СТОРВАС

Состав

Действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка содержит кальциевую соль аторвастатина, эквивалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; кремния диоксид коллоидный безводный; натрия кроскармелоза; натрия гидроксикарбонат; натрия карбонат, безводный; гидроксипропилцеллюлоза; бутилгидроксианизол; бутилгидрокситолуол; магния стеарат; опадрай YS-1-7040 белый (гипромелоза, макрогол 8000, диоксид титана (Е171), тальк).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг: белые или почти белого цвета, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением А30 с одной стороны и плоские с другой;

20 мг: белые или почти белого цвета, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением А31 с одной стороны и плоские с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10А А05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором редуктазы 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) – энзима, регулирующего скорость превращения ГМГ-КоА в мевалонат – прекурсор стеролов (в том числе холестерина). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (РГ), ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин уменьшает концентрацию общего холестерина, Х-ЛНП (холестерин-липопротеинов низкой плотности) и апопопроаинов низкой плотности) и. Аторвастатин также уменьшает концентрацию холестерин-липопротеинов очень низкой плотности (Х-ЛДНП) и триглицеридов (ТГ) и несколько увеличивает количество Х-ЛВП (холестерин-липопротеинов высокой плотности).

Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени и увеличения количества печеночных рецепторов ЛНП (липопротеинов низкой плотности) на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма.

Аторвастатин уменьшает синтез ЛНП и количество частиц ЛНП. Он вызывает выраженное и устойчивое повышение активности ЛНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих ЛНП-частей. Аторвастатин снижает уровень ЛНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна.

У человека фармакологическую активность проявляет как аторвастатин, так и его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, играющая главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛНП. Уменьшение уровня Х-ЛНП хорошо коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме. Индивидуальная дозировка препарата основывается на терапевтическом ответе.

В ходе изучения дозового эффекта аторвастатин (10-80 мг) снижал уровень общего холестерина (30-46%), Х-ЛНП (41-61%), апо Б (34-50%) и ТГ (14-33%). Такой результат устойчив у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего холестерина (ЗХ), Х-ЛНП, Х-ЛДНП, апо Б, ТГ, холестерин-липопротеина невысокой плотности и повышает Х-ЛВП. У пациентов с дисбетолипопротеинемией аторвастатин снижает уровень холестерин-липопротеина средней плотности (Х-ЛСП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией Фредриксоновского типа ІІа и ІІб средний процент повышения Х-ЛВП при применении 10-80 мг препарата составлял 5,1-8,7% независимо от дозы. Кроме того, отмечалось значимое дозозависимое уменьшение соотношения ЗХ/Х-ЛВП и Х-ЛНП/Х-ЛВП.

Влияние аторвастатина в дозе 80 мг/сут в течение 16 недель на возникновение ишемии и общую летальность у больных нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q оказалось значимым снижением риска ишемии миокарда и летальности, уменьшением риска случаев режепитардии и повода регоспитализации. Аторвастатин уменьшал риск развития ишемии и летального исхода обратно пропорционально концентрации Х-ЛНП. Аторвастатин уменьшал риск ишемии и летального исхода у больных инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией одинаково у мужчин и женщин в возрасте как до, так и от 65 лет.

Профилактика кардиоваскулярных осложнений.

Аторвастатин значительно уменьшал частоту летальных сердечно-сосудистых заболеваний и летальный инфаркт миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшал необходимость выполнения реваскуляризации миокарда. При применении аторвастатина общая летальность и летальность сердечно-сосудистых заболеваний уменьшались незначительно, но отмечались благоприятные тенденции. Лечебный эффект не зависел от пола, возраста или начального уровня Х-ЛНП.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике .

У мальчиков и постменархиального периода у девочек (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10-20 мг 1 раз в сутки существенно снижал уровень общего холестерина, Х-ЛНП, триполицеридов. При этом не было выявлено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или длительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность дозы выше 20 мг для лечения детей не изучались. Влияние длительной эффективности терапии аторвастатином в детстве на уменьшение заболеваемости и летальности во взрослом возрасте не установлено.

Повторные инсульты.

У пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, которые за 6 и менее месяцев до начала лечения имели инсульт или транзиторную ишемическую атаку, аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал риск летальных и нелетальных инсультов на 15%, значительно уменьшал частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, риск. больших коронарных событий», процедур реваскуляризации.

Аторвастатин в той же дозировке уменьшал количество случаев ишемических инсультов и увеличивал количество геморрагических инсультов. Аторвастатин не влиял на летальность геморрагических инсультов. Было продемонстрировано уменьшение риска сердечно-сосудистых событий при терапии аторвастатином 80 мг во всех группах пациентов, за исключением больных, уже имеющих геморрагический инсульт или повторный геморрагический инсульт в начале терапии. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает количество инсультов и уменьшает количество коронарных событий.

Фармакокинетика

Всасывание. Аторвастатин быстро всасывается после перорального применения; концентрация его в плазме крови достигает максимума в течение 1-2 часов. Всасываемость и концентрация в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе препарата. Аторвастатин в таблетках имеет биодоступность 95-99% по сравнению с раствором. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой желудочно-кишечного тракта и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то, что часть и степень всасывания препарата уменьшаются при приеме вместе с пищей примерно на 25% и 9% соответственно, оценивая по максимальной концентрации (Сmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC), уменьшение уровня Х-ЛНП не зависело от того, применялся аторвастатин вместе с едой или нет. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно 30% для Сmax и AUC), чем при утреннем применении. Однако уменьшение уровня Х-ЛНП не зависит от времени применения препарата.

Деление. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Более 98% связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцита/плазма составляет примерно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.

Метаболизм . Аторвастатин метаболизируется к орто- и парагидроксилированным производным и разнообразным бета-окисленным продуктам. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов почти равно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р450 3А4 для метаболизма аторвастатина, что может проявляться в увеличении концентрации аторвастатина в плазме крови человека вследствие совместного применения с эритромицином, являющимся ингибитором указанного энзима. При исследованиях in vitro также установлено, что аторвастатин является слабым ингибитором Р450 цитохрома 3А4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина – соединения, которое в основном метаболизируется цитохромом Р450 3А4, не дало значимого эффекта увеличения концентрации терфенадина в плазме крови. Следовательно, маловероятно, что аторвастатин значительно изменит фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. У животных ортогидроксильные метаболиты подвергаются дальнейшей глюкуронизации.

Выделение. Аторвастатин и его метаболиты выделяются главным образом с желчью вследствие печеночного и/или экстрапеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у человека составляет около 14 часов, но период полувыведения ингибиторной активности по ГМГ-КоА-редуктазе благодаря циркулирующим активным метаболитам составляет от 20 до 30 часов. Менее 2% дозы аторвастатина после перорального применения выделяется с мочой.

Пациенты пожилого возраста . Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у здоровых пациентов пожилого возраста (возраст от 65 лет) выше (приблизительно 40% для Сmax и 30% – для AUC), чем у молодых людей. Не выявлена разница эффективности лечения аторвастатином пациентов пожилого возраста и пациентов других возрастных групп.

Дети . Фармакокинетические данные для группы пациентов младенческого возраста отсутствуют.

Пол . Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от уровня концентрации в плазме крови у мужчин (примерно 20% выше для Сmax и 10% меньше для AUC). Однако не выявлено клинически достоверного отличия эффекта влияния на липиды у мужчин и женщин.

Почечная недостаточность . Болезни почек не действуют на уровень концентрации препарата в плазме крови или действие аторвастатина в отношении липидов. Поэтому нет необходимости изменять дозу для больных с почечной недостаточностью.

Гемодиализ . Проводимые исследования не охватывали пациентов с терминальной стадией заболевания почек; вероятно, гемодиализ существенно не изменяет клиренс аторвастатина, поскольку препарат почти полностью связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность . Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышается (Сmax – примерно в 16 раз, а АUС – в 11 раз) у больных алкогольным циррозом печени.

Канцерогенез, мутагенез, вредное влияние на фертильность. В ходе исследований на животных аторвастатин не проявил канцерогенного эффекта.

Показания

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний.

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП (холестерин-липопротеинов высокой плотности) или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анам показан для:

– уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения инсульта;

- уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат показан для:

– уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

– уменьшение риска возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца аторвастатин показан для:

– уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;

- уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

– уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия.

- Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП (холестерин-липопротеинов низкой плотности), аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной) типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).

- Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.

- Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

- Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:

a) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл или

Б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл и:

· в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

· два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

Присутствуют у пациента младенческого возраста.

Противопоказания

- активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

- гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Риск развития миопатии в ходе лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодификационных доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и идивконоказола). ).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение препарата с сильными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и усиление действия зависит от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЛ. Если невозможно избежать одновременного использования этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP 3A4 и может повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с применением только препарата аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, применяющим кларитромицин, следует с осторожностью применять атовастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаза. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С тела по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому для пациентов, применяющих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревер, следует избегать одновременного применения с аторвастатином. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, применяющим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой дозе. Для пациентов, применяющих ингибиторы протеазы ВИЧ, саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг и применять их с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). . При применении пациентам, применяющим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревира, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итроконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, у пациентов, применяющих итраконазол, следует соблюдать осторожность, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных препаратов подведены в таблице (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Взаимодействие лекарственных средств, связанных с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза.

*Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии в ходе лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении других фибратов, аторвастатин следует применять с осторожностью при совместном применении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении аторвастатина в комбинации с ниацином, следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем гидрохлорид. Одновременное применение аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременное пероральное применение аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магний и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (приблизительно на 25%) при одновременном применении аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, дающий применение каждого из этих препаратов отдельно.

Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг

1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков.

Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина.

Эзетимиб. Применение езетимиба как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении езетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговом периоде при одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты отмечали явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестен. Пациенты нуждаются в пристальном надзоре, может потребоваться временная приостановка лечения аторвастатином.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, применяющих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норетистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, применяющей аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицын. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Прочие лекарственные средства.

Одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе эстроген-заместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Особенности применения

Скелетные мышцы.

Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с ОПН вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушений функций почек может являться фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, определяемую как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение высших доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) – аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сохраняющихся сыворотке крови, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; При применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема аторвастатина. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностики или подозрения на миопатию.

Риск миопатии в ходе лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеавира ВИЧ, в том числе саквивір + + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацин или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии аторвастатина и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, даранавир + ритонавир, фосампренавир риски, а также тщательно мониторить состояние пациентов по признакам или симптомам боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном применении с вышеупомянутыми лекарственными препаратами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терапию препаратом следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые). метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функций печени.

Было показано, что статины, как и другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функций печени.

Перед началом терапии аторвастатином рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, применявших препараты группы статинов, включая аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, употребляющим значительное количество алкоголя и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или устойчивом повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. «Противопоказания»).

Эндокринная функция.

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечников и/или гонадных стероидов. Аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и вообще влияет на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Печеночная недостаточность.

Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая устойчивое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

До начала лечения.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК (креатининкиназы) при:

- нарушении функций почек;

– гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в родственном или личном анамнезе;

- перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении больших количеств алкоголя.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии и применении особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень УК значительно повышен (превышает предел нормы более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинкиназы.

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо альтернативных причин повышения уровня УК, поскольку это может затруднить расшифровку результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение УК (превышение ВМН более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения.

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорогах или слабостях, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

При появлении этих симптомов в ходе лечения аторвастатином необходимо определить уровень УК у этого пациента. Если уровень УК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения также следует рассмотреть, если повышение уровня УК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня УК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня УК (превышение ВМН более чем в 10 раз) или в случае диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами.

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут служить мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лоп. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацином и езетимибом также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного лечения. Если пациенты используют лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому необходимо рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина на период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальная заболевание легких.

В ходе лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Вспомогательные вещества.

В состав препарата входит лактоза. Этот препарат не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Терапия липидомодификационными препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов с значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца применение аторвастатина можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничение применения.

Аторвастатин не был исследован при условии, что основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Аторвастатин противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут причинять вред плоду при применении беременным женщинам. Аторвастатин можно применять женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют и проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения, следует немедленно прекратить применение препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения применения препарата в период беременности.

При нормальном протекании беременности уровни сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Применение гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз – это хронический процесс, следовательно, перерыв в применении гиполипидемических препаратов в период беременности не должен оказывать значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применение аторвастатина в период беременности не проводилось. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинам. При проспективном наблюдении примерно 100 случаев беременности у женщин, которые лечились другими препаратами группы статинов, частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных летальных исходов/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Однако это исследование могло только исключить

3-4-кратное повышение риска врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89% этих случаев лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось во время

И триместра после обнаружения беременности.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у грудных детей, женщинам, нуждающимся в лечении аторвастатином, не следует кормить грудью своих младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона).

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, требующих значительного снижения уровня холестерина ЛПНП (более 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата находится в пределах от

10 до 80 мг 1 раз в день. Препарат можно применять разовой дозой в любое время и независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая доза препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата следует проанализировать уровни липидов в течение от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов младенческого возраста (возрастом 10-17 лет).

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендованная доза - 20 мг/сут (дозы препарата, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Доза для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия.

Аторвастатин можно использовать с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозировка для пациентов с нарушениями функций почек.

Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функций почек не нужна (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Дозировка для пациентов, применяющих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз.

Следует избегать лечения препаратом пациентов, применяющих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир) или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, применяющим лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой дозе. У пациентов, применяющих кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, применяющих в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендовать. обеспечение применения наименьшей требуемой дозы препарата. У пациентов, применяющих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения наименьшей необходимой дозы препарата (см. разделы «Особенности применения» Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность препарата для пациентов 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была исследована в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 месяцев у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, получавшие лечение препаратом, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций у пациентов, получавших плацебо. Инфекционные заболевания были нежелательными явлениями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах независимо от оценки причинно-следственной связи. В этой группе пациентов не исследовались дозы более 20 мг. Не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на длительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Побочные реакции», «Способ применения и дозы»). Девочек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в период лечения аторвастатином (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Аторвастатин не исследовали в контролируемых клинических исследованиях, включающих пациентов препубертатного возраста или пациентов в возрасте до 10 лет.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которую были включены 8 пациентов детского возраста (см. подраздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).

Передозировка

Специфического лечения передозировки препаратом нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

Общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боли в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия);

Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени; повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; повышение активности креатинфосфокиназы; гипергликемия;

Со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

Со стороны кожи и ее придатков: крапивница;

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;

Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах;

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия;

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Со стороны нервной системы : головные боли, головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия, периферические нейропатии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : запор, панкреатит, рвота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : боли в суставах, боли в спине, миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: астения, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость.

Со стороны метаболизма и питания: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны печени и желчного пузыря: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и соединительной ткани : кожная сыпь, зуд, алопеция, ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: боли в горле и гортани, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия.

Со стороны органов зрения: затуманивание зрения.

Изменение результатов лабораторных анализов: отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови, положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы, у пациентов, применявших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались в вмешательстве или лечении. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхнего предела нормы более чем у

3 раза) наблюдались у 0,8% пациентов, применявших аторвастатин. Это повышение носило дозозависимый характер и было обратимо у всех пациентов.

У 2,5% пациентов, применявших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, более чем в 3 раза превышающую верхнюю границу нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4% пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

Побочные реакции, возникшие в ходе клинических исследований: инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.

Опыт пострегистрационного использования препарата.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы : аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Со стороны метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головные боли, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта : шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : артралгия, боли в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, повышенная утомляемость.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Дети (возраст 10-17 лет).

Профиль безопасности и переносимости препарата Сторвас в дозе от 10 до 20 мг в сутки был в целом подобным профилю плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы», «Дети»).

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ^о С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 9 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед/

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Адрес

С. Ганговала, Паонта Сахиб, Дистрикт Сирмоур, Химачал Прадеш 173025, Индия/

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины