.

Криптококковый менингит

Сообщалось о случаях развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального, во время постмаркетингового периода после примерно 2–3 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими криптококовому менингиту (например, с головной болью, сопровождающейся изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококкового менингита лечение финголимодом следует прекратить и начать адекватную терапию. Должны быть проведены консультации с другими врачами (например с врачом-инфекционистом), если восстановление лечения финголимодом необходимо.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

В послерегистрационный период при лечении финголимодом фиксировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, вызываемая вирусом Джона Каннингема (вирус JC), что может привести к смерти или тяжелой инвалидности. О случаях ПМЛ сообщалось после 2–3 лет монотерапии без предварительного приема натализумаба, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Дополнительные случаи ПМЛ были у пациентов, ранее принимавших натализумаб, прием которого, как известно, ассоциируется с ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих финголимод, не изучалось. Также следует учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь результаты МРТ на исходном уровне (как правило, МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Результаты МРТ могут указать на заболевание до клинических признаков или симптомов. При проведении стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мер по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. Сообщалось о случаях бессимптомной ПМЛ на основе результатов МРТ и положительного анализа на ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости у пациентов, применявших финголимод. В случае возникновения подозрения на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностической целью и приостановить терапию финголимодом до исключения подозреваемой ПМЛ.

Вирус папилломы человека (ВПЧ)

Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папиллому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, во время лечения финголимодом в постмаркетинговых условиях (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование раком, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отек

У 0,5% пациентов, получавших лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, сообщалось о развитии макулярного отека с или без симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отек в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3–4 мес лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Таким образом, через 3–4 мес после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в течение лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует провести обследование глазного дна, включая макулу.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен (см. раздел «Побочные реакции»). Не изучалось применение Финголимода пациентам с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически в течение лечения.

Продолжение применения финголимода пациентам с макулярным отеком не оценивалось. При развитии макулярного отека у пациента рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о восстановлении терапии после исчезновения отека следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента.

Поражение печени

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов, больных рассеянным склерозом, получавших финголимод. Также сообщалось о некоторых случаях острой печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, и клинически значимом поражении печени. Признаки поражения печени, включая заметно повышенный уровень печеночных ферментов в сыворотке крови и повышенный уровень общего билирубина, наблюдались через десять дней после первой дозы, а также после длительного применения. Во время проведения клинических исследований у 8% пациентов, получавших лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН) по сравнению с 1,9% пациентов, получавших плацебо. 5-кратное превышение ВМН наблюдалось у 1,8% пациентов, получавших финголимод, и у 0,9% пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВМН. Повторное увеличение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях увеличение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Повышенные уровни трансаминаз в сыворотке крови возвращались к нормальным примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.

Финголимод не исследовался у пациентов с тяжелыми предварительно существующими нарушениями функции печени (класс С по Чайлду – Пью). Препарат Гиления назначать этим пациентам нельзя (см. раздел «Противопоказания»).

Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до завершения.

Последние (т. е. полученные за последние 6 месяцев) результаты анализов по определению уровней трансаминаз и билирубина должны быть в наличии до начала лечения. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и затем периодически до 2 месяцев после прекращения приема Гиления. В случае отсутствия клинических симптомов, если уровни печеночных трансаминаз превышают ВМН в ˃3, но ˂ 5 раз без увеличения уровня билирубина в сыворотке крови, требуется более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы (ЛФ) в сыворотке крови, будет ли дальнейшее увеличение, и для того, чтобы определить, существует ли альтернативная этиология дисфункции печени. Если уровни печеночных трансаминаз, по крайней мере, в 5 раз превышают ВМН или по крайней мере в 3 раза выше ВМН, что связано с любым увеличением уровня билирубина в сыворотке крови, прием препарата Гиления следует прекратить. Следует продолжать мониторинг функции печени. При нормализации уровней трансаминаз в сыворотке крови (в том числе, если выявлена альтернативная причина дисфункции печени) прием Гиления может быть восстановлен на основе тщательной оценки пользы и риска для пациента.

У пациентов с симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени, такими как тошнота по невыясненной причине, рвота, боль в абдоминальном участке, утомляемость, анорексия или желтуха и/или темная моча неизвестной этиологии, следует немедленно проверить активность печеночных ферментов и болезни. а при подтверждении значимого поражения печени следует отменить терапию.

Лечение не следует восстанавливать, если невозможно установить вероятную альтернативную этиологию признаков и симптомов поражения печени.

Хотя данных, позволяющих установить рост риска повышения показателей печеночных проб при применении препарата Гиления у пациентов с предварительно существующим заболеванием печени, нет, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Гиления пациентам, имеющим значимое заболевание печени в анамнезе.

Воздействие на артериальное давление

Пациентам с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, которые не были допущены к участию в предмаркетинговых клинических исследованиях, следует соблюдать особые меры предосторожности при приеме препарата Гиления.

В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт. ст., впервые отмечалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании о развитии гипертензии как о нежелательном явлении сообщалось у 6,5% пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3% пациентов, получавших плацебо. Следовательно, во время лечения следует проводить регулярный мониторинг АД.

Респираторные эффекты

Незначительные дозозависимые уменьшения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении финголимода с 1 месяца лечения и сохранялись стабильным впоследствии. Препарат Гиления следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хроническим обструктивным заболеванием легких.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) при применении препарата в дозе 0,5 мг (см. раздел Побочные реакции). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильных головных болей, тошноты, рвоты, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно носят обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, следует отменить препарат.

Предварительное лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами

Не проводилось исследований для оценки эффективности и безопасности финголимода при переводе пациентов с терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом на препарат Гиления. При переводе пациентов из другого препарата, модифицирующего заболевание, на препарат Гиления необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия во избежание аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения Гиления, чтобы убедиться, что эффект предварительной терапии на иммунную систему (т. е. цитопения) уже устранен.

Интерферон бета, глатирамера ацетат или диметилфумарат

Обычно прием препарата Гиления можно начинать сразу после прекращения применения бета-интерферона, глатирамера ацетата или диметилфумарата. Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для возврата показателей крови к норме до начала лечения Гилением.

Натализумаб или терифлуномид

Через длительный период полувыведения натализумаба период его выведения обычно длится до 2-3 месяцев после прекращения применения.

Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без ускоренной элиминации клиренс терифлуномида из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в краткой характеристике лекарственного средства терифлуномид, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или как альтернатива - период вымывания не менее 3,5 месяца.

Следует проявлять бдительность по отношению к потенциальным сопутствующим эффектам со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Гиления. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае.

Алемтузумаб

Алемтузумаб оказывает глубокий и длительный иммуносупрессивный эффект. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию Гилением после применения алемтузумаба, кроме случаев, когда польза от такого лечения явно преобладает риски для конкретного пациента.

Решение о сопутствующем применении пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.

Сопутствующее назначение мощных индукторов CYP450

Следует с осторожностью применять финголимод вместе с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Злокачественные образования

Новообразование на коже

Фиксировались случаи базально-клеточной карциномы (БКК) и других новообразований на коже, включая злокачественную меланому, плоскоклеточный рак, саркому Капоши и карциному Меркеля, у пациентов, получавших препарат Гиления (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется усиленное наблюдение по поводу поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения и каждые 6–12 месяцев, учитывая клиническую оценку. При выявлении подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.

Поскольку существует потенциальный риск роста злокачественных опухолей, пациенты, принимающие финголимод, должны быть предупреждены о рисках, связанных с нахождением под солнечными лучами без защиты. Этим пациентам противопоказана сопутствующая УФ-B-фототерапия или ПУВА-терапия (фотохимиотерапия).

Лимфомы

Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и постмаркетинговом применении (см. раздел «Побочные реакции»). Зафиксированные случаи были неоднородны по своей природе, главным образом, это была неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Наблюдали случаи кожной Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides). Также зафиксирован летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной вирусом Эпштейна – Барр (EBV). При подозрении на лимфому следует прекратить терапию.

Тумефактивные поражения

Редкие случаи тумефактивных поражений, связанных с рецидивом рассеянного склероза, были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях. При тяжелых рецидивах следует проводить МРТ для исключения тумефактивных поражений. Прекращение терапии должно рассматриваться лечащим врачом в каждом конкретном случае с учетом индивидуальной пользы и рисков.

Возвращение активности заболевания (рикошет) после прекращения терапии финголимодом

В постмаркетинговый период редко наблюдалось тяжелое обострение заболевания у некоторых пациентов, прекращавших принимать финголимод. Как правило, это происходило в течение 12 недель после прекращения приема финголимода, но также возникало в течение периода до 24 недель после прекращения приема финголимода. Осторожность также показана при прекращении терапии финголимодом. Если прекращение приема финголимода считается необходимым, следует рассмотреть возможность рецидива очень высокой активности заболевания. Поэтому состояние пациентов следует контролировать наличие соответствующих признаков и симптомов и при необходимости начинать соответствующее лечение.

Прекращение терапии

В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Гиления необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения с учетом периода полувыведения препарата, чтобы вывести финголимод из кровотока (см. раздел «Фармакокинетика»). У большинства пациентов количество лимфоцитов обычно возвращается к нормальному диапазону значений в течение 1–2 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»), однако полное возвращение к нормальному диапазону у некоторых пациентов может занять значительно больше времени. Восстановление лечения в течение этого периода времени приведет к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены препарата Гиления может приводить к аддитивному воздействию на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.

Интерференция с серологическими тестами

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, получавших лечение Гилением. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, требуется забор большего объема крови вследствие уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Дети

Профиль безопасности у педиатрических пациентов похож на таковой у взрослых, поэтому особенности применения для взрослых также относятся и к детям.

В частности, при назначении препарата Гиления детям следует отметить следующее:

- Соблюдать меры предосторожности при применении первой дозы (см. «Брадиаритмия»). Такие же меры предосторожности, как и для первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на дозу 0,5 мг.

- В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 сообщалось о случаях судорог, тревоги, угнетенного настроения и депрессии с большей частотой возникновения у пациентов, получавших финголимод, по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а. При применении этой подгруппы необходима осторожность (см. раздел Побочные реакции, Дети).

- Легкое изолированное повышение билирубина отмечено у детей, применяющих препарат Гиления.

- Педиатрическим пациентам рекомендуется пройти все вакцинации в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации перед началом терапии Гилением (см. «Инфекции»).

- Есть очень ограниченное количество данных по применению детям в возрасте от 10 до 12 лет с массой тела менее 40 кг или на стадии Таннера

- Данные по безопасности при длительном применении детям отсутствуют.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Из-за риска для плода финголимод противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующим эффективную контрацепцию (см. «Противопоказания»).

Перед началом лечения Гиления женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения препаратом и получить отрицательный результат теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 2 мес после прекращения применения препарата. Поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает около двух месяцев, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода.

При прекращении терапии финголимодом для планирования беременности следует учитывать возможный возврат активности заболевания.

Беременность

Постмаркетинговые данные позволяют предположить, что у человека применение финголимода во время беременности связано с вдвое большим риском возникновения основных врожденных пороков по сравнению с таковым в общей популяции (2–3 %; EUROCAT).

Чаще сообщалось о таких основных дефектах:

– врожденные заболевания сердца, такие как дефекты предсердной и желудочковой перегородки, тетрада Фалло;

- нарушение функции почек;

- нарушение опорно-двигательного аппарата.

Нет данных о влиянии финголимода на схватки и роды.

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в частности общего артериального ствола, и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод (рецептор сфингозин-1-фосфат), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза.

Как следствие, финголимоды противопоказаны во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Прием финголимода следует прекратить за 2 месяца до планирования беременности.

Если женщина забеременела во время приема Гиления, рекомендуется прекратить применение препарата. Необходимо предоставить медицинскую консультацию по поводу риска вредного воздействия на плод, связанного с лечением, и провести ультрасонографическое обследование.

Период кормления грудью

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период кормления грудью, в концентрациях, в 2–3 раза превышающих концентрации в плазме материнских особей. Из-за возможности серьезных побочных реакций на финголимод у грудных детей на период применения препарата женщинам следует прекратить кормить грудью.

Фертильность

Данные доклинических исследований не указывают, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Финголимод не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Однако головокружение или сонливость может иногда возникать в начале терапии. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 6 часов после приема дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка

Для взрослых рекомендуемая доза финголимода – 1 капсула по 0,5 мг перорально один раз в сутки.

Для детей (возраст от 10 лет) рекомендованная доза зависит от массы тела:

- для детей с массой тела ≤ 40 кг – 1 капсула по 0,25 мг (по возможности получения такой дозировки) перорально один раз в сутки;

- для детей с массой тела ≥ 40 кг – 1 капсула по 0,5 мг перорально один раз в сутки.

Детям, начинающим принимать капсулы по 0,25 мг (по возможности получения такой дозировки) и впоследствии достигающих стабильной массы тела выше 40 кг, следует перейти на применение капсул по 0,5 мг.

При переходе из суточной дозы 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) на дозу 0,5 мг рекомендуется повторить мониторинг первого приема дозы, как и в начале лечения.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения.

Препарат Гиления можно применять независимо от еды (см. раздел «Фармакокинетика»). Капсулы всегда следует глотать целиком, не открывая их.

Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется при прерывании лечения:

• на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;

Более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недель лечения;

• более 2-х недель после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, лечение следует продолжить применением следующей дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Препарат Гиления следует применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет, поскольку недостаточно данных по безопасности и эффективности (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Применение финголимода пациентам с рассеянным склерозом и нарушением функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Результаты исследований клинической фармакологии свидетельствуют, что нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени.

Нарушение функции печени

Препарат Гиления противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду – Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Хотя нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени, этим пациентам следует с осторожностью начинать терапию (см. раздел «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения финголимода детям младше 10 лет не установлены. Данных нет.

Существуют ограниченные данные применения препарата детям в возрасте от 10 до 12 лет (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Передозировка

Разовые дозы, которые до 80 раз выше рекомендованной дозы (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. Относительно дозы 40 мг у 5 из 6 человек сообщалось о легком ощущении сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что было клинически совместимо с незначительной реактивностью дыхательных путей.

Финголимод может индуцировать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает уменьшаться в течение одного часа после первого приема препарата, а максимальное понижение наблюдается в течение 6 часов. Негативное хронотропное действие препарата Гиления сохраняется более 6 часов и постепенно уменьшается в течение последующих дней лечения. Были получены сообщения о медленной атриовентрикулярной проводимости вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной атриовентрикулярной блокады, которая исчезала спонтанно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если передозировка происходит при первом применении Гилении, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным проведением ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления по крайней мере в течение первых 6 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет

Диализ или замещение плазмы крови не приводит к выведению финголимода из организма.

Побочные реакции

Краткое содержание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 10%) при применении в дозе 0,5 мг были головные боли (24,5%), рост активности печеночных ферментов (15,2%), диарея (12,6%), кашель (12 ,3%), грипп (11,4%), синусит (10,9%) и боли в спине (10,0%).

Список побочных реакций в виде таблицы

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и о которых известно из постмаркетингового опыта из-за спонтанных сообщений о случаях заболевания или приведенных в публикациях, указаны ниже. Побочные реакции приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (>1/10); часто (> 1/100 до 1/1 000 до 1/10 000 до

Инфекции и инвазии
Очень часто	инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит
Часто	инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай
Нечасто	пневмония
Неизвестно	прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**, криптококковые инфекции**
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая дополнительные кисты и полипы)
Часто	базальноклеточный рак
Нечасто	злокачественная меланома****
Редко	лимфома***, плоскоклеточный рак****
Очень редко	саркома Капоши****
Неизвестно	карцинома Меркеля***
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто	лимфопения, лейкопения
Нечасто	тромбоцитопения
Неизвестно	аутоиммунная гемолитическая анемия***, периферические отеки***
Со стороны иммунной системы
Неизвестно	реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и отек Квинке после начала лечения***
Психические нарушения
Часто	депрессия
Нечасто	подавленное настроение
Со стороны нервной системы
Очень часто	головная боль
Часто	головокружение, мигрень
Нечасто	судороги
Редко	синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)*
Неизвестно	тяжелое обострение заболевания после отмены финголимода***
Со стороны органов зрения
Часто	нечеткость зрения
Нечасто	макулярный отек
Кардиологические нарушения
Часто	брадикардия, атриовентрикулярная блокада
Очень редко	инверсия зубца T***
Со стороны сосудистой системы
Часто	артериальная гипертензия
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
Очень часто	кашель
Часто	диспное

Со стороны пищеварительной системы
Очень часто	диарея
Нечасто	тошнота***
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Неизвестно	острая печеночная недостаточность***
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	экзема, алопеция, зуд
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	боль в спине
Часто	миалгия, артралгия
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Часто	астения
Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований
Очень часто	рост активности печеночных ферментов (рост уровня аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы)
Часто	снижение массы тела***, рост уровней триглицеридов в крови
Нечасто	уменьшение количества нейтрофилов
*Категория частоты основывается на расчетной экспозиции около 10 000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях. **ПМЛ и криптококковые инфекции, в том числе случаи криптококкового менингита, наблюдались в рамках постмаркетингового опыта применения. ***Побочные реакции из спонтанных сообщений и публикаций. ****Категория частоты и оценка риска базировались на оцененной экспозиции финголимода в дозе 0,5 мг у более 24 000 пациентов во время клинических исследований.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций (65,1%) при применении дозы 0,5 мг была подобна таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов респираторного тракта, главным образом бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония чаще наблюдались у пациентов, применявших финголимод.

Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, включая летальные случаи, наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг.

В послерегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], вызывающий прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [HSV] в том числе с участием дрожжеподобных грибов, включая криптококковый менингит) или бактериальных (в том числе с участием атипичных микобактерий), некоторые из них были летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папиллому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, при лечении финголимодом в постмаркетинговых условиях (см. раздел «Особенности применения»). Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование раком, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отек

В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек наблюдался у 0,5% пациентов, получавших лечение в рекомендуемой дозе 0,5 мг, и у 1,1% пациентов, получавших лечение в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалось в течение первых 3–4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, но у других пациентов явления были асимптомными и диагностированы при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек, как правило, уменьшался или исчезал спонтанно после отмены терапии. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался.

Частота возникновения макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе (17% с увеитом в анамнезе по сравнению с 0,6% без увеита в анамнезе). Применение препарата Гиления пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеваниям, которые ассоциируются с повышенным риском макулярного отека, не изучалось. В исследованиях трансплантации почки, в которых принимали участие пациенты с сахарным диабетом, лечение Гилением в дозе 2,5 мг и 5 мг сопровождалось ростом частоты развития макулярного отека в 2 раза.

Брадиаритмия

Начало лечения финголимодом сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциировано с задержкой атриовентрикулярной проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 часов после начала лечения с уменьшением средней частоты сердечных сокращений – 12–13 ударов в минуту – при применении финголимода 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту у взрослых и менее 50 ударов в минуту у детей редко наблюдалась у пациентов, применявших препарат Гиления в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходному в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия была, как правило, бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или сердцебиение, исчезавшие в течение первых 24 часов после начала лечения (см. разделы «Особенности применения» и "Фармакодинамика").

В клинических исследованиях рассеянного склероза атриовентрикулярная блокада 1-й степени (пролонгированный интервал частоты пульса на ЭКГ) возникала после начала лечения у 4,7% пациентов при лечении Гилением 0,5 мг, у 2,8% пациентов при лечении интерфероном бета-1а. для внутримышечного применения и у 1,6% пациентов, получавших плацебо. Атриовентрикулярная блокада 2-й степени наблюдалась менее чем у 0,2% пациентов при лечении финголимодом в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной атриовентрикулярной блокады, прошедшей спонтанно, наблюдались через 6 часов после приема первой дозы Гиления. Пациенты поправились без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и во время постмаркетингового наблюдения, были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, применявшему финголимод в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при асимптоматической атриовентрикулярной блокаде 2 степени типа Мобитц I.

Во время постмаркетингового наблюдения в течение 24 часов после приема первой дозы возникали единичные отсроченные явления, в том числе временная асистолия и летальный случай по невыясненной причине. В этих случаях применялись также сопутствующие лекарственные средства и/или пациенты с другими болезнями. Связь таких явлений с приемом препарата Гиления не определена.

Артериальное давление

В клинических исследованиях рассеянного склероза применение финголимода в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением примерно на 3 мм рт. ст., среднего показателя систолического АД и примерно на 1 мм рт. ст. – диастолического артериального давления, которое наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у 6,5% пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3% пациентов, получавших плацебо. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, которые могли нуждаться в лечении антигипертензивными средствами или прекращении приема препарата Гиления (см. также раздел «Особенности применения»).

Функция печени

Сообщалось о повышении уровней печеночных ферментов у больных рассеянным склерозом, получавших препарат Гиления. В клинических исследованиях рассеянного склероза у 8,0% и 1,8% пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение сывороточных уровней АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВМН и более чем в 5 раз по сравнению с ВМН. соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз отмечалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровни АЛТ возвращались в норму в течение примерно 2-х месяцев после прекращения терапии. У небольшого количества пациентов (N = 10 для 1,25 мг, N = 2 для 0,5 мг), у которых уровни АЛТ повышались более чем в 5 раз по сравнению с ВМН и продолжали лечение финголимодом, уровни АЛТ возвращались к нормальным в течение примерно 5 месяцев (см. также раздел «Особенности применения», поражение печени).

Со стороны нервной системы

В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи нарушений со стороны нервной системы, возникавшие у пациентов при лечении Гилением в высоких дозах (1,25 или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острого диссеминированного энцефаломиелита (ГДЭМ).

Сообщалось о случаях судорог, включая эпилептическое состояние, при применении финголимода в клинических исследованиях и постмаркетинговых условиях.

Сосудистые реакции

У пациентов, применявших Гиления в более высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий.

Респираторная система

Незначительные дозозависимые уменьшения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении Гиления в первый месяц лечения и сохранялись стабильными впоследствии. На 24 месяца лечения процентное уменьшение по сравнению с начальными значениями прогнозируемого показателя FEV1 составило 2,7% для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 1,2% для пациентов, получавших плацебо, различие заключалось в том, что это явление после отмены лечения исчезло. По показателю DLCO уменьшение на 24 месяца составило 3,3% для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7% для пациентов, получавших плацебо.

Лимфомы

Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и постмаркетинговом применении, включая летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной на вирус Эпштейна - Барр (EBV). В клинических исследованиях вероятность возникновения лимфомы (В-клеточной и Т-клеточной) была выше, чем ожидалось в общей популяции.

В пострегистрационных исследованиях также сообщалось о случаях Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides) (см. также раздел «Особенности применения», Лимфомы).

Гемофагоцитарный синдром

Сообщалось об очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома (HPS) с летальным исходом у пациентов, получавших финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, описанным в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.

Дети

В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 профиль безопасности у детей от 10 до 18 лет, получавших 0,25 мг или 0,5 мг финголимода ежедневно, был похож на взрослых пациентов. Однако было обнаружено больше неврологических и психических расстройств. Применение этой подгруппы требует осторожности из-за очень ограниченных данных, полученных в клиническом исследовании.

В педиатрическом исследовании были зарегистрированы случаи судорог у 5,6% пациентов, получавших финголимод, и у 0,9% пациентов, получавших интерферон бета-1а.

Как известно, депрессия и тревожность возникают при увеличении частоты у пациентов с рассеянным склерозом. Сообщалось также о депрессии и тревожности у детей, получавших финголимод.

Легкое изолированное повышение билирубина отмечено у детей, принимающих финголимод.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальные системы отчетности о нежелательных реакциях.

Срок годности . 2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 капсул в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

По 14 капсул в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ/

Novartis Pharma Stein AG.

Адрес

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/

Schaffhauserstrasse, 4332 Стейн, Свитерленд.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины