ФИНМОД

Состав

Действующее вещество: финголимод (fingolimod);

1 капсула содержит гидрохлорид финголимода, что эквивалентно 0,5 мг финголимода;

Другие составляющие: целлюлоза порошкообразная, титана диоксид (Е 171), стеарат магния; твердая желатиновая капсула (состав: титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), желатин, лаурилсульфат натрия).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

Твердая желатиновая капсула размером «4» с ярко-желтой крышкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «Н» на крышечке, нанесенной черными чернилами, и с надписью «F7» на корпусе, нанесенной синими чернилами; наполнена порошком от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Селективные иммуносупрессанты. Код ATX L04A A27.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Финголимод – это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой к активному метаболиту – финголимоду фосфата. Финголимода фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается со сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1 типа, расположенными на в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, приводя к перераспределению, а не истощению лимфоцитов. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, где они могли бы участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимоды также могут действовать через взаимодействие с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамические эффекты

В течение 4-6 ч после применения первой дозы финголимода 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75% от исходной. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального количества примерно 500 клеток/мкл или примерно 30% от исходного количества. 18% пациентов достигли минимального количества менее 200 клеток/мкл по меньшей мере однократно. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном повседневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки главным образом подвергаются финголимоду. Приблизительно 15-20% Т-лимфоцитов имеют фенотип эффектора памяти, клеток, важных для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов обычно регулярно не проходит через лимфоидные органы, они не подвергаются финголимоду. Рост количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, а характерное количество достигается в течение 1-2 месяцев. Постоянное применение финголимода приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов примерно до 80% от исходного количества. Моноциты не испытывают влияния финголимода.

Финголимод влечет за собой временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку атриовентрикулярной проводимости в начале лечения. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 ч после приема дозы, а 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимодом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина. Также был продемонстрирован умеренный положительный хронотропный эффект сальметерола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимодом наблюдается рост частоты предсердных экстрасистол, но отсутствует рост частоты фибрилляции/трепетания предсердий или желудочковых аритмий или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциировано с понижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физические упражнения, не подвержены лечению финголимодом.

S1P4 может отчасти способствовать эффекту, но не является основным рецептором, отвечающим за истощение лимфоидной ткани. Механизм развития брадикардии и сужение сосудов также изучался in vitro у морских свинок и изолированной аорте кролика и коронарной артерии. Было сделано заключение, что брадикардия может быть опосредована активацией внутривыпрямляющего калиевого канала или G-белка, активированного внутривыпрямляющим K ⁺ -каналом (IKACh/GIRK), а сужение сосудов, вероятно, опосредуется механизмом, зависящим от Rho киназы и кальцийзависимого механизма.

Лечение финголимодом в одной или нескольких дозах по 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым в соответствии с показателями объема форсированного выдоха (FEV1) и скоростью форсированного выдоха (FEF) на уровне 27-75%. Однако однократное введение финголимода в дозе ≥ 5 мг (в 10 раз превышающее рекомендуемую дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательным путям. Многократный прием финголимода в дозах 0,5 мг, 1,25 или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием во время физических упражнений или с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Пациенты, получающие лечение финголимодом, имеют нормальную бронходилататорную реакцию на ингаляционные бета-агонисты.

Фармакокинетика

Данные о фармакокинетике были получены у здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом является финголимод фосфат.

Абсорбция

Абсорбция финголимода происходит медленно (Тmax – 12-16 часов) и экстенсивно (≥85%). Предполагаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93% (95% доверительный интервал (ДИ): 79-111%). Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1-2 мес после применения 1 раз в сутки, а стационарные уровни примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.

Употребление пищи не влияет на максимальную концентрацию (Сmax) или площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) финголимода. Cmax финголимода фосфата была увеличена на 34%, а AUC не изменилась. Поэтому препарат Финмод можно применять независимо от еды (см. Способ применения и дозы).

Распределение

Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови – 86%. Финголимода фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови – 17%. Финголимоды и финголимоды фосфат активно связываются с белками (>99%).

Финголимод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет примерно 1200±260 литров. Исследования, проведенное при участии четырех здоровых добровольцев, получивших однократно в/в дозу меченого радиоактивным йодом аналога финголимода, показали, что финголимод попадает в головной мозг. У 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, которые в исследовании получали перорально препарат по 0,5 мг в сутки, среднее количество финголимода (и финголимода фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии было примерно в 10000 раз ниже принятой дозы. ).

Биотрансформация

Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратной стереоселективной фосфориляции в фармакологически активный (S)-энантиомер финголимода фосфата. Финголимод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируемой CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и последующего распада, подобно жирным кислотам, до неактивных метаболитов. Образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода также наблюдалось. Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода, частично определен: им может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4.

После однократного перорального приема [ ¹⁴ C] финголимода основными родственными с финголимодом компонентами в крови, установленными по их доле в AUC общих радиоактивно меченных компонентов в течение 34 дней после приема дозы, являются финголимод (23%), финголимода фосфат (10 метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8%), метаболит церамида M29 (9%) и метаболит церамида M30 (7%)).

Вывод

Показатель клиренса финголимода из крови составляет 6,3±2,3 л/ч, а средний мнимый конечный период полувыведения (Т1/2) составляет 6–9 дней. Уровень финголимода и финголимода фосфата снижается аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному периоду полувыведения.

После приема внутрь примерно 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимода и финголимода фосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5% от дозы. Через 34 дня выведение принятой дозы составляет 89%.

Линейность

Концентрации финголимода и финголимода фосфата возрастают практически пропорционально дозе после многократного применения доз по 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Пол, этническое происхождение и нарушение функции почек

Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (классы А, В и С по Чайлду-Пью) не наблюдали изменений Cmax финголимода, но AUC возрастала на 12%, 44% и 103% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду-Пью) Cmax финголимода фосфата была снижена на 22%, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика финголимода фосфата не была оценена у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени. Воображаемый период полувыведения финголимода оставался неизменным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но продлился примерно на 50% у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени.

Финголимод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду-Пью). Финголимодо необходимо с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести.

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт и результаты исследований фармакокинетики у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены, поэтому следует с осторожностью применять препарат пациентам данной возрастной категории.

Дети

У педиатрических пациентов (возраст от 10 лет) концентрация финголимода фосфата, очевидно, пропорционально увеличивается между 0,25 мг и 0,5 мг.

Концентрация финголимода фосфата в стационарном состоянии приблизительно на 25% ниже у детей (возраст от 10 лет) после ежедневного введения 0,25 мг или 0,5 мг финголимода по сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, получавших финголимод 0,5 мг 1 раз в сутки. .

Нет данных о детях до 10 лет.

Показания

Финмод показан как монотерапия, модифицирующая высокоактивное рецидивирующее ремитирующее течение рассеянного склероза в таких группах взрослых пациентов и детей старше 10 лет.

- пациенты с высокой активностью

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения по меньшей мере одним препаратом, модифицирующим заболевание (исключения и информация о периоде вымывания, приведенные в разделах «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»), не показал терапевтического эффекта.

- пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым рецидивирующим ремитирующим течением рассеянного склероза

Наличие двух или более инвалидирующих обострений в течение года или обнаружение на МРТ головного мозга одного или более усиленных гадолинием очагов или увеличение количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

Противопоказания

Синдром иммунодефицита.

Противопоказано пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом (включая пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию, или пациентов с ослабленным иммунитетом к терапии).

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатит, туберкулез).

Противопоказано пациентам с новообразованиями.

Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду-Пью).

Инфаркт миокарда, который произошел за последние 6 месяцев.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт.

Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.

Сердечная недостаточность класса ІІІ/ІV по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов.

Выраженная сердечная аритмия, требующая одновременного применения с антиаритмическими средствами класса Iа и III.

Существующие или имеющиеся в анамнезе атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада) второй ступени типа Мобитц II или АВ-блокада третьей ступени.

Синдром слабости синусового узла (если у пациента нет функционирующего кардиостимулятора).

Базовый интервал QTс ≥ 500 мс.

Противопоказано беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующими высокоэффективные методы контрацепции.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Антинеопластическое, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение

Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластические, иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты из-за риска возникновения аддитивного воздействия на иммунную систему (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Также с осторожностью переходят от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как тализумаб или митоксантрон (см. «Особенности применения»). Есть данные, что одновременное лечение при рецидиве рассеянного склероза коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций.

Вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной в течение лечения Финмодом, а также в течение 2-х месяцев после окончания лечения. Применение живых аттенированных вакцин может приводить к риску возникновения инфекций, поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Препараты, индуцирующие развитие брадикардии

Было исследовано лечение финголимодом одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдалось дополнительное снижение частоты сердечных сокращений на 15% в начале лечения финголимодом, этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие лекарственные средства, которые могут увеличить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, на частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом Финмод, следует обратиться за консультацией к кардиологу по поводу перевода пациента на препараты, не снижающие частоту сердечного ритма, или соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проводить мониторинг по крайней мере в течение ночи, если применение препарата, снижающего частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.

Введение одной дозы финголимода вместе с изопретеренолом или атропином не изменяло влияние препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и финголимода не изменяло фармакокинетики последнего.

Фармакокинетическое влияние других лекарственных средств на финголимод.

Финголимод метаболизируется главным образом с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно при выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияние мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимода. Сопутствующее применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению AUC финголимода и финголимода фосфата в 1,7 раза благодаря ингибированию CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимода одновременно с такими лекарственными средствами, которые могут ингибировать активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидными средствами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40%. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц и зверобой, могут снижать AUC финголимода и его метаболита по меньшей мере в такой же степени. Поскольку это может влиять на эффективность, следует с осторожностью назначать сопутствующее применение этих лекарственных средств. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CY2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на финголимода и финголимода фосфата. Кроме того, нижеперечисленные лекарственные средства также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимоду фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Фармакокинетические взаимодействия финголимода с другими лекарственными средствами

Транспортные белки . Маловероятно, что финголимод взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизируемыми главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков.

Циклоспорин. При одновременном применении финголимода с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода не было зафиксировано. Поэтому не предполагается, что финголимоды будут влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

Пероральные контрацептивы. В результате сопутствующего применения финголимода с пероральными контрацептивами (этинилестрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивных средств обнаружено не было. Исследования лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащими другие прогестагены, не проводились, однако не ожидается, что финголимоды будут влиять на их экспозицию.

Воздействие на лабораторные тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови из-за перераспределения их во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов.

Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров нуждаются в большом объеме крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.

Особенности применения

Брадиаритмия

Начало лечения препаратом Финмод сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности есть отдельные сообщения о спонтанно исчезающей транзиторной полной АВ-блокаде (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика») .

После применения первой дозы лекарственного средства снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно на 6 часов. Этот эффект после применения сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены меньше и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата в среднем частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости обычно были временными и асимптомными. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении лечения. В случае необходимости снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимодом, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина.

До применения препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует сделать электрокардиограмму (ЭКГ) и измерить АД. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и АД в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендуется длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода.

Такие же меры предосторожности, как и для первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг.

При развитии симптомов последозовой брадиаритмии в случае необходимости следует назначить надлежащее лечение и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если необходимо медикаментозное вмешательство в период наблюдения после первого приема препарата, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения, а также провести наблюдение после второго приема финголимода.

Если частота сердечных сокращений на 6 часов самая низкая с момента применения первой дозы (максимальное фармакодинамическое действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продлить как минимум на 2 часа и до тех пор, пока частота сердечных сокращений не увеличится снова. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составит 55 ударов в минуту у детей от 12 лет или 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или ЭКГ будет показывать возникновение АВ-блокады второй ступени или более высокого класса, или интервал QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере, в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время блокады АВ третьей степени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере в течение ночи).

Воздействие препарата на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть снова при возобновлении лечения препаратом и зависит от длительности перерыва и времени от начала применения препарата. После применения первой дозы необходимо организовать наблюдение за пациентом в ночное время в стационаре, а также повторить мониторинг первой дозы и после введения второй дозы финголимода. Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется при прерывании лечения (см. «Способ применения и дозы»).

Очень редко поступали сообщения об инверсии зубца T у взрослых пациентов, получавших лечение финголимодом. При инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. Если подозрение на миокардиальную ишемию, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма или выраженной брадикардии препарат Финмод противопоказан назначать пациентам со синоатриальной блокадой сердца, симтоматической брадикардией или рецидивирующей потерей сознания в анамнезе, остановкой сердца в анамнезе и пациентам со значительным удлинением. QTc > 460 мс (дети женского пола) или > 450 мс (мужчины и дети мужского пола)), неконтролируемой гипертензией или тяжелым апноэ во сне (см. также раздел «Противопоказания»). Лечение препаратом Финмод у таких пациентов следует рассматривать только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по надлежащему мониторингу, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере, в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение препарата Финмод пациентам с аритмией, требующей лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол), не исследовали. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией (см. «Противопоказания»).

Опыт применения лекарственного средства пациентам, получающим сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил или дилтиазем), или другими лекарственными средствами, уменьшающими частоту сердечных сокращений (например, ивабрадин, дигокс. или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале применения лекарственного средства также было отмечено уменьшение частоты сердечных сокращений, сопутствующее применение этих лекарственных средств в начале лечения препаратом Финмод может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного воздействия на частоту сердечных сокращений лечение препаратом Финмод в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими лекарственными средствами. Назначение препарата этим пациентам возможно только в том случае, если ожидаемая польза преобладает. При назначении лечения препаратом Финмод рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижающими частоту сердечных сокращений. Если применение препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере, в течение ночи. (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Удлинение интервала QT

Сообщалось о влиянии финголимода в дозах по 1,25 мг или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдалось отрицательное хронотропное действие финголимода; применение этого лекарственного средства приводило к удлинению интервала QTc с верхним пределом 90% ДИ ≤ 13,0 мсек. Связи между зависимостью доза или экспозиция/ответ финголимода и удлинением интервала QTc нет. Сигнал, указывающий на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале QTc, если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанным с применением финголимода, отсутствует.

Клиническая значимость этих характеристик неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимое действие препарата на удлинение интервала QTc не наблюдалось, но пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT в клинические исследования включены не были.

Назначение лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению QTc-интервала, лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, например с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT.

Иммуносупрессия

Финголимод оказывает иммуносупрессивное влияние, что повышает у пациентов риск развития инфекций, в том числе оппортунистических, которые могут быть летальными, а также повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности на коже. Врачи должны тщательно наблюдать состояние пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, таким как предварительная иммуносупрессивная терапия. Если есть подозрение на такой риск, врач должен рассматривать возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае.

Инфекции

Основным фармакодинамическим действием финголимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20-30% начальных значений. Это возникает в результате обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани.

До начала лечения препаратом должны находиться результаты последнего общего анализа крови (т. е. проведенного в течение 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически в течение лечения, на третьем месяце терапии и по меньшей мере ежегодно, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждено абсолютное количество лимфоцитов 9/л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя, так как в клинических исследованиях лечение финголимодом временно прекращалось у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов 9/л.

Начало лечения лекарственным средством следует отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до завершения.

Действие препарата на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистических (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует использовать эффективные методы диагностики и лечения для пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникших во время лечения. При оценке пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьезной, следует рассмотреть возможность обращения к врачу, имеющему опыт лечения таких инфекций. В течение применения лекарственного средства Финмод пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.

Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения препарата в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а перед восстановлением терапии следует провести оценку соотношения польз-риск.

После прекращения лечения выведение финголимода из организма может длиться до двух месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение выявления инфекции. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение периода до 2-х месяцев после отмены лечения финголимодом.

Герпесвирусные инфекции

Серьезные, опасные для жизни, а иногда и летальные случаи энцефалита, менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусами простого герпеса и ветряной оспы, наблюдались в любое время в течение лечения препаратом. При возникновении герпетического энцефалита, менингита или менингоэнцефалита применение препарата следует прекратить и назначить необходимое лечение инфекции.

До начала терапии препаратом Финмод необходимо оценить статус иммунитета пациентов к Varicella zoster virus , VZV (вирус ветряной оспы). Рекомендуется, чтобы до начала терапии препаратом пациенты, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствовал задокументированный полный курс вакцинации против VZV, прошли тест на обнаружение антител к VZV. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител получили полный курс прививки от ветряной оспы, после чего начало лечения препаратом Финмод следует отложить на 1 месяц до развития полного эффекта вакцинации.

Криптококковые инфекции

Зафиксированы случаи развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального, во время постмаркетингового периода, после примерно 2-3 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими криптококовому менингиту (например, с головной болью, сопровождающейся изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. При диагностировании криптококкового менингита лечение финголимодом следует прекратить и начать адекватную терапию. Должны быть проведены консультации с другими врачами (например, с врачом-инфекционистом), если восстановление лечения финголимодом необходимо.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Во время лечения финголимодом фиксировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, вызываемая вирусом Джона Каннингема (вирус JC), что может привести к летальному исходу или тяжелой инвалидности. О случаях ПМЛ сообщалось после 2-3 лет монотерапии без предварительного приема натализумаба, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Дополнительные случаи ПМЛ наблюдались у пациентов, ранее принимавших тализумаб, прием которого, как известно, ассоциируется с ПМЛ. ПМЛ может развиться только при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих финголимод, не изучалось. Также следует учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения финголимодом следует иметь результаты МРТ на исходном уровне (обычно МРТ проводят не раньше чем за 3 месяца до начала лечения). Результаты МРТ могут указать на заболевание до клинических признаков или симптомов. Во время проведения стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мер по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. Сообщалось о случаях бессимптомной ПМЛ на основе результатов МРТ и положительного анализа на ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости у пациентов, применявших финголимод. В случае возникновения подозрения на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностической целью и приостановить терапию финголимодом до исключения подозреваемой ПМЛ.

Вирус папилломы человека

Зафиксировано возникновение инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папиллому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, при лечении финголимодом в постмаркетинговых условиях. Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование раком, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отек

У 0,5% пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, зафиксировано развитие макулярного отека с или без симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отек в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3-4 мес лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Таким образом, через 3-4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в течение лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует провести обследование глазного дна, включая макулу.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен (см. «Побочные реакции»). Финголимод не изучался у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически в течение лечения.

Продолжение применения препарата пациентам с макулярным отеком не оценивалось. В случае развития макулярного отека у пациентов рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о восстановлении терапии после исчезновения отека следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента.

Поражение печени

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов с рассеянным склерозом, получавших финголимод. Также сообщалось о некоторых случаях острой печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, и клинически значимом поражении печени. Признаки поражения печени, включая заметно повышенный уровень печеночных ферментов в сыворотке крови и повышенный уровень общего билирубина, наблюдались через десять дней после первой дозы, а также после длительного применения.

Во время проведения клинических исследований у 8% пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН) по сравнению с 1,9% пациентов, получавших плацебо. 5-кратное превышение ВМН наблюдалось у 1,8% пациентов, получавших финголимод, и у 0,9% пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВМН. Повторное увеличение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях увеличение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Повышенные уровни трансаминаз в сыворотке крови возвращались к нормальным примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.

Действие финголимода не исследовалось у пациентов с тяжелыми предварительно существующими нарушениями функции печени (класс С по Чайлду-Пью), поэтому назначать его этим пациентам нельзя (см. раздел «Противопоказания»).

Из-за иммунодепрессивных свойств финголимода начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до завершения.

Последние (полученные за последние 6 месяцев) результаты анализов по определению уровней трансаминаз и билирубина должны быть в наличии до начала лечения. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и затем периодически до 2 месяцев после прекращения приема препарата. В случае отсутствия клинических симптомов, если уровни печеночных трансаминаз превышают ВМН в 3, но 5 раз без увеличения уровня билирубина в сыворотке крови, требуется более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы (ЛФ) в сыворотке крови. , будет ли дальнейшее увеличение и для того, чтобы определить, существует ли альтернативная этиология дисфункции печени. Если уровни печеночных трансаминаз, по крайней мере, в 5 раз превышают ВМН или по крайней мере в 3 раза выше ВМН, что связано с любым увеличением уровня билирубина в сыворотке крови, прием препарата Финмод следует прекратить. Следует продолжать мониторинг функции печени. При нормализации уровней трансаминаз в сыворотке крови (в том числе, если выявлена альтернативная причина дисфункции печени) прием препарата может быть восстановлен на основе тщательной оценки пользы и риска для пациента.

У пациентов с симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени, такими как тошнота по невыясненной причине, рвота, боль в абдоминальном участке, утомляемость, анорексия или желтуха и/или темная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печеночных ферментов и уровень билирубина. а при подтверждении значимого поражения печени отменить терапию. Лечение не следует восстанавливать, если невозможно установить достоверную альтернативную этиологию признаков и симптомов поражения печени.

Хотя данных, позволяющих установить рост риска повышения показателей печеночных проб при применении препарата у пациентов с предварительно существующим заболеванием печени, нет, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Финмод пациентам, имеющим значимое заболевание печени в анамнезе.

Воздействие на артериальное давление

Пациенты с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, не были допущены к участию в предмаркетинговых клинических исследованиях, и следует соблюдать особые меры предосторожности при применении пациентами с неконтролируемой гипертензией лекарственного средства Финмод.

У пациентов с рассеянным склерозом, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт. ст., впервые отмечалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании о развитии гипертензии как о нежелательном явлении сообщалось у 6,5% пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3% пациентов, получавших плацебо. Следовательно, при лечении препаратом Финмод необходимо проводить регулярный мониторинг АД.

Респираторные эффекты

Незначительные дозозависимые уменьшения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении препарата с 1 месяца лечения и сохранялись стабильными впоследствии. Препарат Финмод следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелыми респираторными заболеваниями, фиброзом легких и хроническим обструктивным заболеванием легких.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

Зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) при применении препарата в дозе 0,5 мг (см. «Побочные реакции»). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильных головных болей, тошноты, рвоты, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно имеют обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, следует отменить препарат.

Предварительное лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами

Не проводилось исследований для оценки эффективности и безопасности применения препарата при переводе пациентов с терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом на финголимод. При переводе пациентов из другого препарата, модифицирующего заболевание, на финголимод необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия во избежание аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения препарата, чтобы убедиться, что эффект предварительной терапии на иммунную систему (т. е. цитопения) уже устранен.

Интерферона бета, глатирамера ацетат или диметилфумарат

Обычно прием препарата Финмод можно начинать сразу после прекращения применения бета-интерферона, глатирамера ацетата или диметилфумарата. Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для возврата показателей крови к норме до начала лечения препаратом Финмод.

Натализумаб или терифлуномид

Следует проявлять бдительность по отношению к потенциальным сопутствующим эффектам со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Финмод. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае.

Через длительный период полувыведения натализумаба период его выведения обычно длится до 2-3 месяцев после прекращения применения лекарственного средства. Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без ускоренной элиминации клиренс терифлуномида из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в краткой характеристике лекарственного средства терифлуномид, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или как альтернатива – период вымывания не менее 3,5 месяца.

Алемтузумаб

Алемтузумаб оказывает глубокий и продолжительный иммуносупрессивный эффект. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом после применения алемтузумаба, за исключением случаев, когда польза такого лечения явно преобладает риски для конкретного пациента.

Решение относительно сопутствующего применения пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.

Сопутствующее назначение мощных индукторов CYP450

Следует с осторожностью применять финголимод вместе с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Новообразование

Новообразование на коже

Фиксировались случаи базально-клеточной карциномы (БКК) и других новообразований кожи, в том числе злокачественной меланомы, плоскоклеточной карциномы, саркомы Капоши и карциномы Меркеля, у пациентов, получавших финголимод (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется усиленное наблюдение по поводу поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения и каждые 6-12 месяцев, учитывая клиническую оценку. При обнаружении подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.

Поскольку существует риск возникновения злокачественных новообразований кожи, пациентов, получающих финголимод, следует предупреждать об избежании чрезмерного воздействия солнечного света. Эти пациенты не должны получать сопутствующую фототерапию с УФ-B-излучением или PUVA-фотохимиотерапию.

Лимфомы

Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и постмаркетинговом применении (см. раздел «Побочные реакции»). Зафиксированные случаи были неоднородны по своей природе, главным образом это была неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Наблюдали случаи кожной Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides ). Также зафиксирован летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной вирусом Эпштейна-Барр (EBV). При подозрении на лимфому следует прекратить применение финголимода.

Женщины репродуктивного возраста

Из-за риска плода финголимод противопоказан во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию. Перед началом лечения женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы об этом риске для плода, должны иметь отрицательный тест на беременность и использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения.

Тумефактивные поражения

Редкие случаи тумефактивных поражений, связанных с рецидивом рассеянного склероза, были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях. При тяжелых рецидивах следует проводить МРТ для исключения тумефактивных поражений. Прекращение приема финголимода врач должен рассматривать в каждом конкретном случае с учетом индивидуальной пользы и риска.

Возвращение активности болезни (рикошет) после прекращения лечения финголимодом В постмаркетинговых наблюдениях тяжелое обострение заболевания наблюдалось редко – у некоторых пациентов, которым прекращали лечение финголимодом. Обычно это наблюдалось в течение 12 недель после прекращения лечения финголимодом, но также возможно в течение до 24 недель после прекращения лечения финголимодом. Поэтому следует проявлять осторожность при прекращении терапии финголимодом. Если прекращение лечения финголимодом считается необходимым, следует рассмотреть возможность рецидива исключительно высокой активности заболевания, а пациентов контролировать наличие соответствующих признаков и симптомов, а также при необходимости начать соответствующее лечение (см. «Прекращение терапии» ниже).

Прекращение терапии

В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Финмод необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения с учетом периода полувыведения препарата, чтобы вывести финголимод из кровотока (см. раздел «Фармакокинетика»). У большинства пациентов количество лимфоцитов обычно возвращается в нормальный диапазон значений в течение 1-2 месяцев после прекращения лечения, хотя некоторым пациентам для полного выздоровления может потребоваться значительно больше времени. Использование других методов лечения в течение этого интервала приведет к сопутствующему финголимоду воздействию. Восстановление лечения в течение этого периода времени будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены препарата может приводить к аддитивному воздействию на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.

Осторожность также показана при прекращении терапии финголимодом из-за риска рикошета (см. выше). Если прекращение приема финголимода считается необходимым, пациентов следует контролировать в течение периода прекращения терапии по признаку возможного рикошета.

Интерференция с серологическими тестами

Поскольку финголимоды снижают количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, применявших Финмод. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, требуется забор большего объема крови вследствие уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Дети

Профиль безопасности у педиатрических пациентов похож на таковой у взрослых, поэтому особенности применения для взрослых также относятся и к детям.

В частности, при назначении лекарственного средства Финмод детям следует отметить следующее:

- Необходимо соблюдать осторожность при применении первой дозы (см. «Брадиаритмия» выше). Такие же меры предосторожности, как и при применении первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг.

- В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 сообщалось о случаях судорог, тревоги, угнетенного настроения и депрессии с большей частотой заболеваний у пациентов, получавших финголимод, по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а. Для этой подгруппы необходима осторожность (см. «Побочные реакции»).

- Зафиксировано легкое изолированное повышение билирубина у детей, применявших данное лекарственное средство.

- Педиатрическим пациентам рекомендуется пройти вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации перед началом терапии лекарственным средством Финмод (см. Инфекции выше).

- Есть очень ограниченное количество данных по применению препарата детям в возрасте от 10 до 12 лет, с массой тела менее 40 кг или на стадии Таннера.

- Данные по безопасности при длительном применении детям отсутствуют.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Из-за риска для плода финголимод противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующим эффективную контрацепцию (см. Противопоказания).

Перед началом лечения финголимодом женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения и получить отрицательный результат теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения применения препарата, поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает примерно 2 месяца, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода.

При прекращении терапии финголимодом для планирования беременности следует учитывать возможный возврат активности заболевания.

Беременность

Постмаркетинговые данные позволяют предположить, что у человека применение финголимода во время беременности связано с вдвое большим риском возникновения основных врожденных пороков развития

По сравнению с таковым в общей популяции (2-3%; EUROCAT).

Чаще сообщалось о таких основных дефектах:

- врожденные заболевания сердца, такие как дефекты предсердной и желудочковой перегородки, тетрады Фалло;

- нарушение функции почек;

- нарушение опорно-двигательного аппарата.

Нет данных о влиянии финголимода на схватки и роды.

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в частности общего артериального ствола и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод (сфингозин-1-фосфат-рецептор), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза.

Следовательно, финголимод противопоказан в период беременности. Прием финголимода следует прекратить за 2 месяца до планирования беременности. Если женщина забеременела во время приема препарата, рекомендуется прекратить финголимод. Необходимо предоставить медицинскую консультацию по поводу риска вредного воздействия на плод, связанного с лечением, и провести ультрасонографическое обследование.

Период кормления грудью

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в плазме материнских особей. Из-за возможности серьезных побочных реакций на финголимод у младенцев на период применения препарата женщинам следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Данные доклинических исследований не указывают на то, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Нет данных о влиянии на период родов и на фертильность у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Финголимод не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Однако головокружение или сонливость может иногда возникать в начале терапии. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение первых 6 часов применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы

Лечение необходимо начать и проводить под наблюдением врача, у которого опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка

Рекомендуемая доза Финмод – 1 капсула по 0,5 мг перорально 1 раз в сутки.

Для детей (возрастом от 10 лет) рекомендуемая доза зависит от массы тела:

- для детей с массой тела ≤ 40 кг: 1 капсула по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) внутрь 1 раз в сутки;

- для детей с массой тела > 40 кг: 1 капсула по 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки.

Детей, начинающих принимать капсулы по 0,25 мг (по возможности получения такой дозировки) и впоследствии достигающих стабильной массы тела выше 40 кг, следует перевести на применение капсул по 0,5 мг.

При переходе суточной дозы от 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) на 0,5 мг рекомендуется повторить тот же мониторинг первого приема дозы, как и в начале лечения.

Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется при прерывании лечения:

• на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;

• более чем на 7 дней в течение 3-й и 4-й недель лечения;

Более чем на 2 недели после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, лечение следует продолжить применением следующей дозы.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения.

Препарат Финмод можно применять независимо от еды. Капсулы всегда следует глотать невредимыми, не открывая их. Если прием дозы пропущен, лечение следует продолжить по плану.

Дозировка для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Препарат необходимо с осторожностью применять пациентам в возрасте от 65 лет, поскольку недостаточно данных по безопасности и эффективности его применения данной категории пациентов.

Нарушение функции почек

Применение финголимода пациентам с рассеянным склерозом и нарушениями функции почек не изучалось. Согласно имеющимся данным, нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.

Нарушение функции печени

Препарат Финмод не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду-Пью) (см. «Противопоказания»). Хотя нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени, следует с осторожностью начинать лечение таких пациентов (см. «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Пациенты с диабетом

Применение финголимода у больных рассеянным склерозом с сопутствующим сахарным диабетом не изучалось. Препарат Финмод следует с осторожностью применять пациентам с сахарным диабетом, поскольку возможно повышение риска макулярного отека. Необходимо проводить регулярные офтальмологические обследования этих пациентов с целью выявления макулярного отека.

Дети.

Безопасность и эффективность применения финголимода детям (до 10 лет) не установлены. Имеющихся данных нет. Существуют ограниченные данные применения лекарственного средства детям в возрасте от 10 до 12 лет (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Передозировка

Однократные дозы, которые до 80 раз выше рекомендованной дозы (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. После приема дозы 40 мг у 5 из 6 человек наблюдалось легкое ощущение сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что было клинически совместимо с незначительной реактивностью дыхательных путей.

Финголимод может индуцировать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает уменьшаться в течение одного часа после первого приема препарата, а максимальное понижение наблюдается в течение 6 часов. Отрицательный хронотропный эффект препарата сохраняется более 6 часов и постепенно снижается в течение последующих дней лечения. Были получены сообщения о медленной атриовентрикулярной проводимости вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной АВ-блокады, которая спонтанно исчезала (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если передозировка происходит при первом применении препарата Финмод, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным мониторингом ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и АД по крайней мере в течение первых 6 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет

Диализ или замещение плазмы крови не приводит к выведению финголимода из организма.

Побочные реакции

Ниже приведены данные о побочных реакциях, о которых сообщалось при применении препарата финголимод в дозе 0,5 мг.

Побочные реакции приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (>1/10); часто (> 1/100 к 1/1 000 к 1/10 000 к

Инфекции и инвазии:

Очень часто – инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит;

Часто – инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай;

Нечасто – пневмония;

Неизвестно – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**, криптококковые инфекции**.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая дополнительные кисты и полипы):

Часто – базальноклеточный рак;

Нечасто – злокачественная меланома****;

Редко – лимфома***, плоскоклеточный рак****;

Очень редко – саркома Капоши****;

Неизвестно – карцинома Меркеля ***.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Часто – лимфопения, лейкопения;

Нечасто – тромбоцитопения;

Неизвестно – аутоиммунная гемолитическая анемия***, периферические отеки***.

Со стороны иммунной системы:

Неизвестно – реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и отек Квинке после начала лечения***.

Психические нарушения:

Часто – депрессия;

Нечасто – подавленное настроение.

Со стороны нервной системы:

Очень часто – головная боль;

Часто – головокружение, мигрень;

Нечасто – судороги;

Редко – синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)*;

Неизвестно – тяжелое обострение заболевания (рикошет) после отмены финголимода***.

Со стороны органов зрения:

Часто – нечеткость зрения;

Нечасто – макулярный отек.

Кардиологические нарушения:

Часто – брадикардия, АВ-блокада;

Очень редко – инверсия зубца T***.

Со стороны сосудистой системы:

Часто – артериальная гипертензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения:

Очень часто – кашель;

Часто – диспное.

Со стороны пищеварительной системы:

Очень часто – диарея;

Нечасто – тошнота***.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Частота неизвестна – острая печеночная недостаточность***.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто – экзема, алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Очень часто – боль в спине;

Часто – миалгия, артралгия.

Системные нарушения и осложнения в месте введения:

Часто – астения.

Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований:

Очень часто – рост активности печеночных ферментов (рост уровня АЛТ, ГГТ, АСТ);

Часто – снижение массы тела***, рост уровня триглицеридов в крови;

Нечасто – уменьшение количества нейтрофилов.

*Категория частоты основывается на расчетной экспозиции примерно 10 000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях.

**ПМЛ и криптококковые инфекции, в том числе случаи криптококкового менингита, наблюдались в рамках постмаркетингового опыта применения.

***Побочные реакции из спонтанных сообщений и литературы.

****Категория определения частоты и оценка риска базировалась на оцененной экспозиции финголимода в дозе 0,5 мг (mg) у более 24 000 пациентов во время клинических исследований.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

Общая частота возникновения инфекций при применении финголимода в дозе 0,5 мг была подобна таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов респираторного тракта, главным образом бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония чаще наблюдались у пациентов, которых лечили финголимодом.

Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, в частности, летальные случаи, наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг.

В послерегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], вызывающий прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [HSV] в том числе с участием дрожжеподобных грибов, включая криптококковый менингит) или бактериальные (в том числе с участием атипичных микобактерий), некоторые из них были летальными.

Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной ВПЧ, включая папиллому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, при лечении финголимодом в постмаркетинговых условиях. Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование раком, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отек

Макулярный отек наблюдался у пациентов, получавших лечение в рекомендуемой дозе 0,5 мг и максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалось в течение первых 3-4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, но у других пациентов явления были асимптомными и диагностированы при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек обычно уменьшался или исчезал спонтанно после отмены финголимода. Риск рецидива после назначения препарата не оценивался.

Частота возникновения макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе. Применение финголимода у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеваниями, которые ассоциируются с повышенным риском развития макулярного отека, не изучалось. Сообщалось, что лечение финголимодом в дозе 2,5 и 5 мг пациентов после трансплантации почки сопровождалось ростом частоты развития макулярного отека в 2 раза.

Брадиаритмия

Начало лечения препаратом Финмод сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциирован с задержкой атриовентрикулярной проводимости. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 ч после начала лечения с уменьшением средней частоты сердечных сокращений – 12–13 ударов в минуту – при применении финголимода 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту редко наблюдалась у пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходной в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия была обычно бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или сердцебиение, исчезавшие в течение первых 24 часов после начала лечения.

В клинических исследованиях рассеянного склероза АВ-блокада первой степени (длительные PR-интервалы на ЭКГ) возникала после начала лечения у взрослых и детей. У взрослых пациентов во время проведения клинических испытаний задержка атриовентрикулярной проводимости случалась у 4,7% пациентов, получавших 0,5 мг финголимода, у 2,8% пациентов, получавших внутримышечно интерферон бета-1а и у 1,6% пациентов. , получавших плацебо. АВ-блокада второй степени наблюдалась у пациентов менее чем у 0,2% пациентов при лечении финголимодом в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной АВ-блокады, прошедшей спонтанно, наблюдались через 6 часов после приема первой дозы финголимода. Пациенты поправились без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 ч после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, применявшему финголимод в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при асимптоматической атриовентрикулярной блокаде 2 степени типа Мобитц I.

Во время постмаркетингового наблюдения в течение 24 часов после приема первой дозы наблюдалось возникновение единичных отсроченных явлений, в том числе временную асистолию и летальный случай по невыясненной причине. В этих случаях применяли также сопутствующие лекарственные средства и/или пациенты с другими болезнями. Связь таких явлений с приемом финголимода не определена.

Артериальное давление

Сообщалось, что применение финголимода в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением примерно на 3 мм рт. ст., среднего показателя систолического АД и примерно на 1 мм рт. ст. ― диастолического артериального давления, которое наблюдалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, что могло потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема финголимода (см. также раздел «Особенности применения»).

Функция печени

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов у больных рассеянным склерозом, получавших финголимод. У пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение сывороточных уровней АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВМН и более чем в 5 раз по сравнению с ВМН соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз отмечалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. Повышение уровня трансаминаз было отмечено в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровни АЛТ возвращались в норму в течение примерно 2-х месяцев после прекращения применения финголимода. У небольшого количества пациентов, у которых уровень АЛТ повышался более чем в 5 раз по сравнению с ВМН и продолжали лечение финголимодом, уровень АЛТ возвращался к нормальному в течение примерно 5 месяцев.

Со стороны нервной системы

Наблюдались редкие случаи со стороны нервной системы, возникавшие у пациентов при лечении финголимодом в высоких дозах (1,25 мг или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острому диссеминированному. ГДЕМ).

Сообщалось о случаях судорог, включая эпилептическое состояние, при применении финголимода в клинических исследованиях и постмаркетинговых условиях.

Сосудистые реакции

У пациентов, применявших финголимод в более высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий.

Респираторная система

Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось при применении финголимода в первый месяц лечения и сохранялось стабильным впоследствии. На 24 месяца лечения процентное уменьшение по сравнению с начальными значениями прогнозируемого показателя FEV1 составило

2,7% для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 1,2% – для пациентов, получавших плацебо; различие заключалось в том, что это явление после отмены лечения исчезло. По показателю DLCO уменьшение на 24 месяца составило 3,3% для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7% – для пациентов, получавших плацебо.

Лимфомы

Были случаи развития лимфом разных видов, включая летальный случай у пациента с В-клеточной лимфомой, положительной вирусом Эпштейна-Барр (EBV). Вероятность возникновения лимфомы (В-клеток и Т-клеток) была выше, чем ожидалось в общей популяции. О нескольких случаях Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides ) сообщалось в период постмаркетингового наблюдения. Связь между развитием лимфомы и применением финголимода остается неопределенной.

Гемофагоцитарный синдром

Сообщалось об очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома (HPS) с летальным исходом у пациентов, получавших финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, описанным в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.

Дети

В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 профиль безопасности детей (возрастом от 10 до 18 лет), получавших 0,25 мг финголимода или 0,5 мг ежедневно, был в общем похож на наблюдавшийся у взрослых пациентов. Однако было обнаружено больше неврологических и психических расстройств. В этой подгруппе требуется осторожность из-за очень ограниченных данных, имеющихся в клиническом исследовании.

В педиатрическом исследовании были зарегистрированы случаи судорог у 5,6% пациентов, получавших финголимод, и у 0,9% пациентов, получавших интерферон бета-1а.

Как известно, депрессия и тревожность возникают с увеличением частоты популяции пациентов с рассеянным склерозом. Сообщалось также о депрессии и тревожности у детей, получавших финголимод.

Отмечено легкое изолированное повышение билирубина у детей, применявших финголимод.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальные системы отчетности о нежелательных реакциях.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсул в блистере; по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Адрес

Юнит-V, Блок V и V-А, ТССИС - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/

Unit-V, Bloc V and VA, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины