ГЕПЦИНАТ

Состав

Действующее вещество: софосбровир;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит софосбувиру 400 мг;

Другие составляющие: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry II85F550037 red (спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль, таль 2

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, кирпично-красного цвета, капсулообразной формы, с гравировкой «400» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV).

Код ATX J05A P08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир – пангенотипный ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая важна для репликации вируса. Софосбувир – нуклеотидная депо-форма, которая после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS‑461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B, и действует как агент, который обрывает цепь. В биохимическом анализе GS‑461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинанта NS5B в вирусе гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибиторной концентрации (IC50) в пределах 0,7–2,6 мкМ. GS‑461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусное действие

В анализах репликации HCV величины эффективной концентрации (EC50) суфосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкМ 0,0 софосбувира против гибридных репликонов 1b, кодирующих NS5B из генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкМ. Средняя ± SD EC50 софосбувира против гибридных репликонов, кодирующих последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипа 1a (n=67), 0,11 ± 0,029 м0М ± 5 мкМ – для генотипа 2 (n=15) и 0,085±0,034 мкМ – для генотипа 3a (n=106). В этих анализах противовирусное действие софосбувира in vitro против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 походило на то, которое наблюдалось в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Наличие 40% сыворотки крови человека не имело влияния на противовирусное действие софосбувира на HCV.

Устойчивость

Клеточная культура. Репликоны HCV с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выбраны в культуре клетки для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T во всех генотипах репликонов анализа. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов обеспечил 2-18-кратное снижение чувствительности к софосбувиру и уменьшение вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинант NS5B полимеразы из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, выражающий замену S282T, показал пониженную чувствительность к GS‑461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования. В объединенном анализе с 991 пациентом, принимавшим софосбровир в фазе 3 исследования, 226 пациентов прошли отбор для анализа устойчивости по вирусологической неэффективности и раннего прекращения приема препарата, они имели РНКHCV >1000 МЕ/мл. После начальной стадии последовательности NS5B были доступны для 225 из 226 пациентов с данными глубокого секвенирования (отсев анализа 1%) от 221 из этих пациентов. Замена S282T, связанная с устойчивостью к софосбувиру, не была обнаружена ни у одного из этих пациентов при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. Замена S282T в NS5B была обнаружена у одного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром в фазе 2 исследования. Этот пациент имел 99%) на четвертой неделе после лечения, что дало 13,5-кратное изменение в EC50 софосбувира и снизило возможность вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикому типу за следующие 8 недель, ее больше не было обнаружено глубоким секвенированием на 12 неделе после лечения.

Две замены NS5B – L159F и V321A – были обнаружены в повторных образцах, взятых после лечения, из многих генотипов 3 пациентов, инфицированных HCV в фазе 3 клинических исследований. Никакого изменения фенотипной чувствительности к софосбувиру или рибавирину не было обнаружено у изолированных пациентов с этими заменами. К тому же замены S282R и L320 были обнаружены при лечении глубоким секвенированием у пациента до пересадки с частичным реагированием на лечение. Клиническая важность этих открытий неизвестна.

Воздействие исходных полиморфизмов HCV на результат лечения

Взрослая популяция

Исходные последовательности NS5B были получены для 1292 пациентов в фазе 3 исследования посредством секвенирования популяции, и замена S282T не была обнаружена у ни одного пациента с наличием исходной последовательности. При оценке анализа влияния исходных полиморфизмов на результат оценки не было выявлено статистически значимой связи между наличием варианта NS5B HCV в начале и после лечения.

Перекрестная стойкость

Репликоны HCV, выражающие замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам противовирусных агентов HCV. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B – L159F и L320F, связанных со стойкостью к другим ингибиторам нуклеозида. Софосбувир был полностью активен против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, такими как ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Фармакокинетика

Софосбувир – нуклеотидная депо-форма, интенсивно участвующая в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и не проявляется в плазме крови. Главный (>90%) метаболит GS‑331007 неактивен. Он формируется секвентными и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира и главного циркулирующего метаболита GS‑331007 оценивались у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приема софосбувир быстро всасывался, а наибольшая концентрация в плазме крови была выявлена через ~0,5‑ ее уровня. Наибольшую концентрацию GS-331007 в плазме крови было обнаружено через 2-4 часа после приема дозы. На основе фармакокинетического анализа популяции у пациентов с генотипами 1-6 инфекция HCV (n=986) стационарная AUC0-24 для софосбувира и GS-331007 была 1010 нг·ч/мл и 7200 нг·ч/мл соответственно. Что касается здоровых пациентов (n=284), то софосбувир и GS‑331007 AUC0-24 были на 57% выше и на 39% ниже соответственно, чем у пациентов, инфицированных HCV.

Воздействие пищи. Согласно условиям диеты, прием одной дозы софосбувира с обычной, с высоким содержанием жиров пищей замедлил скорость всасывания софосбувира. Объем всасывания софосбувира был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Действие GS‑331007 не изменилось при употреблении пищи с высоким содержанием жиров.

Распространение

Софосбувир не является субстратом для транспортеров всасывания лекарственных средств, действующих на печень, полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. Относительно активной трубчатой секреции, GS‑3310 транспортеров, транспортеров органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, Pgp, BCRP или MATE1 включительно. Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS‑331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с протеинами плазмы человека (данные ex vivo ), эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1-20 мкг/мл. Связь GS‑331007 с протеинами плазмы человека была минимальной. После одной дозы 400 мг [ ¹⁴ C]-софосбувира у здоровых взрослых добровольцев отношение радиоактивности ¹⁴ C крови к плазме составило примерно 0,7.

Биотрансформация

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. К пути метаболической активации относится последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется человеческим катепсином A (CatA) или карбоксилестеразой 1 (CES1), и отщепление фосфорамидата протеином, связывающим трехвалентный гистидиннуклеотид 1 (HINT1) . Дефосфорилирование приводит к формированию метаболита нуклеозида GS‑331007, который невозможно эффективно рефосфорилировать и не вызывает активности антител к HCV in vitro . Софосбувир и GS‑331007 не являются субстратами или ингибиторами энзима UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

После одной пероральной дозы 400 мг [ ¹⁴ C]-софосбувира, софосбувира и GS‑331007, отвечающих примерно за 4 и >90% систематического воздействия материалов-производных препарата (сумма AUC софосбувира и его метаболитов, скорректированная на молекулярную массу) соответственно.

Выведение из организма

После одной пероральной дозы 400 мг [ ¹⁴ C]-софосбувира среднее выведение дозы в среднем составляло более 92%, состоявших примерно с 80%, 14% и 2,5%, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Большинство дозы софосбувира, которая выводилась с мочой в виде GS‑331007 (78%), тогда как 3,5% – в виде софосбувира. Эта информация указывает на то, что очистка почками – основной путь вывода GS‑331007 и большая часть активно выделяется. В среднем период полураспада софосбувира и GS‑331007 длился 0,4 и 27 часов соответственно.

Линейность/нелинейность

Линейность дозы софосбувира и его основного метаболита, GS‑331007, была оценена у здоровых взрослых добровольцев, придерживавшихся диеты. Значения AUC софосбувира и GS‑331007 почти пропорциональны дозам при приеме доз от 200 до 400 мг.

Фармакокинетика в особых популяциях

Пол и раса

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с полом или расой не было обнаружено для софосбувира и GS‑331007.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19-75 лет) возраст не имел клинического значимого эффекта на экспозицию софосбувира и GS-331007. В клинических исследованиях приняли участие 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Уровень ответа в группах лечения, наблюдаемый у пациентов в возрасте от 65 лет, был таким же, как и у младших пациентов.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика софосбувира была исследована у пациентов, не инфицированных HCV, со слабыми (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] ≥50 и 2), средними (рШКФ ≥30 и 2), тяжелыми нарушениями функции почек (рШКФ 2) и пациентов с хронически, которая требует гемодиализа, после приема одной дозы 400 мг софосбувира, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рККФ>80 мл/мин/1,73 м ² ).

Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) главный циркулирующий метаболит GS‑331007. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа было выведено примерно 18% принятой дозы.

У инфицированных HCV взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, принимавших софосбувир в дозе 200 мг с рибавирином (n=10) или софосбувир в дозе 400 мг с рибавирином (n=10) в течение 24 недель или ледипасвир/софосбувир в дозе 0 (n=18) в течение 12 недель, фармакокинетика софосбувира и GS-331007 соответствовала наблюдавшейся у взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, не инфицированных HCV.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 изучалась у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ESRD), нуждавшихся в диализе, получавших ледипасвир/софосбувир (n=94) в течение 8, 12 или 24 недель ) в течение 12 недель и по сравнению с пациентами без почечной недостаточности в исследованиях фазы 2/3 ледипасвира/софосбувира и софосбувира/велпатасвира (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика софосбувира изучалась после 7-дневного применения 400 мг дозы софосбувира пациентами, инфицированными HCV, со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальным функционированием печени AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% больше при средней и тяжелой печеночной недостаточности, а AUC0-24 GS‑331007 была на 18% и 9% больше соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз не оказывал клинического эффекта на влияние софосбувира и GS‑331007. Для пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется корректировать дозу (см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетическая/фармакодинамическая связь

Эффективность быстрой вирусной реакции оказалась связанной с влиянием софосбувира и GS-331007. Однако ни один из этих показателей не был выбран в качестве общего суррогатного маркера эффективности (SVR12) при терапевтической дозе 400 мг.

Данные доклинических исследований безопасности

В процессе повторных исследований токсичности дозы на крысах и собаках высокие дозы диастереоизомерной (1:1) смеси отрицательно влияли на печень (собака) и сердце (крыса) и вызывали отрицательные желудочно-кишечные реакции (собака). Влияние софосбувира нельзя было выявить в процессе исследований на грызунах, вероятно, из-за высокой активности эстераз, хотя доза основного метаболита GS‑331007, которая имела негативное влияние, была в 29 раз (крыса) и 123 раза (собака) больше 400 мг софос. . Никаких нарушений печени или сердца не было выявлено при исследовании хронической токсичности в случае воздействия, в 9 раз (крыса) и 27 раз (собака) больше, чем клиническое влияние.

Софосбувир не был генотоксичным в тестах in vitro или in vivo , в т. ч. на бактериальную мутагенность, хромосомную аберрацию, с использованием периферических лимфоцитов крови человека и микронуклеарных анализов мышей in vivo .

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили потенциала канцерогенности софосбувира при применении в дозах до 600 мг/кг/сутки для мышей и 750 мг/кг/сутки для крыс. Влияние GS‑331007 в этих исследованиях было до 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) больше, чем клиническое влияние 400 мг софосбувира.

Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс и не был тератогенным для крыс и кроликов согласно исследованиям развития. Никакого негативного влияния на поведение, размножение или развитие потомства у крыс не было обнаружено. В процессе исследования кроликов влияние софосбувира было в 9 раз больше, чем ожидаемое клиническое влияние. В процессе исследования крыс не удалось выяснить влияние софосбувира, но влияние на основе главного человеческого метаболита колебалось в пределах от 8 до 28 раз больше, чем клиническое влияние 400 мг софосбувира.

Вещества – производные софосбувира проникали через плаценту беременных крыс и молоко крыс во время лактации.

Показания

Гепцинат применяют в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C (CHC) у взрослых (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особые меры безопасности»).

Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (HCV) см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые меры предосторожности».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или другим компонентам лекарственного средства.

Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами P-gp в кишечнике (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой обыкновенный). Сопутствующее применение значительно снизит концентрацию софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Гепцинат (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Софосбувир является нуклеотидным пролекарством. После перорального применения Гепцината софосбувир быстро всасывается и подлежит интенсивному первоочередному метаболизму в печени и кишечнике. Гидролитический распад пролекарства в клетке, катализированный в т. ч. энзимами, карбоксилестеразой 1, и последовательная фосфориляция, катализируемая нуклеотидными киназами, приводят к образованию фармакологически активного трифосфата, аналогового уридиннуклеозида.

Предпочтительный неактивный циркулирующий метаболит GS-331007, на который приходится более 90% системного воздействия лекарственного средства, образуется через последовательные пути и параллельно с образованием активного метаболита. Исходный софосбувир составляет примерно 4% системного воздействия (см. раздел «Фармакокинетика»). В фармакологических клинических исследованиях велось наблюдение за софосбувиром и GS‑331007 с целью фармакокинетического анализа.

Софосбувир – субстрат для P-гликопротеина транспортера препарата и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS‑331007 не является таким субстратом.

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами P-gp в кишечнике (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и обычный зверобой), могут снизить концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта Гепцината. Поэтому их прием с Гепцинатом противопоказан (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Лекарственные средства, умеренные индукторами P-gp в кишечнике (например, модафинил, оскарбазепин и рифапентин), могут снизить концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта Гепцината. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Гепцинатом (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Совместное применение Гепцината с препаратами, являющимися ингибиторами P-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации софосбувира в плазме крови без повышения концентрации GS‑331007 в плазме крови, поэтому Гепцинат можно применять с ингибиторами P-gp и/или BCRP. Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами P-gp и BCRP, поэтому усиление эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не предполагается.

Путь метаболической активации софосбувира в клетке опосредован в целом низким образованием связей и эффективным гидролизом, а также путями нуклеотидной фосфореляции, которые вряд ли подвергаются воздействию сопутствующих лекарственных средств (см. раздел Фармакокинетика).

Пациенты, проходящие лечение антагонистами витамина К

Поскольку во время лечения препаратом Гепцинат может измениться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние терапии противовирусной терапии прямого действия (DAA) на метаболизированные печенью препараты.

Фармакокинетика препаратов, метаболизирующихся печенью (например, иммунодепрессанты, такие как ингибитор кальциневрин), могут влиять на изменения функции печени во время терапии DAA, связанные с клиренсом HCV.

Другие виды взаимодействий

Относительно взаимодействия софосбувира с возможными потенциальными сопутствующими препаратами информация кратко изложена в таблице 1 (где 90 % коэффициент интервала доверия (CI) среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов (GLSM) был в пределах «↔», повысился «↑» или снизился «↓») в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не всеобъемлющая.

Таблица 1

Взаимодействие между Гепцинатом и другими лекарственными средствами

Препарат согласно терапевтическому назначению	Воздействие на препарат. Среднее соотношение (90% доверительный интервал) для AUC, Cмакс., Cмин. a,b	Рекомендации по применению с Гепцинатом
АНАЛЕПТИКИ
Модафинил	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↓ софосбувир ↔ GS‑331007 (индукция P-gp)	Ожидается, что при одновременном применении Гепцината с модафинилом концентрация софосбувира уменьшится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта Гепцината. Такое одновременное применение не рекомендуется.
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Амиодарон	Влияние на концентрацию амиодарона и софосбувира неизвестно.	Одновременное применение амиодарона и софососувира может привести к серьезной симптоматической брадикардии. Применять только при отсутствии альтернативных видов лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг, если это лекарственное средство назначается вместе с препаратом Гепцинат (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции»).
Антикоагулянты
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не изучалось.	При применении всех антагонистов витамина К рекомендуется тщательно мониторить МНВ. Это связано с изменениями функции печени при применении препарата Гепцинат.
АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ
Фенобарбитал Фенитоин	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↓ софосбувир ↔ GS‑331007 (индукция P-gp)	Противопоказано применение Гепцината вместе с фенобарбиталом и фенитоином – сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Карбомазепин	Софосооружен ↓ Смакс 0,52 (0,43; 0,62) ↔ AUC 0,52 (0,46; 0,59) Cмин (NA)	Противопоказано применение Гепцината вместе с карбамазепином (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Окскарбазепин	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↓ софосбувир ↔ GS‑331007 (индукция P-gp)	Ожидается, что при одновременном применении Гепцината с окскарбазепином концентрация софосбувира уменьшится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта Гепцината. Не рекомендуется их одновременное применение (см. раздел «Особые меры предосторожности»).
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицин f (однократная доза 600 мг)	Софосооружен ↓ Cмакс. 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) Cмин (NA) GS-331007 ↔ Cмакс. 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) Cмин (NA) (индукция P-gp)	Противопоказано применение Гепцината вместе с рифампицином – сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Рифабутин	Софосбувир Ожидается: ↓ Смакс 0,64 (0,53; 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91) Cмин (N/A) (индукция P-gp)	При одновременном применении с рифабутином корректировка дозы препарата Гепцинат не требуется.
Рифапентин	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↓ софосбувир ↔ GS‑331007 (индукция P-gp)	Ожидается, что при одновременном применении Гепцината с рифапентином концентрация софосбувира уменьшится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта Гепцината. Такое одновременное применение не рекомендуется.
Растительные добавки
Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↓ софосбувир ↔ GS‑331007 (индукция P-gp)	Гепцинат противопоказано принимать со обычным зверобоем, являющимся сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»).
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HCV: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ HCV
Боцепреверь (BOC) Телапревир (TPV)	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↑ софосбувир (TPV) ↔ софосбровир (BOC) ↔ GS‑331007 (TPV или BOC)	Относительно взаимодействия Гепцината с боцепревиром или телопревиром нет информации при одновременном применении.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон f (терапия содержания на метадоне [30-130 мг/сут])	R-методон ↔ Cмакс. 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cмин. 0,94 (0,77; 1,14) S-методон ↔ Cмакс. 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cмин. 0,95 (0,74; 1,22) Софосооружен ↓ Cмакс. 0,95 c (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 c (1,00; 1,69) Cмин. (NA) GS-331007 ↓ Cмакс. 0,73 c (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 c (0,89; 1,22) Cмин. (NA)	Когда софосбувир и метадон принимают одновременно, не нужно корректировать дозу софосбувира или метадона.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин e (однократная доза 600 мг)	Циклоспорин ↔ Cмакс. 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Cмин. (NA) Софосооружен ↑ Cмакс. 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cмин. (NA) GS-331007 ↓ Cмакс. 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Cмин. (NA)	Когда софосбувир и циклоспорин принимают одновременно, не следует корректировать дозу софосбувира или циклоспорина. Затем может потребоваться тщательный мониторинг и потенциальная коррекция дозы циклоспорина.
Такролимус e (однократная доза 5 мг)	Такролимус ↓ Cмакс. 0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Cмин. (NA) Софосооружен ↓ Cмакс. 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cмин. (NA) GS-331007 ↔ Cмакс. 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cмин. (NA)	Когда софосбувир и такролимус принимают одновременно, не нужно корректировать дозу софосбувира или такролимуса. Затем может потребоваться тщательный мониторинг и потенциальная коррекция дозы циклоспорина.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HIV: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавиренц f (600 мг 1 раз в сутки) d	Эфавиренц ↔ Cмакс. 0,95 (0,85; 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) ↔ Cмин. 0,96 (0,93; 0,98) Софосооружен ↓ Cмакс. 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cмин. (NA) GS-331007 ↓ Cмакс. 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cмин. (NA)	Когда софосбувир и эфавиренц принимают одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувира, ни эфавиренца.
Эмтрицитабин f (200 мг 1 раз в сутки) d	Эмтрицитабин ↔ Cмакс. 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ Cмин. 1,04 (0,98; 1,11) Софосооружен ↓ Cмакс. 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cмин. (NA) GS-331007 ↓ Cмакс. 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cмин. (NA)	Когда софосбувир и эмтрицитабин принимают одновременно, не нужно корректировать дозу софосбувира или эмтрицитабина.
Тенофовир дизопроксил f (245 мг 1 раз в сутки) d	Тенофовир ↑ Cмакс. 1,25 (1,08; 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ Cмин. 0,99 (0,91; 1,07) Софосооружен ↓ Cмакс. 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cмин. (NA) GS-331007 ↓ Cмакс. 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cмин. (NA)	Когда софосбувир и тенофовир дизопроксил принимают одновременно, не нужно корректировать дозу софосбувира или тенофовира дизопроксила.
Рилпивирин f (25 мг 1 раз в сутки)	Рилпивирин ↔ Cмакс. 1,05 (0,97; 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ Cмин. 0,99 (0,94; 1,04) Софосооружен ↑ Cмакс. 1,21 (0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) Cмин. (NA) GS-331007 ↔ Cмакс. 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) Cмин. (NA)	Когда софосбувир и рилпивирин принимают одновременно, не нужно корректировать дозу софосбувира или рилпивирина.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HIV: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ HIV
Дарунавир, усиленный ритонавиром f (800/100 мг 1 раз в сутки)	Дарунавир ↔ Cмакс. 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cмин. 0,86 (0,78; 0,96) Софосооружен ↑ Cмакс. 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) Cмин. (NA) GS-331007 ↔ Cмакс. 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) Cмин. (NA)	Когда софосбувир и даравир (усиленный ритонавиром) принимают одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувира, ни даранавира.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HIV: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравир f (400 мг 2 раза в сутки)	Ралтегравир ↓ Cмакс. 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cмин. 0,95 (0,81; 1,12) Софосооружен ↔ Cмакс. 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) Cмин. (NA) GS-331007 ↔ Cмакс. 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08) Cмин. (NA)	Когда софосбувир и ралтегравир принимают одновременно, не нужно корректировать дозу софосбувира или ралтегравира.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/этинилестрадиол	Норгестромин ↔ Cмакс. 1,06 (0,93; 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20) Cмин. (NA) Норгестрел ↔ Cмакс. 1,18 (0,99; 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44) Cмин. (NA) Этинилэстрадиол ↔ Cмакс. 1,14 (0,96; 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25) Cмин. (NA)	Когда софосбувир и норгестимат/этинилэстрадиол принимают одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувира, ни норгестимата/этинилэстрадиола.

NA – не касается

^a Среднее соотношение (90% доверительный интервал) для фармакокинетики применяемого совместимого лекарственного средства с/без софосбувира и среднее соотношение софосбувира и GS‑331007 с/без совместимого лекарственного средства. Никакого влияния = 1,00.

^b Все исследования врачебного взаимодействия были проведены с участием здоровых добровольцев.

^c Сравнение основано на историческом контроле.

^d Используется как Atripla.

^e Предел биоэквивалентности 80-125%.

^f Предел эквивалентности 70-143%.

Особенности применения

Общие

Гепцинат не рекомендуется применять в качестве монотерапии и следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вирусом гепатита C. В случае прекращения применения других лекарственных средств в комбинации с Гепцинатом, прием Гепцината следует также прекратить (см. «Способ применения и дозы») . Прежде чем начать лечение Гепцинатом, необходимо ознакомиться с инструкциями лекарственных средств, которые могут назначаться вместе с препаратом.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Случаи тяжелой брадикардии и сердечной блокады наблюдались при применении софосбувира режимов в комбинации с амиодароном. Обычно брадикардия возникает в течение часов или дней, но случаи с более продолжительным временем до начала наблюдались преимущественно до 2 нед после начала лечения ВГС.

Амиодарон следует применять только пациентам, принимающим Гепцинат, только если другие альтернативные противоаритмические средства лечения не переносятся или противопоказаны.

Если одновременное применение амиодарона будет признано необходимым, пациентам рекомендуется проходить мониторинг сердца в стационаре в течение первых 48 часов совместного применения, после чего амбулаторное или самостоятельное наблюдение за частотой сердечных сокращений должно проводиться ежедневно, по крайней мере, первые 2 недели лечения.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует проводить мониторинг сердца, как указано выше, для пациентов, прекративших прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начавших лечение Гепцинатом.

Всех пациентов, одновременно или недавно применявших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и сердечной блокады и посоветовать им срочно обратиться за медицинской консультацией в случае появления указанных симптомов.

Коинфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита B)

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые из них с летальным исходом во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Следует проводить HBV-скрининг для всех пациентов перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием HCV/HBV риск реактивации HBV, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение согласно текущим клиническим рекомендациям.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые уже прошли лечение

Действие Гепцината на пациентов с 1, 4, 5 и 6 прошедшими лечение генотипами инфекции HCV не изучали в фазе 3 исследования. Поэтому оптимальная продолжительность лечения этой популяции не установлена (см. разделы Фармакодинамика и Способ применения и дозы).

Следует внимательно относиться к лечению таких пациентов и, по возможности, продлить продолжительность лечения софосбувиром, пегинтерфероном альфа и рибавирином от 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, имеющих один и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC).

Лечение пациентов с 5 или 6 генотипами инфекции HCV

Данные по применению софосбувира пациентам с 5 и 6 генотипами инфекции HCV очень ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, получавших терапию без интерферона

Режимы безинтерферонной терапии пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением софосбувира в фазе 3 исследования не были изучены (см. раздел «Фармакодинамика»). Оптимальный режим и продолжительность лечения не были установлены. Такие режимы следует использовать только для пациентов, имеющих непереносимость или которым не подходит терапия интерфероном в случае необходимости в лечении.

Совместное применение с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV

Гепцинат следует применять совместно с другими антивирусными лекарственными средствами прямого действия, только если на основе доступных данных считается, что их эффективность превышает риски. Данных в поддержку совместного применения Гепцината и телапревира или боцепревира нет. Совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность и одновременное применение с рибавирином

В случае применения Гепцината в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рыбавирином женщины репродуктивного возраста или их партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после завершения лечения, как рекомендовано в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Применение с умеренными индукторами P‑gp

Лекарственные средства, умеренные индукторами P‑gp в кишечнике (такие как модафинил, оскарбазепин и рифапентин), могут снизить концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта Гепцината. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Гепцинатом (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита C. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первые 3 месяца, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале антиретровирусной терапии прямого действия.

Нарушение функции почек

Безопасность применения Гепцината для пациентов с ОПН 2 или хронической почечной недостаточностью, требующих гемодиализа, не была оценена. Гепцинат можно применять у этих пациентов без корректировки дозы, когда отсутствуют другие подходящие варианты лечения (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»). При применении Гепцината в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рыбавирин также см. инструкцию по применению рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl)

Дети

Гепцинат не рекомендуется применять детям до 18 лет, поскольку для этой популяции безопасность и эффективность не были установлены.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/средства контрацепции для мужчин и женщин

В случае применения Гепцината в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рибавирин следует обращать особое внимание на предотвращение беременности у пациентов женского пола и партнеров женского пола у пациентов мужского пола. Был обнаружен значительный тератогенный и/или эмбриональный эффект рибавирина у всех видов животных (см. раздел «Особые меры безопасности»). Женщины репродуктивного возраста или партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Беременность

Данных по применению софосбувира беременным женщинам нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).

В процессе исследования на животных не выявлено прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную токсичность. В процессе исследования с применением высших доз для крыс и кроликов никакого влияния на развитие эмбриона не выявлено. Однако невозможно полностью оценить уровень влияния софосбувира на крыс относительно воздействия на людей при применении рекомендуемой клинической дозы. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения Гепцината во время беременности.

Однако, если вместе с софосбувиром применяют рибавирин, следует соблюдать противопоказания по применению рибавирина во время беременности (см. инструкцию по применению рибавирина).

Период кормления грудью

Неизвестно, выводятся ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека.

Имеющиеся фармакокинетические данные о животных указываются на выведение метаболитов в молоко.

Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев. Таким образом, Гепцинат не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии Гепцината на репродуктивную функцию человека недостаточны. Исследования на животных не указывают на вредное влияние на репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Гепцинат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентам следует сообщить о том, что при лечении софосбувиром в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином были зарегистрированы случаи усталости и нарушения внимания, головокружение и нечеткость зрения (см. «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Применение Гепцината следует начинать под наблюдением врача с опытом лечения пациентов с CHC.

Взрослые

Рекомендуемая доза – 400 мг в форме таблетки, которую принимают перорально 1 раз в сутки во время еды (см. «Фармакокинетика»).

Гепцинат следует применять в сочетании с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проводить монотерапию Гепцината (см. раздел «Фармакодинамика») . См. также. инструкцию по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с Гепцинатом. Рекомендуемые для совместного применения лекарственные средства и длительность комплексной терапии Гепцинатом представлены в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендуемые для совместного применения лекарственные средства и длительность комплексной терапии Гепцинатом

Популяция пациентов*	Терапия	Продолжительность лечения
Пациенты с 1, 4, 5 или 6 генотипом CHC	Гепцинат+ Рыбавирин+ пегинтерферон альфа	12 недель a,b
	Гепцинат + рибавирин с Только для пациентов, для которых пегинтерферон альфа неприемлем или имеют к нему непереносимость (см. раздел «Особые меры безопасности»)	24 недели
Пациенты с 2 генотипом CHC	Гепцинат+ рибавирин	12 недель b
Пациенты с 3 генотипом CHC	Гепцинат+ Рибавирин + пегинтерферон альфа	12 недель b
	Гепцинат+рибавирин	24 недели
Пациенты с CHC, ожидающие трансплантации печени	Гепцинат+рибавирин	До трансплантации печени c

* В том числе пациенты с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

^a Для пациентов с 1 генотипом инфекции HCV, которые проходили лечение, нет данных о комбинации Гепцината рибавирина и пегинтерферона альфа (см. раздел «Особые меры безопасности»).

^b Следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (например, выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC, предварительное нереагирование на терапию пегинтерфероном альфа и рибавирина).

^c См. См. раздел «Пациенты, ожидающие трансплантации печени» ниже.

Дозу рибавирина в комбинации с Гепцинатом определяют в зависимости от массы тела пациента.

Информацию о совместном применении с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Корректировка дозы

Не рекомендуется снижать дозу Гепцината.

Если софосбувир применяют в комбинации с пегинтерфероном альфа и у пациента появляются серьезные побочные реакции, связанные с применением этого лекарственного средства, дозу пегинтерферона альфа следует снизить или прекратить его применение. Дополнительную информацию о том, как снизить дозу и/или прекратить применение пегинтерферона альфа, см. в инструкции по медицинскому применению пегинтерферона альфа.

Если у пациента появляются серьезные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирина следует изменить или прекратить его применение (при необходимости), пока побочная реакция не пройдет или ее серьезность не уменьшится. В таблице 3 представлены рекомендации по корректировке дозы и прекращению применения на основе концентрации гемоглобина и состояния сердечной системы пациента.

Таблица 3

Рекомендации по корректировке дозы рибавирина при совместном применении с Гепцинатом

Данные лабораторных анализов	Снизьте дозу рибавирина до 600 мг/сут, если:	Прекратите применение рибавирина, если:
уровень гемоглобина у пациентов, не имеющих болезней сердца	г/дл	г/дл
уровень гемоглобина у пациентов с историей постоянных болезней сердца	гемоглобин снижается на ≥2 г/дл во время 4-недельного периода лечения	г/дл, несмотря на снижение дозы в течение 4-недельного периода

После прекращения применения рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей от нормы или клинических проявлений заболевания можно восстановить применение рибавирина с дозы 600 мг/сут и позже увеличить до 800 мг/сут. Однако не рекомендуется увеличивать предварительно назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг/сут).

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с легкими и средними нарушениями функции почек не требуется корректировка дозы Гепцината. Безопасность и соответствующая дозировка Гепцината не установлены для пациентов с острой почечной недостаточностью (рККФ 2) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующих гемодиализа (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Особые меры безопасности» и «П»).

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы Гепцината не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и высокой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркота [CPT]) (см. раздел Фармакокинетика). Безопасность и эффективность применения Гепцината для пациентов с декомпенсированным циррозом не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Продолжительность применения Гепцината для пациентов, ожидающих трансплантации печени, должна регулироваться оценкой потенциальной эффективности и рисков для отдельного пациента (см. раздел Фармакодинамика).

Лица с трансплантированной печенью

Лицам с трансплантированной печенью рекомендуется принимать Гепцинат в комбинации с рибавирином в течение 24 недель. Начинают прием рибавирина с дозы 400 мг и применяют перорально двумя отдельными дозами при еде. Если начальная доза рибавирина переносится хорошо, ее можно постепенно увеличить до максимальной 1000–1200 мг/сут (1000 мг для пациентов с массой тела).

Способ применения и дозы

Таблетка, покрытая плёночной оболочкой, предназначена для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что нужно проглотить целую таблетку. Таблетку, покрытую плёночной оболочкой, нельзя жевать или измельчать из-за горького привкуса активного вещества. Таблетку следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациентам следует сообщить, что если в течение 2 часов после приема дозы возникнет рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2 ч после приема таблетки, принимать дополнительную дозу не нужно. Эти рекомендации основаны на кинетике поглощения софосбувира и GS‑331007, что указывает на то, что большая часть дозы поглощается в течение 2 часов после приема.

Пациентам следует сообщить о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдут 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 часов, нужно принять следующую дозу в обычное время, не удваивая ее.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Гепцината для детей

Передозировка

Максимальная зафиксированная доза софосбувира соответствует одной сверхтерапевтической дозе 1200 мг, которая предназначалась для 59 здоровых пациентов. В ходе исследования на этом уровне дозировки не было выявлено вредного воздействия и побочных реакций, аналогичных по частоте и серьезности тем, о которых было сообщено в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувира. Последствия приема больших доз неизвестны.

При передозировке Гепцинатом антидота нет. При передозировке следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение передозировки Гепцинатом заключается в общих поддерживающих мероприятиях, в том числе контроля жизненных показателей, а также контроля клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS‑331007. 4-часовая процедура гемодиализа вывела 18% принятой дозы.

Побочные реакции

Краткий обзор профиля безопасности

Оценка побочных реакций основывается на совокупных данных пяти клинических исследований фазы 3 (как контролируемых, так и неконтролируемых). Действие софосбувира исследовалось главным образом в комбинации с рибавирином вместе с пегинтерфероном альфа или без него. В этой связи не было установлено никаких побочных реакций, вызванных собственно софосбувиром. Среди пациентов, принимавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа, наиболее распространенными были такие побочные реакции, как усталость, головная боль, тошнота и бессонница.

Сводная таблица побочных реакций

В случае применения софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином были обнаружены следующие побочные реакции (см. таблицу 4). Побочные реакции перечислены ниже классов систем органов тела и частоты. Классификация частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Таблица 4

Побочные реакции, связанные с приемом софосбувира в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа и рибавирином.

Частота	SOF a + RBV b	SOF+PEG с +RBV
Инфекции и паразитарные инвазии
часто	ринофарингит
Со стороны кровеносной и лимфатической систем
очень часто	пониженный гемоглобин	анемия, нейтропения, снижение количества лимфоцитов, снижение количества тромбоцитов
часто	анемия
Со стороны обмена веществ и питания
очень часто	снижение аппетита
часто	снижение массы тела
Психические расстройства
очень часто	бессонница	бессонница
часто	депрессия	депрессия, волнение, возбуждение
Со стороны нервной системы
очень часто	головная боль	головокружение, головная боль
часто	нарушение внимания	мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания
Со стороны органов зрения
часто	нечеткое зрение
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
очень часто	одышка, кашель
часто	одышка, одышка во время физических нагрузок, кашель	одышка во время физических нагрузок
Со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто	тошнота	диарея, тошнота, рвота
часто	неприятные ощущения в животе, запор, диспепсия	запор, сухость во рту, гастроэнтеральный рефлюкс
Со стороны печени и желчевыводящих путей
очень часто	повышенный билирубин в крови	повышенный билирубин в крови
Со стороны кожи и подкожных тканей.
очень часто	сыпь, зуд
часто	облысение, сухость кожи, зуд	облысение, сухость кожи
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
очень часто	артралгия, миалгия
часто	артралгия, боли в спине, мышечные спазмы, миалгия	боли в спине, мышечные спазмы
Системные нарушения
очень часто	усталость, раздраженность	озноб, усталость, гриппоподобные заболевания, раздраженность, боль, повышенная температура
часто	повышенная температура, общая слабость	боль в груди, общая слабость

^a SOF – софосбровир; ^b RBV – рыбавирин; ^c PEG – пегинтерферон альфа.

Описание некоторых побочных реакций

Аритмия сердца

Случаи тяжелой брадикардии и сердечной блокады наблюдались при применении софосбувира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кожные заболевания

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Другие особые популяции пациентов

Коинфекция HIV/HCV

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувира и рибавирина пациентов с коинфекцией HCV/HIV аналогичны тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов с моноинфекцией HCV, которые проходили лечение софосбувиром и рибавирином (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Результаты исследования по безопасности применения препаратов софосбувира и рибавирина для пациентов с инфекцией HCV, ожидающих трансплантацию печени, аналогичны тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, проходивших лечение софосбувиром и рибавирином (см. раздел «Фармакодинамика») .

Пациенты с почечной недостаточностью

Фиксированную дозу софосбувира в комбинации с ледипасвиром вводили в течение 12 недель 18 пациентам с 1 генотипом CHC и тяжелой почечной недостаточностью в открытом исследовании (исследование 0154). Безопасность фиксированной дозы софосбувира в комбинации с ледипасвиром или вельпатасвиром была изучена у 154 пациентов с CHC, которым необходим диализ (исследование 4062 и исследование 4063). В этих условиях влияние метаболита софосбувира GS-331007 увеличивается в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических испытаниях наблюдались побочные реакции. В этом ограниченном наборе данных о клинической безопасности частота нежелательных явлений и летальных исходов была явно повышена по сравнению с ожидаемой у пациентов с CHC.

Лица с трансплантированной печенью

Результаты исследования безопасности применения препаратов софосбувира и рибавирина для пациентов с трансплантированной печенью с хроническим гепатитом C аналогичны тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, проходивших лечение софосбувиром и рибавирином (см. раздел «Фармакодинамика»). В исследовании 0126 очень распространенным явлением было снижение уровня гемоглобина: у 32,5% (13 из 40) пациентов уровень гемоглобина снизился до

Сообщения о возможных побочных реакциях

После выдачи регистрационного свидетельства на лекарственное средство важно сообщать о возможных побочных реакциях с целью постоянного контроля за соотношением пользы и риска этого лекарственного средства. Работникам здравоохранения следует сообщать о любых возможных побочных реакциях в орган национальной системы фармаконадзора.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности, закрытый алюминиевой фольгой с полипропиленовой крышкой для защиты от детей, содержащий 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с осушителем силикагелем и полиэфирной катушкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Натко Фарма Лимитед.

Адрес

Фарма Дивижн ЮНИТ ІV, Котхур, Рангаредди дистрикт, Телангана, 509228, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины