ВЕЛКЕЙД®

Состав

Действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомибу 3,0 мг;

Другие составляющие: маннит (Е 421), азот.

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета, лиофилизированная масса или порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Код ATX L01X X32.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой большой протеиновый комплекс, участвующий в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасомы 26S влечет за собой торможение протеолиза и каскад реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезомиб высокоселективен к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не угнетает ни одного из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее протеасомы, чем энзимов. Кинетика угнетения протеасомы была рассчитана in vitro ; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут и таким образом показал, что угнетение протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Угнетение протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживаемость клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб оказывает влияние на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более подвержены апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб приводит к замедлению роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и моделей животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика

Абсорбция. После в/в болюсного введения доз 1,0 мг/м ² и 1,3 мг/м ² в

11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих введениях средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м ² и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м ² .

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м ² пациентам с множественной миеломой (n=14 в группе внутривенного введения и n=17 в группе подкожного введения) общее системное влияние после введения повторных доз (AUClast) было эквивалентно подкожному. и внутривенных введений. Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составляло 0,99 и 90% доверительный интервал.

80,18–122,80 %.

Деление. Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно или многократном введении 1,0 мг/м ² или 1,3 мг/м ² пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрации бортезомиба 0,01-1,0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 82,9%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависела от концентрации.

Метаболизм В исследованиях in vitro с микросомами печени человека и выраженной кДНК метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация к двум метаболитам, которые затем подвергаются гидроксилированию других метаболитов. Бортезомиб-деборированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Вывод . Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м ² и 1,3 мг/м ² соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после последующих доз 1,0 мг / м ² и 1,3 мг / м ² соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение функций печени. Влияние нарушения функций печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 61 пациента преимущественно с солидными опухолями и разными степенями нарушения функций печени, дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м ² .

Легкая степень нарушения функций печени не изменяла AUC бортезомибу по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функций почек. Фармакокинетические исследования проводились при участии пациентов с различной функцией почек, разделенных по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73м ² , n=12), легкие нарушения (CrCL=40 -59 мл/мин/1,73м ² , n=10), нарушение функций средней тяжести (CrCL=20-39 мл/мин/1,73м ² , n=9) и тяжелые (CrCL

2, n=3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам вводили дозу бортезомиба внутривенно 0,7-1,3 мг/м ² дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимо во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м ² 104 пациентам детского возраста (2-16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом или острой миелой. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значение клиренса бортезомиба повышается при увеличении площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составляло 7,79 (25 %) л/ч/м ² , объем распределения в равновесном состоянии

834 (39%) л / ^м2, период полувыведения - 100 (44%) часов. После поправки на поверхность тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол не оказывали клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Показания

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы, как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном, у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации.

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае применения велкейд^® в комбинации с другими лекарственными средствами, см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности

Общие оговорки. Велкейд^® - цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует строго соблюдать соответствующие методов асептики при манипуляциях с велкейд ^®, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных исходах из - за ошибочного интратекального введения препарата Велкейд^® . Велкейд^® следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ВЕЛКЕЙД^® ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Процедура надлежащей утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, медленные метаболизаторы этого фермента не ожидают изменения общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавших влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (CI90% [1,032 до 1,772]) на данных пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, применяющих бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании.

В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании дексаметазон, более слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетики бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после в/в) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%. Такое увеличение AUC бортезомиба не является клинически важным.

В ходе клинических исследований у больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, пероральные противодиабетические препараты, при лечении велкейд^® должны контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу противодиабетических средств.

Особенности применения

Если Велкейд^® применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях случая ложного интратекального введения препарата Велкейд^® . Велкейд^® следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ВЕЛКЕЙД^® ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение велкейд^® очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвота. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как редко), поэтому пациенты с запором должны находиться под контролем.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии препаратом Велкейд^® наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применение Велкейда^® пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение Велкейда^® в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее нелеченной мантийноклециной Количество тромбоцитов, как правило, была наименьшей на 11-й день каждого цикла лечения велкейд^® и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самая низкая измеренная количество тромбоцитов составляла около 40% такой в начале лечения в исследованиях применения велкейд^® в качестве монотерапии у пациентов с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения велкейд^® пациентам с мантийноклитинною лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов 75000/мкл только у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл.

У пациентов с мантийноклитинною лимфомой тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших Велкейд^® (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере III степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением велкейд ^®. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой препарата Велкейд ^®. Следует приостановить терапию велкейд ^®, если количество тромбоцитов снижается до ®, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений.

Во время терапии препаратом Велкейд^® необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, была наименьшей на 11-й день каждого цикла лечения велкейд^® и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения велкейд^® пациентам с мантийноклитинною лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация вируса Herpes zoster . Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся велкейд ^®. В ходе ІІІ фазы исследований с участием пациентов с нелеченой множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию Велкейд^® + мелфалан + преднизон (14%), по сравнению с группой пациент Мелфалан + преднизон (4%).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и заражение вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с велкейд^® следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и велкейд ^®. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая приводила к ПМЛ с летальным исходом у пациентов, лечившихся Велкейдом^® . Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с велкейд ^®. Большинство случаев ПМЛ диагностику в течение первых 12 месяцев после начала лечения велкейд ^®. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечения велкейд^® следует отменить.

Периферическая нейропатия. Лечение препаратом Велкейд^® очень часто ассоциируется с периферической нейропатии, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в течение 5-го цикла лечения Велкейд ^®.

Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе ИИИ фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение велкейд^® с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и у 16% пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения в подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Следует вести регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологический осмотр пациентов, которым применяют Велкейд^® в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатии (такими как талидомид) следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии возможно воздействие вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия велкейд^® часто сопровождается постуральной / ортостатической гипотензии. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной тяжестью и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении велкейд^® (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением велкейд ^®. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия ни была четко связана с болюсной инфузии препарата Велкейд ^®, механизм ее развития неизвестен. Может быть, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) . Сообщалось о случаях PRES у пациентов, леченных Велкейдом^® . PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения органов зрения. Для подтверждения диагноза производят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечения велкейд^® следует прекратить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшении течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшении выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержке жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под контролем.

Исследование ЭКГ. Наблюдались частные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функций лёгких. У пациентов, получавших Велкейд ^®, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации о исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

При появлении новых или ухудшении существующих легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо взвесить преимущества / риски дальнейшего лечения Велкейд ^®.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г / м ² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицина и препаратом Велкейд^® при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м ² сут) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функций почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдается нарушение функций почек. Рекомендован тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушение функций печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функций печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать признаки токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся велкейд^® одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать плазматические опухолевые клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендован тщательный мониторинг таких пациентов и должны быть приняты необходимые меры.

Предостережение одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.

Перед началом лечения следует откорректировать функции печени в случае их нарушения и соблюдать осторожность при лечении пациентов, применяющих пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Контрацепция у женщин и мужчин.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и 3 месяца после окончания лечения.

Беременность.

Клинических данных по применению велкейд^® беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

В доклинических исследованиях бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводилось. Велкейд^® не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения велкейд ^®. Если Велкейд^® применяют во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения велкейд ^®, пациента следует проинформировать о потенциальном вредное воздействие на плод.

Талидомид – лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для использования в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, принимающим Велкейд^® в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает Велкейд^® в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения велкейд ^®.

Фертильность.

Исследований о влиянии препарата Велкейд^® на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Велкейд^®Имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение препарата Велкейд^® очень часто может быть связано с усталостью, часто - головокружением, ортостатической / постуральной гипотензии или нарушением зрения, редко - обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами и избегать управления автотранспортом или работе с другими механизмами при появлении указанных симптомов (см. «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение велкейд^® следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов, больных раком, однако возможно лечение велкейд^® под наблюдением медицинского работника, с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должно производиться только квалифицированным медицинским персоналом.

Для введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 3,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций используя шприц необходимого размера, при этом не вынимая пробку из флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения перед применением содержимое флакона необходимо осторожно растворить в 1,2 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций инъекций используя шприц необходимого размера, при этом не вынимая пробку из флакона. Растворение происходит менее чем через 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии).

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом. (12-21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией рекомендуется продолжение терапии велкейд ^®, но не более 8 циклов. Между приемами последовательных доз велкейд^® должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановления лечения велкейд^® в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, лечение велкейд^® необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение велкейд^® можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг / ^м2 снизить до 1 мг / м ^2; 1 мг / ^м2 снизить до 0,7 мг / м ^2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены велкейд ^®, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия.

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу следует изменить (см. таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатии в анамнезе Велкейд^® следует применять только после тщательной оценки соотношения польза / риск.

Таблица 1

Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной Велкейдом^® нейропатии

Тяжесть нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
И степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций	Доза и режим ввода не требуют коррекции
I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)**	Снизить дозу до 1 мг / м 2 или изменить режим лечения велкейд® до 1,3 мг / м2 1 раз в неделю
ІІ степень с болью или ІІІ степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)***	Приостановить применение велкейд® до исчезновения симптомов токсичности. После этого восстановить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м 2 1 раз в неделю
IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия	Отменить применение Велкейда®

* На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т. д.

*** Повседневный уход за собой включает в себя купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом. (12-21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз велкейд^® должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированным липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг / м ² в 4-й день цикла лечения велкейд^® путем 1-часовой инфузии после инъекции велкейд ^®.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение по меньшей мере 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей

10-дневным перерывом (12-21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз велкейд^® должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют внутрь в дозе 20 мг в 1-й, на 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения велкейд ^®.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации по дексаметазону см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. раздел рекомендации по коррекции дозы велкейд^® при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Велкейд^® (бортезомиб) необходимо вводить внутривенно или подкожно в сочетании с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. Таблицу 2). В циклах 1-4 Велкейд^® вводят дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 Велкейд^® вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между приемами последовательных доз велкейд^® должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозирования велкейд^® при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном

Велкейд® 2 раза в неделю (циклы 1-4)
Неделя	1							2			3	4		5			6
Велкейд® (1,3 мг/м 2 )	1 день	--			--	4 День		8 день		11 день	Перерыв	22 день	25 день	29 день		32 день	Перерыв
M (9 мг/м 2 ) P (60 мг/м 2 )	1 день	2 день			3 день	4 День		--		--	Перерыв	--	--	--		--	Перерыв
Велкейд® 1 раз в неделю (циклы 5-9)
Неделя	1								2		3	4			5		6
велкейд® (1,3 мг/м 2 )	1 День		--	--		--			8 день		Перерыв	22 день			29 день		Перерыв
M (9 мг/м 2 ) P (60 мг/м 2 )	1 День		2 День	3 день			4 день		--		Перерыв	--			--		Перерыв

M – мелфалан, P – преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

Количество тромбоцитов составляет ≥70× ¹⁰⁹ /л и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥1,0× ¹⁰⁹ /л; негематологическая токсичность вернулась к I степени или начальному уровню.

Таблица 3

Коррекция дозы при последующих циклов терапии велкейд^® в сочетании с мелфаланом и преднизоном

Токсичность	Изменение дозы или прекращение лечения
Гематологическая токсичность во время цикла: Если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле	Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25% в следующем цикле
если количество тромбоцитов ≤ 30 × · 10 9 / л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 × · 10 9 / л в день введения велкейд® (кроме 1-го дня)	Отложить введение дозы Велкейда®
если несколько доз велкейд® в цикле пропущенные (≥ 3 доз при введении два раза в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю)	Дозу велкейд® следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг / м 2 до 1 мг / м 2 или 1 мг / м 2 до 0,7 мг / м 2)
Негематологическая токсичность ≥ ІІІ степени	Лечение препаратом Велкейд® следует прекратить до облегчения симптомов к исходному уровню или к I степени тяжести. Затем Велкейд® можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг / м 2 до 1 мг / м 2 или 1 мг / м 2 до 0,7 мг / м 2). В случае зависимого от велкейд® невропатической боли и / или периферической нейропатии следует удерживать и / или изменять дозу велкейд ®, как указано в таблице 1.

Для получения дополнительной информации о мелфалане и преднизоне см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей

10-дневным перерывом (12-21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз велкейд^® должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют внутрь в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения велкейд ^®.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей

17-дневным перерывом (12-28-й день). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз велкейд^® должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют внутрь в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения велкейд ^®.

Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг/сут в 1-14-м дне цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг/сут на 15-28-м дне цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг/сут. второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозирования велкейд^® при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Велкейд® +Dx	Циклы 1-4
	Неделя	1		2		3
	Велкейд® (1,3 мг/м 2 )	День 1, 4		День 8, 11		Перерыв
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
Велкейд® + Dx+Т	Цикл 1
	Неделя	1	2		3		4
	Велкейд® (1,3 мг/м 2 )	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (50 мг)	Ежедневно	Ежедневно		-		-
	Т (100 мг) а	-	-		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Циклы 2-4 b
	Велкейд® (1,3 мг/м 2 )	День 1,4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (200 мг) а	Ежедневно	Ежедневно		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Dx – дексаметазон; Т – талидомид.

^А – Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1 цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

^b – Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести не более 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, являющимся кандидатами для проведения трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. рекомендации по коррекции дозы при применении велкейд^® в качестве монотерапии.

При необходимости применения велкейд^® с другими химиотерапевтическими средствами информацию о коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей

10-дневным перерывом (12-21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз велкейд^® должно проходить не менее 72-х часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в 1-ый день каждого

3-недельного цикла лечения Велкейдом^® : ритуксимаб в дозе 375 мг/м ² , циклофосфамид –

750 мг / ^м2, доксорубицин - 50 мг / ^м2.

Преднизон применяют внутрь в дозе 100 мг / ^м2 в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения велкейд ^®.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

Количество тромбоцитов составляет ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 кл/мкл, количество тромбоцитов составляет ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки, уровень гемоглобина степени или исходного уровня.

Следует приостановить лечение велкейд^® при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением велкейд ^®, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Токсичность	Изменение дозы или приостановка лечения
Гематологическая токсичность
Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл.	Следует приостановить лечение велкейд® на срок до 2-х недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов – до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение велкейд ®. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов – до ≥ 25000 кл / мкл), лечение велкейд® можно восстановить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг / м 2 до 1 мг / м 2 или 1 мг / м 2 до 0,7 мг / м 2).
Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл / мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл / мкл в день применения велкейд® (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения).	Отложить введение дозы велкейд ®.
Негематологическая токсичность ≥ III степени, связана с применением велкейд ®.	Лечение препаратом Велкейд® следует приостановить до облегчения симптомов как минимум до II степени тяжести. Затем Велкейд® можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг / м 2 до 1 мг / м 2 или 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2 ). В случае зависимого от велкейд® невропатической боли и / или периферической нейропатии следует удерживать и / или изменять дозу велкейд ®, как указано в таблице 1.

Если Велкейд^® применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации о коррекции их дозы при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения велкейд^® пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя давать рекомендации по коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения велкейд^® пациентам с нелеченной мантийноклитинною лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65-74 года и 10,4% - ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от

75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушением функций печени.

Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение велкейд^® с дозы 0,7 мг / м ² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг / ^м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг / м ² в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по изменению начальных доз велкейд^® пациентам с нарушениями функции печени

Степень нарушения функций печени*	Уровень билирубина	Уровни АСТ	Коррекция начальной дозы
Легкий	≤ 1,0х ВМН	> ВМН	Не нужна
	> 1,0х -1,5х ВМН	Любые	Не нужна
Умеренный	> 1,5х-3х ВМН	Любые	Уменьшение дозы велкейд® до 0,7 мг / м 2 в первом цикле лечения. Дальнейшее увеличение дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата.
Тяжелый	> 3х ВМН	Любые

АСТ – аспартотаминотрансфераза; ВМН – верхний предел нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функций печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушением функций почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до средней степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м ² ), поэтому коррекция доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина 2). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения и дозы

Велкейд^®Применяют путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят 3-5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между приемами последовательных доз велкейд^® должно проходить не менее 72 часов.

Подкожно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем подкожной инъекции под углом 45-90°, выбирая участки на бедрах (левом или правом) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор велкейд^® с меньшей концентрацией п (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить Велкейд^® внутривенно.

Дети

Безопасность и эффективность применения велкейд^® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных в настоящее время, недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозировке детям.

Передозировка

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением АД и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или изотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции

Среди тяжелых побочных реакций на протяжении лечения Велкейдом^® нечасто сообщалось об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко – о вегетативной нейроне. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения Велкейдом^® являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головную боль, парестезию, снижение аппетита, диспетку.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются возможно связанными с применением велкейд ^®. Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентов применяли Велкейд^® в дозе 1,3 мг / ^м2. В общем Велкейд^® применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до

Таблица 7

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция*
	Нечасто	Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит # , бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, введение, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция*
	Редко	Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости.
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неустановленные (включая кисты и полипы)	Редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование*
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*
	Часто	Лейкопения*, лимфопения*
	Нечасто	Панцитопения * фебрильная нейтропения, коагулопатия *, лейкоцитоз *, лимфаденопатия, гемолитическая анемия #
	Редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромбоцитопеническая пурпура, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Ангионевротический отек # , гиперчувствительность*
	Редко	Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции ІІІ типа
Со стороны эндокринной системы	Нечасто	Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона
	Редко	Гипотиреоз
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение уровня глюкозы крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов*
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациента*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости
	Редко	Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики	Часто	Расстройства настроения*, тревожное расстройство*, расстройства сна*
	Нечасто	Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение
	Редко	Суицидальные идеи*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы	Очень часто	Нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*
	Часто	Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль*
	Нечасто	Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушение координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии # , нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпесная невралгия, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушения рефлексов*, паросмия
	Редко	Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкоп поражение мозгового ствола, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония
Со стороны органов зрения	Часто	Отек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит*
	Нечасто	Глазные кровотечения*, инфекции век*, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слезоотделения, выделение из глаз
	Редко	Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакриоденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва # , различные степени ухудшения зрения (до слепоты)*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузия (в т. ч. тинит)*, ослабление слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах*
	Редко	Ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха
Со стороны сердца	Нечасто	Тампонада сердца # , кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, сердцебиение, стенокардия, перикардит (в т. ч. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия
	Редко	Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушение клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синус
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия*
	Нечасто	Нарушения мозгового кровообращения # , тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови*, гематома (в т. ч. паранефральная) *, нарушение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)*
	Редко	Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системы	Часто	Диспное*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель*
	Нечасто	Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочное внутриальвеолярное кровоизлияние # , бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксика, вывис,
	Редко	Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопное, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипное, фиброз легких, пневматические, бронхиальные сжатие в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота*, диарея*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки)*, заболевания полости рта *, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота с примесями крови, опухание губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в полости рта*, энтерит* , гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile )*, ишемический колит # , воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражения кишечника, другие желудочно-кишечные язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желез*
	Редко	Острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма стула, прокталгия, аномальные стулы
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Нарушения уровней печеночных ферментов*
	Нечасто	Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени), гепатит*, холестаз
	Редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, холелитиаз
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Часто	Сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи
	Нечасто	Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз # , синдром Стивенса-Джонсона # , дерматит*, болезни волос*, петехии, экхимоз, раздражение кожи, , ночное потение, пролежни # , акне*, волдыри*, нарушение пигментации кожи*
	Редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания.
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Очень часто	Мышечно-скелетная боль*
	Часто	Мышечные спазмы*, боли в конечностях, мышечная слабость
	Нечасто	Подергивание мышц, опухание суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, ощущение тяжести
	Редко	Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боли в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Почечная недостаточность*
	Нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полакиурия
	Редко	Раздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция
	Редко	Тестикулярные расстройства*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врожденные, семейные и генетические расстройства	Редко	Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Пирексия*, усталость, астения
	Часто	Отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, лихорадка*
	Нечасто	Нарушения общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боли в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с катетером*, чувство жажды *, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией*
	Редко	Летальное последствие (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т. ч. хиатальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль грудиной, боли в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Изменения лабораторных показателей	Часто	Снижение массы тела
	Нечасто	Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонение в анализе крови*, увеличение уровня C-реактивного белка
	Редко	Отклонение от нормы газов крови*, отклонение на электрокардиограмме (в т. ч. пролонгация интервала QT)*, отклонение от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серолог, отклонения в анализе мочи*
Процедурные осложнения	Нечасто	Падение, спутанность сознания
	Редко	Трансфузионные реакции, переломы*, дрожь*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения*
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	Активация макрофагов

* Группировка более чем одного термина MedDRA.

^# Из постмаркетинговых источников.

♦ Ухудшение состояния пациента – общий срок, определяемый как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее всего, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома.

Профиль безопасности применения велкейд^® 240 пациентам с мантийноклитинною лимфомой, получавших Велкейд^® в дозе 1,3 мг / м ² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) и 242 пациентов, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), в общем, подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные отличия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении велкейд^® в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1%) и ишемия миокарда (1,3%). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с велкейд ^®. Применение велкейд^® пациентам с мантийноклитинною лимфомой сопровождалось на ≥ 5% большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексия, пневмонии, стоматита и болезней волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1%, схожей или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP и по оценке исследователей возможно или вероятно были связаны с велкейд ^®, учитывая опыт применения во время исследований пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до

Таблица 8

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония*
	Часто	Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес*
	Нечасто	Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения*
	Нечасто	Панцитопения*
Со стороны иммунной системы	Часто	Гиперчувствительность*
	Нечасто	Анафилактическая реакция
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Гипокалиемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли
Со стороны психики	Часто	Расстройства сна*
Со стороны нервной системы	Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*
	Часто	Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия
	Нечасто	Возбуждение вегетативной нервной системы
Со стороны органов зрения	Часто	Нарушение зрения*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Дизакузия (в т. ч. тинит)*
	Нечасто	Вертиго*, ослабление слуха (до глухоты)
Со стороны сердца	Часто	Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков*
	Нечасто	Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок)
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия
Со стороны дыхательной системы	Часто	Диспное*, кашель*, икота
	Нечасто	Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль*, гастрит*, язвы в полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в том числе желудочно-кишечная и боль в области селезенки)*, заболевания ротовой полости*
	Нечасто	Колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile )*
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени)
	Нечасто	Печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Очень часто	Болезни волос*
	Часто	Зуд*, дерматит*, сыпь*
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто	Мышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль*, боли в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Инфекции мочевыводящих путей*
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Пирексия*, усталость, астения
	Часто	Отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, лихорадка*
Изменения лабораторных показателей	Часто	Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, понижение массы тела, увеличение массы тела

* Группировка более чем одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster.

Множественная миелома.

Противовирусное профилактику проводили 26% пациентов, получавших комбинацию велкейд^® с мелфаланом и преднизоном. Частота случаев опоясывающего лишая в этой группе составляла 17% пациентов, не применявших противовирусные средства, по сравнению с 3% пациентов, применявших противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома.

Противовирусное профилактику проводили 57% пациентов, получавших Велкейд^® в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7% пациентов, не применявших противовирусные средства по сравнению с 3,6% пациентов, применявших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у 0,8% пациентов (n=2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4% пациентов (n = 1), которые получали Велкейд^® в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожа в обеих группах лечения (0,8% в группе VcR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия в ходе комбинированного исцеления.

Множественная миелома.

В ходе исследований, в которых Велкейд^® применяли как индукционные лечения в комбинации с дексаметазоном (исследования IFM-2005-01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. Таблицу 9).

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН

Показатели периферической нейропатии	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
Частота ПН (%)
Все ступени НН	3	15	12	45
≥ ІІ степень ПН	1	10	2	31
≥ ІІІ степень НН	˂1	5	5
Прерывание лечения через ПН (%)	˂1	2	1	5

VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx - Велкейд ^®, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон. VcTDx - Велкейд ^®, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения Велкейда^® пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степени токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН

Показатели периферической нейропатии	VCR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Частота ПН (%)
Все ступени НН	30	29
≥ ІІ степень ПН	18	9
≥ ІІІ степень НН	8	4
Прерывание лечения через ПН (%)	2	˂1

VcR-CAP – Велкейд^® , ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 65-74 года, а

10,4% – ≥ 75 лет. Хотя пациенты от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составил 68% в группе VcR-CAP по сравнению с 48% в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности велкейд^® при применении внутривенно и подкожно.

В ходе исследования ИИИ фазы у пациентов, которым вводили Велкейд^® подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13% ниже по сравнению с пациентами, которым вводили Велкейд^® внутривенно, а также на 5% ниже была частота прерывания лечения велкейд ^®. Общая частота диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12-15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10% и частота прерывания терапии через периферическую нейропатию была ниже на 8%.

У 6% пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы требовалась 2 пациентам.

У 2 пациентов (1%) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота случаев летальных исходов в течение лечения составила 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Частота летальности в результате прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18% и 9% в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы.

В исследовании применения велкейд^® как повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечалась как минимум частичный ответ на лечение, которое включало Велкейд ^®, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие в менее 25% пациентов, преимущественно включали тромбоцитопения (55%), нейропатию (40%), анемию (37%), диарею (35%) и запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

После растворения препарат можно хранить при температуре не выше 25 С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8 часов.

Несовместимость

Данные отсутствуют.

Упаковка

Стеклянный флакон емкостью 10 мл с пробкой из бромбутилового каучука, алюминиевой обкаткой и откидной пластиковой крышечкой в блистерной упаковке; по 1 блистерной упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ответственный за выпуск серии.

Янссен Фармацевтика НВ/Janssen Pharmaceutica NV

Адрес

Турнхоутсевег 30, Беерсе, 2340, Бельгия/Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Belgium.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины