МОНТИГЕТ

Состав

Действующее вещество: монтелукаст;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит монтелукасту натрия 10,4 мг (эквивалент монтелукаста 10 мг);

Другие составляющие: гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, магния стеарат;

Оболочка таблетки: Opadry II Yellow 85G32558.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: бежевые или светло-желтого цвета, квадратные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с раздельным риском на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Средства для системного использования при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов.

Код ATX R03D C03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Цистеинилллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, выделяемыми различными клетками, в том числе тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT). Рецептор CysLT 1-го типа (CysLT1) находится в дыхательных путях человека (включая гладкомышечные клетки дыхательных путей и макрофаги в дыхательных путях), а также других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и определенные миелоидные стволовые клетки). Наличие рецепторов CysLT коррелирует с патофизиологией астмы и аллергического ринита. При астме опосредованные лейкотриенами эффекты включают бронхоконстрикцию, секрецию слизи, проницаемость сосудов и эозинофилию. При аллергическом рините белок CysLT выделяется из слизистой носа после воздействия аллергена при развитии реакций как раннего, так и позднего типа, и это сопровождается симптомами аллергического ринита. Согласно исследованиям, интраназальное введение CysLT приводило к повышению резистентности дыхательных путей носовой полости и усилению симптомов заложенности носа.

Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, которое с высокой избирательностью и сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Согласно клиническим исследованиям, монтелукаст ингибирует бронхоспазм после ингаляции LTD4 в дозе 5 мг. Бронходилатация наблюдается в течение 2 часов после перорального применения, этот эффект был аддитивным бронходилатации, вызванной β-агонистами. Лечение монтелукастом ингибировало как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванной антигенной стимуляцией. Монтелукаст по сравнению с плацебо снижает число эозинофилов периферической крови у взрослых пациентов и детей. В процессе отдельного исследования прием монтелукаста значительно уменьшал число эозинофилов в дыхательных путях (по измерению мокроты) и периферической крови и улучшает клинический контроль астмы.

Во время исследований с участием взрослых монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение показателя утреннего ОФВ1 (изменение от начального на 10,4% и 2,7% соответственно), утренней пиковой скорости выдоха (изменение от начального на 24,5 л/мин и 3,3 л/мин соответственно) и достоверное уменьшение общего применения β-агонистов (изменение от начального –26,1 % и –4,6 % соответственно). Улучшение зафиксированных пациентом показателей дневных и ночных симптомов астмы было достоверно лучше, чем для плацебо.

Исследования с участием взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение (в процентах) начального показателя для ингаляционного беклометазона плюс монтелукаст по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 5,43% и 1,04%; 70% и 2,64%. По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза в сутки, спейсерное устройство), монтелукаст продемонстрировал более быстрый начальный ответ, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон приводил к более выраженному среднему терапевтическому эффекту (% изменение начального показателя для 7,49% и 13,3%, применение β-агониста: –28,28% и –43,89%. Однако по сравнению с беклометазоном у большего количества пациентов, применявших монтелукаст, достигнут подобный клинический ответ (т. е. у 50% пациентов, получавших лечение беклометазоном, достигнуто улучшение ОФВ1 примерно на 11% и более по сравнению с начальным, тогда как у 42% пациентов получали лечение монтелукастом, достигнут такой же ответ).

Для оценки монтелукаста как средства для симптоматического лечения сезонного аллергического ринита у пациентов старше 15 лет с астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом было проведено клиническое исследование. В данном исследовании было продемонстрировано, что монтелукаст в таблетках при приеме в дозе 10 мг 1 раз в сутки, по сравнению с плацебо, демонстрировал статистически значимое улучшение среднедневного показателя симптомов ринита. Среднедневный показатель симптомов ринита является средней величиной, полученной при оценке назальных симптомов в дневное время (средняя заложенность носа, ринорея, чихание, зуд в носу) и в ночное время (средняя заложенность носа при пробуждении, трудность при засыпании и частота ночных пробуждений). По сравнению с применением плацебо, были получены значительно лучшие результаты общей оценки лечения аллергического ринита пациентами и врачами. Оценка эффективности такого лечения при астме не являлась главной целью этого исследования.

В процессе 8-недельного исследования с участием детей от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию (изменение от начального показателя ОФВ1: 8,71% по сравнению с 4,16%, изменение показателя утренней пиковой скорости выдоха: 27,9 л/мин по сравнению с 17,8 л/мин) и снижал частоту применения β-агонистов по необходимости (изменение от первоначального показателя на –11,7 % по сравнению с 8,2 %).

Достоверное уменьшение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), было продемонстрировано во время 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ1 22,33% для монтелукаста по сравнению с 32,40% для плацебо, время до восстановления в пределах 5% от начального ОФВ1 44,22 мин (по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдался в течение 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано во время короткого исследования с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ1 18,27% по сравнению с 26,11%; время до восстановления в пределах 5% от начального ОФВ1 17,76 мин по сравнению с 27 ,98 мин). Эффект в обоих исследованиях был продемонстрирован в конце интервала при приеме 1 раз в день.

У пациентов с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, получавших текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо приводило к значительному улучшению контроля астмы (изменение начального показателя ОФВ1 составляет 8,55 % против -1, в снижении общего применения β-агониста –27,78% против 2,09%).

Фармакокинетика

Абсорбция

Монтелукаст быстро всасывается после приема внутрь. После применения взрослыми натощак таблеток, покрытых плёночной оболочкой, по 10 мг средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигалась через 3 часа (Tmax). Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 64%. Употребление привычной пищи не влияло на биодоступность и Cmax при пероральном применении. Безопасность и эффективность были подтверждены во время клинических исследований при применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг независимо от времени еды.

Для жевательных таблеток по 5 мг показатель Cmax у взрослых достигался через 2 часа после приема натощак. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 73% и снижается до 63% при приеме со стандартной пищей.

Распределение

Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в стационарной фазе составляет в среднем 8-11 литров. В процессе исследований на крысах с применением радиоактивно меченого монтелукаста прохождение через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Кроме того, во всех других тканях концентрации обозначенного радиоизотопом материала через 24 часа после приема дозы также оказались минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. В ходе исследований с применением терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии плазмы крови у взрослых и пациентов младенческого возраста не определяются.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом метаболизма монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не изменял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтела. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека, терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не ингибируют цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста является минимальным.

Вывод

Клиренс монтелукаста в плазме крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста, меченного изотопом, 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% – с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении этот факт указывает на то, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у разных групп пациентов

Для пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследования с участием пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы для пациентов с нарушениями почек не считается необходимой. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) нет.

При приеме больших доз монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих дозу, рекомендованную для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приеме рекомендуемой дозы 10 мг 1 раз в день.

Показания

Как дополнительное лечение при бронхиальной астме у пациентов с персистирующей астмой от легкой до средней степени, недостаточно контролируемой ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью агонистов β-адренорецепторов короткого действия, применяющих при необходимости. У пациентов с астмой, принимающих Монтигет, это лекарственное средство также облегчает симптомы сезонного аллергического ринита.

Профилактика астмы, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.

Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Риски возникновения психоневрологической симптоматики у пациентов с аллергическим ринитом могут превышать пользу от применения монтелукаста, поэтому лекарственное средство необходимо применять в качестве препарата резерва пациентам с неадекватным ответом или непереносимостью альтернативной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства. Детский возраст в возрасте до 15 лет (для дозы 10 мг).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Монтигет можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, обычно применяемыми для профилактики или длительного лечения астмы. При исследовании взаимодействия между лекарственными средствами рекомендованная клиническая доза монтелукаста не оказывала важного клинического воздействия на фармакокинетику таких лекарственных средств: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилестрадиол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигокс.

У пациентов, одновременно принимавших фенобарбитал, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для монтелукаста снижалась примерно на 40%. Поскольку монтелукаст метаболизируется с помощью СYР 3А4, 2C8 и 2C9, необходимо соблюдать осторожность, особенно в отношении детей, если монтелукаст назначают одновременно с индукторами СYР 3А4, 2C8 и 2C9, например фенитоином, фенобарбиталом и рифампицином.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является сильным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинического исследования взаимодействия лекарственных средств, включающих монтелукаст и розиглитазон (маркерный субстрат; метаболизируемый препарат с помощью CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не влияет в значительной степени на метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью этого фермента (например, паклитаксела, розиглитазона и репаглинида).

В ходе исследований in vitro было установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени 2C9 и 3A4. В процессе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и 2С9) гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукаста не требуется, но врач должен учитывать повышенный риск возникновения побочных реакций.

По результатам исследований in vitro не ожидается возникновение клинически важных взаимодействий с менее мощными ингибиторами CYP 2C8 (например, триметопримом). Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста.

Особенности применения

Пациентов необходимо предупредить, что Монтигет для перорального применения никогда не применяют для лечения острых приступов астмы, а также о том, что они должны всегда иметь соответствующее лекарственное средство экстренной помощи. При остром приступе следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациенты должны как можно скорее проконсультироваться с врачом, если они требуют большего количества β-агониста короткого действия, чем обычно.

Не следует внезапно заменять монтелукастом терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидными средствами.

Нет данных, подтверждающих, что дозу пероральных кортикостероидов можно снизить при одновременном применении монтелукаста.

Сообщалось о возникновении психоневрологических реакций у взрослых, подростков и детей, применявших Монтигет (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты и врачи должны быть внимательны к психоневрологическим реакциям. Пациентам и/или смотрителям следует дать указания о том, чтобы они сообщали своему врачу в случае возникновения таких реакций. Врачи должны тщательно оценивать риски и преимущества продолжения применения лекарственного средства Монтигета, если такие реакции возникают.

В отдельных случаях у пациентов, получающих противоастматические средства, в том числе монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда вместе с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Чарга – Стросса, лечение которого проводится с помощью системной кортикостероидной терапии. Такие случаи обычно (но не всегда) были связаны с уменьшением дозы или отменой кортикостероидного средства. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Чарга – Стросса, нельзя опровергнуть или подтвердить. Врачи должны помнить о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшении легочной симптоматики, осложнениях со стороны сердца и/или нейропатии. Пациенты, у которых возникли такие симптомы, следует повторно обследовать и пересмотреть их схему лечения.

Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспиринзависимой астмой применять ацетилсалициловую кислоту или другие нестероидные противовоспалительные средства, поскольку монтелукаст не блокирует бронхоконстрикцию, вызванную данными лекарственными средствами.

Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны применять это лекарственное средство.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Исследования на животных не демонстрируют вредного влияния на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Имеющиеся данные опубликованных проспективных и ретроспективных когортных исследований с применением монтелукаста беременными женщинами, оценивающими значимые врожденные пороки у детей, не установили риска, связанного с применением лекарственного средства. Имеющиеся исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и несовместимые группы сравнения.

Монтигет следует применять в период беременности только при явной необходимости.

Период кормления грудью

Исследования на крысах продемонстрировали, что монтелукаст проникает в молоко. Неизвестно, выводится монтелукаст в грудное молоко у женщин.

Монтигет можно применять в период кормления грудью только если это считается безусловно необходимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Не ожидается, что монтелукаст влияет на способность пациента управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако очень редко сообщалось о сонливости или головокружении.

Способ применения и дозы

Доза для пациентов (возраст от 15 лет) с астмой или с астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом составляет 10 мг (1 таблетка) в сутки, принимать вечером. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приёма подбирают индивидуально.

Общие рекомендации . Терапевтическое воздействие лекарственного средства на показатели контроля астмы наступает в течение 1 дня. Лекарственное средство можно применять независимо от еды. Пациентам следует рекомендовать продолжать принимать лекарственное средство Монтигет, даже если достигнут контроль астмы, а также в период обострения астмы. Монтигет не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими действующее вещество монтелукаст.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста, с нарушением функции почек или с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести. Нет данных о пациентах с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести. Дозировка для мужчин и женщин одинакова.

Применение лекарственного средства. Монтигет в зависимости от другого лечения астмы.

Лекарственное средство Монтигет можно добавлять в существующий курс лечения астмы.

Ингаляционные кортикостероиды. Лекарственное средство Монтигет можно применять как дополнительное лечение пациентам, у которых ингаляционные кортикостероиды вместе с β-агонистами краткосрочного действия, применяемые при необходимости, не обеспечивают удовлетворительного клинического контроля заболевания.

Лекарственное средство Монтигет не должно резко заменять ингаляционные кортикостероиды (см. раздел «Особенности применения»).

Применение лекарственного средства Монтигет при бронхоспазме, индуцированном физической нагрузкой. Для предотвращения бронхоспазма, индуцированного физическими нагрузками, дополнительную дозу лекарственного средства Монтигет 10 мг следует принимать как минимум за 2 часа перед нагрузкой. Непосредственно перед погрузкой возможно принять короткодействующий бета-агонист.

Дети.

Применяют детям от 15 лет. Детям младше 15 лет следует применять лекарственное средство в виде жевательных таблеток.

Передозировка

Никакой специальной информации по лечению передозировок лекарственным средством Монтигет нет. В процессе исследований хронической астмы монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сут взрослым пациентам в течение 22 недель, а в кратковременных исследованиях – до 900 мг/сут в течение примерно одной недели, при этом клинически значимые побочные реакции не возникали.

При постмаркетинговом применении и в клинических исследованиях поступали сообщения об острой передозировке лекарственным средством Монтигет. Они включали прием лекарственного средства взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (примерно 61 мг/кг у ребенка 42 месяца). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности у пациентов и детей. В большинстве случаев передозировка о побочных реакциях не сообщалась. Чаще наблюдались побочные реакции, соответствующие профилю безопасности лекарственного средства Монтигет и включали боль в животе, сонливость, жажду, головные боли, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, выводится монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Побочные реакции

Монтелукаст оценивался в ходе клинических исследований:

- таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 10 мг – примерно у 4000 пациентов с астмой в возрасте от 15 лет;

- таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 10 мг – примерно у 400 пациентов с астмой и сезонным аллергическим ринитом в возрасте от 15 лет;

- таблетки жевательные по 5 мг – примерно у 1750 пациентов с астмой в возрасте от 6 до 14 лет.

В процессе клинических исследований о нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 1

Во время клинических исследований при пролонгированном лечении небольшого количества взрослых пациентов в течение 2 лет и детей в возрасте от 6 до 14 лет в течение 12 месяцев профиль безопасности не изменялся.

Постмаркетинговый период

Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, указаны в соответствии с классами систем органов и с использованием специальных терминов (см. таблицу 2). Частота установлена по данным соответствующих клинических исследований.

Таблица 2

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетц Фарма (Пвт.) Лтд., Пакистан / Getz Pharma (Pvt) Ltd, Пакистан.

Адрес

Участок 29-30, сектор 27, Промышленная зона Коранги, 74900 Карачи, Пакистан/Plot 29-30, Sector 27, Korangi Industrial Area, Karachi 74900, Пакистан.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины