ЛИНАДЕКС

Состав

Действующее вещество: леналидомид (lenalidomide)

1 капсула твердая содержит леналидомиду 5 мг или 10 мг, 25 мг

Вспомогательные вещества:

Капсулы твердые по 5 мг или 25 мг: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсулы твердые желатиновые (состав: желатин, титана диоксид (Е 171));

Капсулы твердые по 10 мг лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула твердая желатиновая (состав: желатин, титана диоксид (Е 171), желтый закат FCF (E 110)).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

Для 5 мг: твердые желатиновые капсулы размером «2» с белой непрозрачной крышкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышке и «L2» - на корпусе, заполненные порошком от почти белого до бледно-желтого цвета

Для 10 мг: твердые желатиновые капсулы размером «0» с оранжевой непрозрачной крышкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышке и «L4» - на корпусе, заполненные порошком от почти белого до бледно-желтого цвета

Для 25 мг: твердые желатиновые капсулы размером «0» с белой непрозрачной крышкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышке и «L7» - на корпусе, заполненные порошком от почти белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты.

Код ATХ L04A X04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия

Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом кулинового кольца E3 убихитин-лигазная ферментного комплекса, включающего белок 1 (DDB1), который связывается с поврежденной ДНК, Кулин 4 (CUL4) и регулятор Кулин 1 (Roc1). В гематопоэтических клетках леналидомид связывает цереблон для накопления субстратных белков Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционных факторов, что приводит к их химического связывания с убихитином и последующей деградации, которая приводит к прямой цитотоксический и иммуномодулирующее эффекты.

В частности, леналидомид подавляет пролиферацию и усиливает апоптоз некоторых клеток гемопоэтических опухолей (включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы (ММ), опухолевые клетки фолликулярной лимфомы (ФЛ) и клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает клеточный иммунитет, опосредованный T-клетками и клетками естественными киллерами (ПК), увеличивает количество ПК, T и ПК T-клеток. При миелодиспластночному синдроме (МДС) с Del (5q) было показано, что леналидомид избирательно подавляет аномальное клонирования путем увеличения апоптоза Del (5q) клеток.

Комбинация леналидомиду и ритуксимаб увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и прямой апоптоз опухоли в клетках фолликулярной лимфомы.

Механизм действия леналидомиду включает также дополнительные эффекты, такие как антиангиогенные и проеритропоетични свойства. Леналидомид подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов; усиливает выработку фетального гемоглобина благодаря CD34 + стволовым гемопоэтических клеток и подавляет выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-α и IL-6) моноцитами.

Фармакокинетика

Леналидомид имеет асимметричный атом углерода, и поэтому может существовать в виде оптически активных форм S (-) и R (+). Леналидомид является рацемической смесью этих изомеров. Леналидомид обычно хорошо растворяется в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0,1 М HCl.

Абсорбция.

Леналидомид быстро всасывался после приема в условиях голодания у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается от 0,5 до 2:00 после применения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев максимальная концентрация (max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) растут пропорционально с увеличением дозы. Многократное применение не вызывает заметного накопления препарата. В плазме крови относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомиду составляет примерно 56% и 44% соответственно.

Одновременное применение с жирной и высококалорийной пищей у здоровых добровольцев снижает степень абсорбции лекарственного средства, в результате чего примерно на 20% уменьшается AUC и на 50% снижается Cmax в плазме крови. Однако в основных предрегистрационных исследованиях ММ и МДС, где были установлены эффективность и безопасность леналидомиду, лекарственное средство применяли независимо от приема пищи. Итак, леналидомид можно применять независимо от приема пищи.

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что уровень всасывания при пероральном применении леналидомиду похож у пациентов с ММ, МДС и ГКБ.

Распределение.

In vitro связывание (14С) -леналидомиду с белками плазмы крови у пациентов с ММ и у здоровых добровольцев низкое и составляет в среднем 23% и 29% соответственно.

Леналидомид имеющийся в семенной жидкости (

Метаболизм и выведение.

Результаты исследований метаболизма у человека in vitro указывают на то, что изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме леналидомиду, поэтому при совместном применении леналидомиду с лекарственными средствами, угнетающими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия маловероятны. Исследования in vitro указывают на то, что леналидомид не имеет ингибиторного влияния на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Итак, маловероятно, что леналидомид вызывает любую клинически значимое взаимодействие лекарственных средств при одновременном применении с субстратами этих ферментов.

Исследования in vitro указывают, что леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), транспортеров белка множественной лекарственной резистентности (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, транспортеров органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, полипептида-транспортера органических анионов 1B1 (OATP1B1), транспортеров органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, белка экструзии лекарственных средств и токсинов (MATE) MATE1 и нового транспортера органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Исследования in vitro указывают на то, что леналидомид не имеет ингибиторного воздействия на помпу, которая экспортирует желчные кислоты человека (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Большая часть леналидомиду выводится с мочой. Судьба почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90%, 4% леналидомиду выводится с калом.

Леналидомид почти не метаболизируется в организме, поскольку 82% его выводится с мочой в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% выведенной дозы соответственно. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому процесс вывода имеет в определенной степени активный характер.

В дозах от 5 до 25 мг/сут период полувыведения в плазме крови составляет около 3:00 у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5:00 у пациентов с ММ, МДС или ГКБ.

Пациенты пожилого возраста.

Не проводили специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомиду у пациентов пожилого возраста. Популяционный фармакокинетический анализ охватывал людей в возрасте от 39 до 85 лет и его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомиду (экспозиция в плазме крови). Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек может снижаться, следует проявлять осторожность при выборе дозы. Рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Нарушение функции почек.

Фармакокинетику леналидомиду изучали у лиц с нарушениями функции почек, не вызвано злокачественным новообразованиям. В этом исследовании были использованы два метода для классификации функции почек клиренс креатинина мочи, измеренное в течение 24 часов, и клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Результаты указывают на то, что со снижением функции почек (50 мл/мин до более чем 9:00 у лиц с пониженной функцией почек max была одинакова у здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Примерно 30% лекарственного средства в организме выводилось при 4 -часового диализа. Рекомендуемое корректировки дозы у пациентов с нарушениями функции почек описано в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушение функции печени.

Популяционный фармакокинетический анализ включал пациентов с незначительными нарушениями функции печени (N = 16, общий билирубин - от> 1 до ≤ 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) или АСТ> ВМН) и указывает на то, что незначительное нарушение функции печени не влияет на клиренс леналидомиду (экспозиция в плазме крови). Нет доступных данных по пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени.

Другие внутренние факторы.

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что масса тела (33-135 кг), пол, раса и тип гематологической злокачественной опухоли (ММ, МДС или ГКБ) не имеют клинически значимого влияния на клиренс леналидомиду у взрослых пациентов.

Показания

Множественная миелома (ММ)

В качестве монотерапии Линадекс показан для поддерживающего лечения у взрослых пациентов с впервые диагностированной ММ, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ТАСК).

Линадекс в составе комбинированной терапии дексаметазоном, или бортезомиба и дексаметазоном, или мелфаланом и преднизолоном показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной ММ, которым противопоказана трансплантация.

Линадекс в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с ММ, которые получили хотя бы одну линию предшествующей терапии.

Миелодиспластические синдромы (МДС)

В качестве монотерапии Линадекс показан для лечения взрослых пациентов с трансфузионной зависимой анемией вследствие низького- или промежуточного-1 риска возникновения МСД, связанных с изолированной делецией 5q цитогенетической аномалией, связанных с изолированной делецией 5q цитогенетической аномалией, когда другие варианты лечения является недостаточными или неприемлемыми.

Мантийная-клеточная лимфома (МКЛ)

В качестве монотерапии Линадекс показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или резистентной ГКБ.

Фолликулярная лимфома (ФЛ)

Линадекс в составе комбинированной терапии с ритуксимабом (анти-CD20 антитело) показан для лечения взрослых пациентов с ранее леченных ФЛ (стадий 1 - 3а).

Противопоказания

• чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ (см. Раздел «Состав»);

• Период беременности;

• Репродуктивный возраст у женщин, кроме тех, которые придерживаются всех условий «Программы предотвращения беременности» (см. Разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности

Капсулы нельзя открывать или измельчать. При контакте порошка леналидомиду с кожей необходимо немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом.

Неиспользованный препарат или отходы следует вернуть для безопасной утилизации в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Еритропоетичнои средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью пациентам с ММ, которые принимают леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пероральные контрацептивы

Исследования взаимодействия с оральными контрацептивами не проводили. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследовании in vitro с гепатоцитами человека леналидомид в различных проверенных концентрация не индуцировал CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 / 5. Поэтому при применении только леналидомиду не ожидается индукции, что приводит к уменьшению эффективности лекарственных средств, в частности гормональных контрацептивов. Однако известно, что дексаметазон - слабый или умеренный индуктор CYP3A4, он также может влиять на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключать снижение эффективности пероральных контрацептивов в период лечения. Следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Варфарин

Одновременное применение многократных доз по 10 мг леналидомиду не влияло на фармакокинетику разовой дозы R- и S-варфарина. Одновременное применение разовой дозы 25 мг варфарина не влияло на фармакокинетику леналидомиду. Однако неизвестно, существует ли взаимодействие во время клинического применения (одновременное применение с дексаметазоном). Дексаметазон является слабый или умеренный индуктор ферментов, его влияние на варфарин неизвестен. Во время лечения рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Дигоксин

Одновременное применение с леналидомидом 10 мг 1 раз в сутки повышало экспозицию дигоксина в плазме крови (0,5 мг, однократно) на 14% с 90% ДИ (доверительный интервал) [0,52-28,2%]. Неизвестно, будет другой эффект при клиническом применении (высокие дозы леналидомиду и одновременное применение с дексаметазоном). Поэтому во время лечения леналидомидом рекомендуется мониторинг концентрации дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом, который может быть просто аддитивным. Следует проводить расширенный клинический и лабораторный контроль, особенно во время первых недель лечения.

Дексаметазон

Одновременное применение разовой или многократных доз дексаметазона (40 мг 1 раз в сутки) не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику многократных доз леналидомиду (25 мг 1 раз в сутки).

Взаимодействие с ингибиторами P-гликопротеина (P-gp)

In vitro, леналидомид является субстратом P-gp, но не ингибитором P-gp. Одновременное применение многократных доз мощного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного ингибитора / субстрата P-gp темсиролимусу (25 мг) не имеет клинически релевантного влияния на фармакокинетику леналидомиду (25 мг). Одновременное применение леналидомиду не изменяет фармакокинетику темсиролимусу.

Особенности применения

Предупреждение о беременности

Леналидомид - структурный аналог талидомида. Талидомид - известная действующее вещество, которое оказывает тератогенное воздействие на человека и может вызвать тяжелые и опасные для жизни врожденные дефекты. Леналидомид вызывал у обезьян дефекты, подобные описанным для талидомида. Если леналидомид применять в период беременности, ожидается тератогенный эффект у человека.

Необходимо выполнять условия Программы предотвращения беременности для всех пациенток, за исключением случаев, когда имеются убедительные доказательства того, что пациентка не способна к деторождению.

Критерии для женщин, которые не способны к деторождению

Женщины-пациентки или женщины-партнеры мужчин-пациентов считаются способными к деторождению, кроме случаев, когда имеется хотя бы один из перечисленных критериев:

- возраст ≥ 50 лет и продолжительность естественной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или во время кормления грудью не исключает способности к деторождению)

- ранняя недостаточность яичников, подтверждена специалистом-гинекологом;

- предварительная двусторонняя сальпинго-оофоректомия или гистерэктомия в анамнезе

- генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Применение леналидомиду женщинам, способным к деторождению, противопоказано, кроме случаев, когда выполняются все условия, указанные ниже:

- женщина понимает ожидаемый тератогенный риск для будущего ребенка;

- женщина понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в период лечения и в течение 4 недель после лечения;

- женщина, способная к деторождению, даже в случае аменореи должна соблюдать все правила эффективной контрацепции;

- женщина должна быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;

- женщина проинформирована и понимает возможные последствия беременности, а также необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступление беременности;

- женщина понимает необходимость немедленного приема леналидомиду после получения отрицательных результатов теста на беременность

- женщина понимает необходимость проведения теста и соглашается проходить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением подтвержденной трубной стерилизации;

- женщина признает, что понимает опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением леналидомиду.

Применение мужчинам

Для мужчин-пациентов, принимающих леналидомид, данные изучения фармакокинетики свидетельствуют о том, что леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не проявляется в течение 3-х дней после отмены у здоровых добровольцев. В качестве меры пресечения, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомиду в особых группах пациентов (таких как пациенты с нарушениями функции почек), все пациенты мужского пола, принимающих леналидомид, должны отвечать следующим требованиям:

- должен понимать ожидаемый риск тератогенного действия при половом контакте с беременной женщиной или женщиной, которая способна к деторождению;

- должен понимать необходимость использования презерватива при половом контакте с беременной женщиной или женщиной, способной к деторождению, не использует надежные методы контрацепции (даже если мужчине сделали вазэктомию), в период лечения и в течение 1 недели после перерыва в лечении / завершения лечения;

- должен понимать, что если его половая партнерша забеременеет в то время, когда он принимает леналидомид или вскоре после того, как он прекратил прием леналидомиду, он немедленно должен сообщить об этом своему врачу, и его партнерше рекомендуется обратиться к врачу, который специализируется на тератологии или имеет опыт в тератологии, для оценки рисков и консультации.

Врач, который назначает лечение женщинам, способным к деторождению, должен:

- быть уверенным в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предотвращения беременности, в частности подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;

- быть уверенным в том, пациентка признала условия, указанные выше.

Контрацепция

Женщины, способные к деторождению, должны использовать по крайней мере один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии леналидомидом и в течение 4 недель после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют только пациентки, полностью воздерживаются от половых отношений в течение всего указанного срока, документируется ежемесячно. Если женщина не подобрала эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу, который имеет надлежащую квалификацию для подбора метода эффективной контрацепции, чтобы начать его использование.

Методы контрацепции, которые подходят для применения:

- имплант;

- внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система (ВМС)

- депо-препараты медроксипрогестерон ацетата

- трубная стерилизация;

- половые контакты с партнером, которому сделали вазэктомию; вазэктомия партнера подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости;

- таблетки, подавляющие овуляцию, содержащие только прогестерона (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным с ММ на фоне лечения леналидомидом в комбинированной терапии и в меньшей степени - больным с ММ, МДС и ГКБ, которые принимают леналидомид качестве монотерапии, в связи с повышенным риском венозной тромбоэмболии. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, ей следует перейти на один из перечисленных выше эффективных методов. Риск развития венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена при одновременном применении дексаметазона.

Импланты и ВМС, выделяющие левоноргестрел, связываются с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки и нерегулярными вагинальными кровотечениями. Пациенткам, особенно с нейтропенией, необходимо назначать антибиотики с профилактической целью.

Использование ВМС, которые выделяют медь, обычно не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить степень тяжести нейтропении или тромбоцитопении у больного.

Тест на беременность

Согласно местной практики, тест на беременность у женщин репродуктивного возраста нужно выполнять под контролем в соответствии с указанным ниже (минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМЕ / мл). Это требование касается и тех женщин, способных к деторождению, которые полностью и продолжалось воздерживаются от половых отношений. В идеале тест на беременность, выписывание рецепта и получения препарата должно происходить в тот же день. Леналидомид следует выдавать женщинам репродуктивного возраста в течение 7 дней после назначения.

Перед началом лечения

Тест на беременность выполняется во время консультации, когда назначают леналидомид, в присутствии медика или за 3 дня до визита к врачу, после того, как пациентки использовали эффективный метод контрацепции в течение по крайней мере 4 недель. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки перед началом лечения леналидомидом.

Дальнейшее лечение и завершения

Тест на беременность следует повторять под контролем каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением случая, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Эти тесты на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дня до визита к врачу, который назначает рецептурные препараты.

Дополнительные меры безопасности

Следует объяснять пациентам, что это лекарственное средство нельзя давать другим людям, а все неиспользованные капсулы в конце лечения необходимо вернуть своему фармацевту для безопасной утилизации.

Пациенты не должны быть донорами крови в течение терапии или в течение 7 дней после прекращения приема леналидомиду.

Учебные материалы, ограничения при назначении и выдаче

Чтобы помочь пациентам избежать влияния леналидомиду на плод, владелец регистрационного удостоверения должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы, в которых содержатся все предупреждения относительно ожидаемого тератогенного влияния леналидомиду, рекомендовать контрацепции перед началом лечения и разъяснять необходимость проведения тестов на беременность. Лицо, назначает препарат, должна информировать пациентов (мужчин и женщин) об ожидаемом тератогенный риск и строгие меры предохранения, как указано в Программе предотвращения беременности, и предоставлять пациентам соответствующую учебную брошюру для пациентов, карточку пациента и / или эквивалентный документ по введенной национальной системой карточек пациентов. Национальную систему контролируемой выдачи было введено в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карточки пациента и / или эквивалентного документа для контроля назначения и / или выдачи, а также сбор подробных данных о назначении с целью внимательного наблюдения за ненадлежащим использованием в пределах национальной территории. Тест на беременность, выписывание рецепта и получения препарата должны происходить в один день. Леналидомид следует выдавать женщинам репродуктивного возраста в течение 7 дней после назначения, после отрицательного результата теста на беременность, выполненного в присутствии медика. Выдача лекарственного средства женщинам с сохраненной способностью к деторождению должна проводиться не более чем на 4 недели лечения, всем другим категориям пациентов - не более чем на 12 недель.

Другие специальные предупреждения и предостережения при применении

Инфаркт миокарда

Есть сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимавших леналидомид, в частности у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, в течение первых 12 месяцев при применении в комбинации с дексаметазоном. При наличии известных факторов риска, в частности тромбозов в анамнезе, необходимо внимательно контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У больных с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном наблюдается повышение риска венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомиду с мелфаланом и преднизолоном.

У больных с ММ, МДС и ГКБ лечения леналидомидом в виде монотерапии связывается с более низким риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), чем у больных с множественной миеломой, которые лечат леналидомидом в комбинированной терапии.

У больных с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение риска артериальной тромбоэмболии (главным образом инфаркта миокарда и инсульта), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомиду с мелфаланом и преднизолоном. Риск артериальной тромбоэмболии ниже у больных с ММ, которых лечат леналидомидом в виде монотерапии, чем у больных с ММ, получающих лечение леналидомидом в комбинированной терапии.

Следовательно, необходимо внимательно наблюдать за пациентами, которые имеют известные факторы риска тромбоэмболии, в том числе и тромбозы в анамнезе. Необходимо предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Тромботический риск может также повышать сопутствующая терапия еритропоетичнои средствами или тромбоэмболические осложнения в анамнезе. Таким образом, еритропоетичнои препараты, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительной терапии), следует с осторожностью назначать больным с множественной миеломой, которые принимают леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предусматривает прекращение терапии еритропоетичнои средствами.

Врачи и пациенты должны внимательно оценивать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется применять профилактические антитромботические средства, особенно пациентам с дополнительными факторами риска возникновения тромбозов. Решение о назначении профилактических антитромботических средств следует принимать после тщательной оценки основных индивидуальных факторов риска пациента.

Если у пациента возникает тромбоэмболия, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и все осложнения, вызванные тромбоэмболических явлением, будут устранены, можно снова начать лечение леналидомидом в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения польза / риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего последующего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

К основным видам дозолимитирующим токсичности леналидомиду принадлежат нейтропения и тромбоцитопения. В течение первых 8 недель лечения леналидомидом рекомендуется в начале лечения и еженедельно проводить развернутый анализ крови, в частности определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В дальнейшем исследования крови следует выполнять ежемесячно для определения возможного появления цитопении. У пациентов с ГКБ мониторинг следует проводить каждые 2 недели в циклах 3 и 4, а затем в начале каждого цикла. Может потребоваться снижение дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

При нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения факторов роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать врачу о повышении температуры.

Со стороны врача и пациента рекомендуется тщательный контроль симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровотечение из носа, особенно у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение (см. Раздел «Побочные реакции»).

Необходимо с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупрессивными средствами.

Со стороны щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, которые могут влиять на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить контроль функции щитовидной железы в начале и в течение лечения.

Периферическая нейропатия

Леналидомид - структурный аналог талидомида, который, как известно, вызывает серьезную периферической нейропатии. Не наблюдалось увеличения количества случаев периферической нейропатии при применении леналидомиду в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизолоном, или при монотерапии, или при длительном лечении леналидомидом для лечения впервые диагностированной ММ (ВДММ).

При внутривенном введении бортезомиба и дексаметазона для лечения ВДММ была зафиксирована более высокая частота периферической нейропатии. Частота была ниже при подкожном введении бортезомиба. Для получения дополнительной информации необходимо смотреть соответствующую инструкцию на этот препарат.

Реакция «опухолевого вспышки» и синдром лизиса опухоли

Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение как синдром лизиса опухоли (СЛП). СЛП и реакция «опухолевого вспышки» (РПС) обычно наблюдается у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), а иногда - у пациентов с лимфомами, которые ранее получали лечение леналидомидом. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи от СЛП. Пациентами, склонными к риску развития СЛП и РПС, есть те, кто имеет высокое опухолевое нагрузки еще до начала лечения. Следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов леналидомидом. По этим пациентами нужно внимательно наблюдать, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, и в случае необходимости принимать соответствующие меры. О СЛП у пациентов с ММ, которые получали леналидомид, сообщали редко; нет сообщений о таком осложнении у пациентов с МДС, которые получали леналидомид.

• мантийная-клетка лимфома

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет РПС. Пациенты с диагностированным высоким Международным прогностическим индексом мантийная-клеточной лимфомы (МПИМ) или генерализованной лимфаденопатии (по меньшей мере один очаг ≥ 7 см в наибольшем диаметре), находящихся на начальном уровне, подвержены риску развития РПС. Реакция «опухолевого вспышки» может имитировать прогрессирования заболевания. Пациенты, столкнулись с РПС I и II степени, получавших терапию кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и / или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РПС. Решение о начале терапии РПС должно быть сделано после тщательного клинического обследования конкретного пациента (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

• Фолликулярная лимфома

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет РПС. Реакция «опухолевого вспышки» может имитировать прогрессирования заболевания. Пациенты, столкнулись с РПС I и II степени, получавших терапию кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и / или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РПС. Решение о начале терапии РПС должно быть сделано после тщательного клинического обследования конкретного пациента (см. Раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку по развитию СПЛ. Профилактика СЛП должна состоять из адекватной гидратации пациентов и проведение в течение первого цикла или дольше дополнительных к еженедельного набора (панели) биохимических анализов, если это клинически показано (см. Раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Опухолевое нагрузки

• мантийная-клетка лимфома

Леналидомид не рекомендуется назначать для лечения ГКБ пациентам с высокой опухолевой нагрузкой, если имеющиеся варианты альтернативного лечения.

Ранняя смерть

В исследовании было обнаружено общее увеличение летальности в начале лечения (в течение 20 недель). Также по данным исследования среди пациентов с большим опухолевой нагрузкой в начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти.

Нежелательные явления

Пациентам с большим опухолевой нагрузкой нужно внимательно следить за побочными реакциями, в частности за реакциями «опухолевого вспышки» (РПС) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Высокое опухолевое нагрузка - это по меньшей мере один очаг ≥ 5 см в диаметре или 3 ячейки ≥ 3 см в диаметре.

Аллергические реакции

Известно о случаях аллергических реакций / реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение леналидомидом (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которые ранее имели аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательно наблюдать, поскольку в литературе сообщали о возможных перекрестные реакции между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и медикаментозную кожную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) при применении леналидомиду. Пациенты должны быть проинформированы врачами о признаков или симптомов этих реакций и должны немедленно сообщать медицинских работников в случае развития таких симптомов. Леналидомид нужно отменить при эксфолиативных или буллезный дерматит, или при подозрении на ССД, ТЭН или DRESS. Восстановление лечение возможно только после исчезновения этих реакций. Временное прекращение лечения или отмена леналидомиду также может рассматриваться и при других видах кожных реакций в зависимости от тяжести. Лечение леналидомидом нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых имеются указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

Капсулы содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации (ПЗПИЛ)

В клинических исследованиях была отмечена более высокая частота возникновения ПЗПИЛ среди пациентов с миеломой, которые ранее лечились леналидомидом и дексаметазоном по сравнению с контрольной группой. Неинвазивные ПЗПИЛ включали в себя базальноклеточная или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПЗПИЛ относилось к солидных опухолей.

В клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, которые не подпадают под критерии для проведения трансплантации, наблюдалось 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ПЗПИЛ (случаи острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), МДС) у пациентов, получающих лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном к прогрессированию сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном. 2,12-кратное увеличение случаев заболеваемости солидных опухолей ПЗПИЛ наблюдалось у пациентов, получавших лечение леналидомидом (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном.

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном к прогрессированию или в течение 18 месяцев, рост заболеваемости гематологические ПЗПИЛ не было повышенным по сравнению с пациентами, получавшими лечение талидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидных опухолей ПЗПИЛ наблюдалось у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном к прогрессированию или в течение 18 месяцев, по сравнению с пациентами, получавшими лечение талидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

У пациентов с ВДММ, которые получали леналидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном, частота гематологических ПМЗП составляла 0,00-0,16 на 100 человеко-лет, а частота заболеваемости солидную опухоль ПМЗП 0,21-1,04 на 100 человеко -лет.

Повышенный риск возникновения ПЗПИЛ, связанных с леналидомидом, сопоставим с ВДММ после перенесенной аутологичной трансплантации стволовых клеток. Поскольку риск недостаточно изучен, следует учитывать это при рассмотрении и использовании леналидомиду при таких условиях.

Частота возникновения гематологических злокачественных заболеваний, чаще всего это ОМЛ, ДМС и В-клеточные злокачественные новообразования (в частности лимфома Ходжкина) была выше в группе приема леналидомиду, чем в группе плацебо. Частота возникновения солидных опухолей ПЗПИЛ была выше в группе лечения леналидомидом, чем в группе плацебо.

Риск возникновения гематологических ПЗПИЛ необходимо учитывать перед началом лечения лекарственным средством или в комбинации с мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать состояние пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг на рак для выявления ПЗПИЛ и своевременного лечения.

Прогрессирования к острому миелоидного лейкоза при низком и среднем-1 риска МДС

• Кариотип

С прогрессированием к ОМЛ у лиц, зависимых от переливаний крови и имеющих аномалию Del (5q), связывают базальные переменные, в частности комплексную цитогенетику. В комбинированном анализе двух клинических исследований леналидомиду при МДС с низким или средним-1 риском у лиц с комплексной цитогенетикой был высокий оценен 2-летний кумулятивный риск прогрессирования к ОМЛ (38,6%). Оценка 2-летний показатель прогрессирования к ОМЛ у пациентов с изолированной аномалией Del (5q) был 13,8% по сравнению с 17,3% для пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией.

Как следствие, соотношение польза / риск леналидомиду, когда МДС связывается с Del (5q) и комплексной цитогенетикой, неизвестно.

• Статус ТР53

Мутация TP53 имеется у 20-25% пациентов с низким риском МДС с делецией Del (5q) и сопровождается высоким риском прогрессии к острой миелоидной лейкемии.

Прогрессирование в других злокачественных новообразований при ГКБ

При ГКБ потенциальным риском является ОМЛ, B-клеточные злокачественные новообразования и немеланомного рак кожи (НМРШ).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации (ПЗПИЛ) при ФЛ

В проведенном исследовании, которое включало пациентов с ФЛ, не наблюдалось повышения риска возникновения ПЗПИЛ в группе леналидомид / ритуксимаб по сравнению с группой плацебо / ритуксимабом.

Идентифицированным риском является немеланомные онкологические заболевания кожи, который включает плоскоклеточный рак кожи или базально-клеточный рак. Врачи должны тщательно обследовать пациентов о возможности развития ПЗПИЛ. При рассмотрении вопроса о назначении терапии леналидомидом следует учитывать оба потенциальных рисках, как пользу леналидомиду, так и риск возникновения ПЗПИЛ.

Со стороны печени

У пациентов, получавших леналидомид в составе комбинированной терапии, зафиксировано печеночную недостаточность, включая летальные исходы. Сообщалось о таких нарушениях как острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический / холестатический гепатит. Механизмы серьезной гепатотоксичности, вызванной препаратом, неизвестны, хотя в некоторых случаях факторами риска могут быть имеющееся в анамнезе вирусное заболевание печени, повышенный выходной уровень печеночных ферментов и, возможно, лечения антибиотиками.

Было зафиксировано много сообщений об отклонении от нормы показателей функции печени, которые были обычно бессимптомные и возвращались к норме после прекращения лечения. По возвращении параметров к исходному уровню можно рассмотреть продолжение применения препарата в более низкой дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек во избежание уровней в плазме крови, которые могут повысить риск гематологических нежелательных реакций или гепатотоксичности. Рекомендуемый мониторинг функции печени, в том числе когда имеется или была в анамнезе вирусная инфекция печени, или когда леналидомид комбинируют с лекарственными средствами, которые связывают с нарушениями функции печени.

Инфекции при отсутствии или наличии нейтропении

Пациенты с ММ подвержены инфекциям, в частности к пневмонии. Наблюдали высокую частоту инфекций при применении леналидомиду в комбинации с дексаметазоном, чем с MPT (мелфалан, преднизолон и талидомид) у пациентов с ВДММ, которые не подлежат трансплантации, и при применении поддерживающей терапии леналидомидом сравнению с плацебо у пациентов с ВДММ, которым сделали ТАСК. Инфекции ≥ III степени возникали в контексте нейтропении менее чем в одной трети пациентов. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами с известными факторами риска возникновения инфекций. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, высокая температура), чтобы вовремя начать лечение и уменьшить тяжесть проявлений.

Реактивация вируса

У пациентов, получавших леналидомид, сообщали о реактивации вируса, в частности о серьезных случаях реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита В (HBV).

Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальный исход.

Некоторые случаи реактивации опоясывающего герпеса имели своим следствием диссеминированный опоясывающий герпес, менингитного опоясывающий герпес или опоясывающий герпес с офтальмологическими осложнениями, требует временного содержания от лечения или постоянного прекращения лечения леналидомидом и назначения адекватного антивирусного лечения.

Редко сообщали о реактивации гепатита В у пациентов, получавших леналидомид, которые были предварительно инфицированы вирусом гепатита В (HBV). Некоторые из этих случаев прогрессировали к острой печеночной недостаточности, следствием которой было прекращение применения леналидомиду и адекватное антивирусное лечение. Перед началом применения леналидомиду следует установить статус HBV. Для пациентов с положительным результатом на инфекцию HBV рекомендована консультация врача, имеющего опыт в лечении гепатита В. Следует соблюдать осторожность при применении леналидомиду пациентам, предварительно инфицированным HBV, в частности пациентам анти-HBc положительным, но HBsAg отрицательным. Необходимо внимательно наблюдать за этими пациентами на предмет признаков и симптомов активной инфекции HBV во время лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении леналидомиду сообщали о случаях ПМЛ, включая случаи с летальным исходом. О ПМЛ сообщали в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения леналидомидом. ПМЛ наблюдали чаще у пациентов, сопутствующее применяли дексаметазон или предварительно применяли иммуносупрессивную химиотерапию. Врачам следует проводить регулярный мониторинг состояния пациентов и учитывать ПМЛ при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с появлением новых или ухудшением уже существующих неврологических, когнитивных или поведенческих признаков и симптомов. Пациентам также следует рекомендовать информировать своего партнера или лиц, которые за ними ухаживают, о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, которые пациент не осознает.

Оценка ПМЛ должна базироваться на неврологическом обследовании, МРТ головного мозга и анализе спинномозговой жидкости на ДНК JC-вируса (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с исследованием на JCV. Отрицательная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Дополнительное наблюдение и оценка могут быть оправданными, если нельзя установить альтернативный диагноз.

При подозрении на ПМЛ дальнейшее применение препарата необходимо приостановить до исключения ПМЛ. При подтверждении диагноза ПМЛ лечения леналидомидом необходимо отменить и больше не назначать.

Пациенты с ВДММ

Наблюдалась высокая частота непереносимости (нежелательные явления ИИИ или IV степени, серьезные нежелательные явления, прекращение лечения) у пациентов в возрасте> 75 лет, ISS стадия III, ECOG PS ≤ 2 или CLcr

Катаракта

С большей частотой сообщали о катаракту у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности при применении в течение длительного времени. Рекомендуемый регулярный мониторинг зрения.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Через тератогенный потенциал леналидомид назначают при условии выполнения Программы предотвращения беременности (см. Раздел «Особенности применения»), за исключением существования надежных доказательств того, что женщина не может забеременеть.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции. Если у женщины, которая лечится леналидомидом, диагностирована беременность, необходимо прекратить применение леналидомиду, а пациентку следует направить на консультацию к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций. В случае, когда у женщины, которая является половым партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщина также направляют на консультацию к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.

Леналидомид содержится в семенной жидкости человека в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется через 3 дня после отмены у здоровых добровольцев. В качестве меры пресечения, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомиду в особых группах пациентов (например, у пациентов с нарушениями функции почек), все пациенты-мужчины, которые принимают леналидомид, должны использовать презерватив в течение всего курса лечения, при приостановлении приема препарата и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если половой партнер - беременная женщина или женщина репродуктивного возраста, не использует высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность

Леналидомид - структурный аналог талидомида. Талидомид - известная действующее вещество, которое оказывает тератогенное действие на человека и вызывает тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, подобные описанным для талидомида. Поэтому ожидается тератогенный эффект леналидомиду, леналидомид противопоказан в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает леналидомид в грудное молоко. Поэтому в период лечения леналидомидом кормления грудью необходимо прекратить.

Фертильность

Исследование фертильности у крыс с дозами леналидомиду до 500 мг/кг (примерно в 200-500 раз больше дозы, рекомендованные для человека 25 мг и 10 мг соответственно, на основе площади поверхности тела) не имели негативного влияния на фертильность и не вызывали родительской токсичности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Леналидомид имеет незначительный или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. При применении леналидомиду сообщали о том, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. Поэтому при управлении автотранспортом или другими механизмами рекомендуется соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы

Лечение необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы проведения противораковой терапии.

Для всех показаний, описанных ниже:

· Модификацию дозы следует проводить на основании клинических и лабораторных данных (см. Раздел «Особенности применения»).

· Корректировать дозу в течение лечения и повторного лечения рекомендуется в зависимости от III или IV уровня тромбоцитопении, нейтропении или иного III или IV уровня токсичности, связанной с леналидомидом.

· В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту факторов роста.

· Если с момента пропущенного приема препарата прошло менее 12:00, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата. Если прошло больше 12:00 после пропущенной дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но следующую дозу следует принять на следующий день в обычное время.

Дозировка

Впервые диагностирована множественная миелома (ВДММ)

· Леналидомид в комбинации с дексаметазоном к прогрессированию болезни у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Лечение препаратом нельзя начинать, если АЧН 0 × · 10 ⁹ / л и / или количество тромбоцитов 9 / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона - 40 мг перорально 1 раз в сутки, в дни 1, 8, 15 и 22 повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию с применением леналидомиду и дексаметазона к прогрессированию болезни или непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

^a снижение дозы обоих лекарственных средств можно проводить отдельно;

* Применяют препарат в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

^a если дозолимитирующим токсичность (ДЛТ) возникает на> день 15 цикла, применение леналидомиду следует прекратить по крайней мере до конца текущего 28-дневного цикла.

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) - нейтропения

^а по усмотрению врача, если нейтропения - единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомиду.

При гематологической токсичности дозу леналидомиду можно повторно ввести на следующем высшем уровне (вплоть до начальной дозы) после улучшения функции костного мозга (отсутствие гематологической токсичности в течение по крайней мере 2 последовательных циклов: АЧН ≥ 1,5 × · 10 ⁹ / л при количестве тромбоцитов ≥ 100 × 10 ⁹ / л в начале нового цикла).

· Леналидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном с последующей терапией леналидомидом и дексаметазоном, к прогрессированию болезни у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Начальное лечение Леналидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном

Лечения в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном нельзя начинать, если АЧН 0 × · 10 ⁹ / л и / или количество тромбоцитов 9 / л.

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 14-й день каждого 21-дневного цикла лечения в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном. Бортезомиб следует вводить путем подкожной инъекции (1,3 мг / ^м2 площади поверхности тела) 2 раза в неделю в 1, 4, 8 и 11 день каждого 21-дневного цикла. Дополнительную информацию о дозах, график и корректировки дозы лекарственных средств, которые принимают вместе с леналидомидом см. раздел «Фармакологические свойства» и инструкции по применению этих препаратов. Рекомендуется к восьми 21-дневных циклов лечения (24 недели начального лечения).

Продолжение лечения: леналидомид в комбинации с дексаметазоном к прогрессированию болезни

Продолжать принимать леналидомид по 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов в сочетании с дексаметазоном. Лечение следует продолжать до прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности.

Пошаговое снижение дозы

^a снижение дозы для всех лекарственных средств можно проводить отдельно.

Тромбоцитопения

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) - нейтропения

^а по усмотрению врача, если нейтропения - единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомиду.

· Леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АЧН 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов в течение максимум 9 циклов, мелфалана - 0,18 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторных 28-дневных циклов, преднизолона - 2 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторных 28-дневных циклов. Пациенты, закончили 9 циклов или которые не могут завершить комбинированную терапию из-за непереносимости, получают монотерапии леналидомидом следующим образом: 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования болезни.

Пошаговое снижение дозы

^а если нейтропения - единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить ГКСФ и поддерживать уровень

Дозы леналидомиду.

Тромбоцитопения

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) - нейтропения

^а по усмотрению врача, если нейтропения - единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомиду.

· Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток ТАСК

Поддерживающую терапию леналидомидом следует начинать после адекватного восстановления гематологических показателей после ТАСК у пациентов без признаков прогрессирования. Лечение леналидомидом нельзя начинать, если абсолютное количество нейтрофилов (АЧН) 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 10 мг перорально 1 раз в сутки, непрерывно (с 1-го по 28-й день повторных 28-дневных циклов), которую применяют к прогрессированию болезни или непереносимости. После 3-х циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, при условии хорошей переносимости.

Пошаговое снижение дозы

^а после 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, при условии хорошей переносимости.

Тромбоцитопения

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) - нейтропения

^а по усмотрению врача, если нейтропения - единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомиду.

ММ у пациентов, получивших хотя бы одну линию терапии

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АЧН 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л, или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими

Клетками, количество тромбоцитов · 10 ⁹ / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й, с 9-го по 12-й, с 17-го по 20-й каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й каждые 28 дней.

Врач, который назначает лечение, должен внимательно оценивать, какую дозу дексаметазона назначать, учитывая состояние пациента и выраженность заболевания.

Пошаговое снижение дозы

тромбоцитопения

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) - нейтропения

^а по усмотрению врача, если нейтропения - единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомиду.

МДС

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АЧН 9 / л и / или тромбоцитов 9 / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день во время повторяющихся 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

* В странах, где имеются капсулы по 2,5 мг, препарат применяют в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) - нейтропения

Прекращение приема леналидомиду

Если пациенты в течение 4 месяцев после начала терапии не имеют хотя бы незначительной эритроидного ответы, продемонстрированной крайней мере 50% снижением необходимости в переливании крови или, если без переливания, увеличением гемоглобина на 1 г/дл, следует прекратить прием леналидомиду.

MКЛ

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день во время повторяющихся 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

* В странах, где имеются капсулы по 2,5 мг, препарат применяют в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) - нейтропения

ФЛ

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АЧН 9 / литр и / или тромбоциты 9 / литр, если только эти изменения не обусловлены инфильтрацией лимфомы костного мозга.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 20 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день во время повторяющихся 28-дневных циклов продолжительностью лечения до 12 циклов. Рекомендованная начальная доза ритуксимаба составляет 375 мг / м ² (в / в) еженедельно в течение 1 цикла (дни 1, 8, 15 и 22) и 1-го дня каждого 28-дневного цикла для циклов 2-5.

Пошаговое снижение дозы

Для корректировки дозы в связи с токсичностью ритуксимаб, необходимо смотреть соответствующую инструкцию на этот препарат.

Тромбоцитопения

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) - нейтропения

^а по усмотрению врача, если нейтропения - единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

MКЛ или ФЛ

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

Все пациенты должны получать профилактику СЛП (аллопуринолом, расбуриказою или эквивалентным препаратом в соответствии с принятыми рекомендациями), а также принимать достаточное количество жидкости (перорально) в течение первой недели первого цикла или более длительного периода, если это клинически показано. Для мониторинга СЛП пациентам необходимо проводить набор (панель) биохимических анализов еженедельно в течение первого цикла и в соответствии с клиническими показаниями.

Лечение леналидомидом может быть продлено (поддерживающая доза) у пациентов с лабораторным СЛП или клиническим СЛП I степени, или по решению врача, дозу леналидомиду снижают на I уровень и продолжают лечение. Должна быть обеспечена интенсивная внутривенная гидратация и соответствующий медицинское сопровождение согласно местных стандартов лечения, пока не будет устранен дисбаланс электролитов. Для уменьшения гиперурикемии может потребоваться применение расбуриказы. Госпитализация пациента - на усмотрение врача.

Пациентам с клиническим СЛП от II к IV степени прекращают применение леналидомиду и еженедельно проводят набор (панель) биохимических анализов или как клинически показано. Должна быть обеспечена интенсивная внутривенная гидратация и соответствующий медицинское сопровождение согласно местных стандартов лечения, пока не будет устранен дисбаланс электролитов. Применение расбуриказы и госпитализация пациента - на усмотрение врача. После устранения СЛП степени 0, восстанавливают лечения леналидомидом в меньшей дозе по решению врача (см. Раздел «Особенности применения»).

Реакция «опухолевого вспышки» (РПС)

Пациенты с реакцией «опухолевого вспышки» I или II степени (РПС) по решению врача могут продолжать применение леналидомиду без прерывания или изменения его приема. На усмотрение врача может быть назначено лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), ГКС короткого действия и / или наркотическими анальгетиками. Пациентам с РПС III или IV степени следует прекратить применение леналидомиду и начать лечение НПВП, ГКС и / или наркотическими анальгетиками, пока РПС не уменьшится до ≤ степени И, и возобновить лечение леналидомидом на том же уровне дозы для той части цикла, осталась. Пациенты могут получать симптоматическое лечение согласно рекомендациям по лечению РПС I и II степеней (см. Раздел «Особенности применения»).

Все показания

При других видах токсичности III или IV степени тяжести, связанные с применением леналидомиду, следует прекратить лечение и снова начать его в дозе следующего низшего уровня, когда степень токсичности уменьшится до ≤ степени ИИ, по усмотрению врача.

При высыпаниях на коже II или III степени прием препарата следует прекратить или прервать. Прием леналидомиду необходимо прекратить при ангионевротическом отека, сыпи IV степени, эксфолиативных или буллезный высыпаниях или если есть подозрение на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами, и не следует возобновлять после отмены через эти реакции.

Особые группы пациентов

Дети

Препарат не следует применять детям до 18 лет по причинам безопасности (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства. Фармакокинетика ». Леналидомид применяли в клинических исследованиях пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС до 95 лет и до 88 лет при ГКБ (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Поскольку пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, то нужно осторожно подбирать дозу лекарственного средства, также уместно контролировать функцию почек.

ВДММ: пациенты, для которых трансплантация невозможна

Перед назначением лечения следует внимательно осматривать пациентов с ВДММ в возрасте от 75 лет (см. Раздел «Особенности применения»).

Для пациентов в возрасте от 75 лет, которым применяют леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона - 20 мг 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла лечения.

Корректировать дозу для пациентов в возрасте от 75 лет, которым применяют леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном, не требуется.

У пациентов с ВДММ в возрасте от 75 лет, которые применяли леналидомид, частота серьезных нежелательных реакций и побочных эффектов, которые приводили к прекращению применения средства, была выше.

Комбинированная терапия с леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ в возрасте от 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Эти пациенты чаще прекращали лечение из-за непереносимости (нежелательные явления III или IV степени и серьезные нежелательные явления) по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет.

ММ: пациенты с хотя бы одним предыдущим лечением

Процент пациентов с ММ в возрасте от 65 лет не имел значительного различия между группами леналидомиду / дексаметазона и плацебо / дексаметазона. Не наблюдалось общей разницы в безопасности и эффективности между этими и молодыми пациентами, но нельзя исключать большую склонность старших пациентов.

МДС

Для пациентов с МДС, которые получали леналидомид, нет никакой разницы в отношении безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и моложе.

ГКБ

Для пациентов с МКЛ, получавших лечение леналидомидом, не наблюдалось никакой разницы в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

ФЛ

У пациентов с ФЛ, получавших лечение леналидомидом в комбинации с ритуксимабом, общая частота побочных реакций подобной для пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Общей разницы в эффективности между двумя возрастными группами не наблюдалось.

Пациенты с нарушениями функции почек

Леналидомид выводится преимущественно почками, пациенты с большей степенью нарушения функции почек могут плохо переносить лечение (см. Раздел «Особенности применения»). Дозу препарата следует подбирать осторожно, рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Корректировка дозы не требуется пациентам с легкой почечной недостаточностью и ММ, МДС, ГКБ или ФЛ.

Ниже рекомендуется коррекция дозы в начале и во время терапии для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН).

Не существует опыта исследований ИИИ фазы при терминальной стадии почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК)

Множественная миелома

¹ доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

²В странах, где имеются капсулы по 7,5 мг.

Миелодиспластические синдромы

^{Рекомендованные} меры по снижению дозы лекарственного средства в течение лечения и при восстановлении терапии для контроля нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, связанные с леналидомидом.

¹В случае необходимости применения доз 2,5 мг - применять препарат в соответствующей дозировке.

Мантийная-клеточная лимфома

¹ доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

²В странах, где имеются капсулы по 7,5 мг.

Фолликулярная лимфома

¹ доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

²Для пациентов, которые получают начальную дозу 10 мг, в случае уменьшения дозы для контроля нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени, или другими проявлениями токсичности III или IV степени. Доказано, что леналидомид не осуществляет токсического воздействия в дозах ниже 5 мг через сутки или 2,5 мг 1 раз в сутки.

³Пациента с тяжелой почечной недостаточностью или ТСНН были исключены из исследования.

После начала лечения леналидомидом дальнейшая модификация дозы у пациентов с нарушениями функции почек должна базироваться на индивидуальной переносимости лечения.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение леналидомиду официально не изучали у пациентов с нарушениями функции печени, нет никаких конкретных рекомендаций по выбору конкретных доз.

Способ применения и дозы

Пероральное применение. Капсулы следует принимать в одно и то же время в соответствии с графиком приема. Капсулы должны быть открыты, сломанные или пожеванный. Капсулы следует глотать целиком, желательно с водой, с пищей или без пищи.

Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы для удаления ее из блистера, тем самым уменьшая риск деформации или разлома капсулы.

Дети.

По соображениям безопасности леналидомид не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Передозировка

Нет конкретного опыта лечения при передозировке леналидомиду у пациентов, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях влияния однократной дозы некоторые пациенты получали до 400 мг. Токсические проявления, лимитирующих величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Побочные реакции

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, леченных леналидомидом, представленные по классам систем органов и частотой. В каждой категории частоты побочных реакций представлены в порядке убывания проявлений. По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Побочные реакции были включены в соответствующие категорий в таблице, приведенной ниже в соответствии с частой побочной реакции, наблюдалась в любом из основных клинических исследований.

Обобщенная таблица побочных реакций при монотерапии ММ

Данные следующей таблицы были получены в ходе исследований ВДММ среди пациентов, перенесших ТАСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом. Данные не корректировались в соответствии с длинной продолжительности лечения в группах с терапией леналидомидом, которая продолжалась до момента прогрессирования заболевания по сравнению с группой, получавшей плацебо в основных клинических исследованиях множественной миеломы.

Побочные реакции, о которых сообщали во время клинических исследований у пациентов с ММ, которые получали поддерживающее лечение леналидомидом

Таблица 1

¹ - Побочные реакции, о которых сообщали как серьезные в клинических испытаниях у пациентов с ВДММ, которым сделали ТАСК.

² - применять только к серьезным побочным реакциям.

³ - См. описание отдельных побочных реакций.

⁴ - «Пневмония» - комбинированный срок побочных реакций, охватывает следующие сроки: бронхопневмония; долевое пневмония пневмоцистная пневмония пневмония пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniae; легионеллезная пневмония микоплазменная пневмония пневмококковая пневмония стрептококковая пневмония вирусная пневмония нарушения со стороны легких, пневмонит.

⁵ - «Сепсис» - комбинированный срок побочных реакций, охватывает следующие сроки: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

⁶ - «Периферическая нейропатия» - комбинированный срок побочных реакций, охватывает следующие сроки: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

⁷ - «Тромбоз глубоких вен» - комбинированный срок побочных реакций, охватывает следующие сроки: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Обобщенная таблица побочных реакций при комбинированной терапии ММ

Данные следующей таблицы были получены при применении комбинированной терапии для лечения множественной миеломы. Данные не корректировались в соответствии с длинной продолжительности лечения в группе, получавшей леналидомид по сравнению с контрольной группой в основных клинических исследованиях множественной миеломы.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с ММ, которые получали леналидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном, дексаметазоном, или мелфаланом с преднизолоном

Таблица 2

^◊ - Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с ММ, которые получали лечение леналидомидом в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном.

^1- Побочные реакции, о которых сообщали как серьезные в клинических испытаниях у пациентов с ВДММ, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизолоном.

² - См. описание отдельных побочных реакций.

³ - О плоскоклеточный рак кожи сообщали в клинических исследованиях у пациентов с миеломой, которые предварительно лечили, при сравнении леналидомиду / дексаметазона с контрольной группой.

⁴ - О плоскоклеточный рак кожи сообщали в клинических исследованиях у пациентов с впервые выявленной миеломой, при сравнении леналидомиду / дексаметазона с контрольной группой.

⁵ - применять только к серьезным неблагоприятных реакций.

Обобщенная таблица побочных реакций при монотерапии

Данные следующей таблицы были получены при использовании монотерапии леналидомидом для лечения МДС и ГКБ.

Побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований среди пациентов с МДС, получавших лечение леналидомидом

Таблица 3

¹ - Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с МДС.

² - См. описание отдельных побочных реакций.

³ - Изменения настроения были зарегистрированы как частые побочные реакции при лечении МДС в клинических исследованиях ИИИ фазы; однако они не были расценены как неблагоприятные побочные реакции III-IV степени тяжести.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с МКЛ, получавших лечение леналидомидом

Таблица 4

¹ - Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с ГКБ.

² - См. описание отдельных побочных реакций.

Обобщенная таблица побочных реакций при комбинированной терапии ФЛ

Данные следующей таблицы были получены при применении комбинированной терапии леналидомиду с ритуксимабом для лечения фолликулярной лимфомы

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с ФЛ, получавших лечение леналидомидом в комбинации с ритуксимабом

Таблица 5

¹ - Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с ФЛ.

² - См. описание отдельных побочных реакций.

³ - применяется только при серьезных побочных реакциях на препарат.

Обобщенная таблица побочных реакций во время постмаркетинговых исследований

В дополнение к вышеупомянутым побочных реакций, выявленных в ходе проведения основных клинических исследований, следующая таблица содержит данные, отобранные во время постмаркетинговых исследований.

Побочные реакции, полученные из постмаркетинговых данных у пациентов, лечившихся леналидомидом

Таблица 6

¹ - См. описание отдельных побочных реакций.

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид - структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающих жизни врожденных дефектов. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, подобные результатов, описанных для талидомида. Если леналидомид применять в период беременности, существует большой риск развития врожденных дефектов плода.

Нейтропения и тромбоцитопения

- ВДММ: пациенты, перенесшие ТАСК и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом

Применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАСК связывают с высокой частотой возникновения нейтропении IV степени по сравнению с плацебо. В некоторых случаях безотлагательное лечение нейтропении потребовало прекращения лечения леналидомидом. Показатели фебрильной нейтропении IV степени имели схожие процентные значение при поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо в обоих исследованиях.

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТАСК связывают с высокой частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени по сравнению с плацебо.

- ВДММ пациенты, которые не подлежат трансплантации и которые получают леналидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном

При применении комбинации леналидомиду с Бортезомиб и дексаметазоном у пациентов с ВДММ наблюдалась нейтропения IV степени в меньшей степени, чем в сравнительной группе (леналидомид и дексаметазон). Показатели фебрильной нейтропении IV степени имели подобные частоты в обоих опытных группах.

Применение комбинации леналидомиду с Бортезомиб и дексаметазоном связывают с большей частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени, чем в группе сравнения.

- ВДММ: пациенты, которые не подлежат трансплантации и которые получают леналидомид в сочетании с низкой дозой дексаметазона

Применение комбинации леналидомиду с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ сопровождалось уменьшением возникновения нейтропении IV степени (8,5%) по сравнению с группой (мелфалана / преднизолона / талидомида) 15%. Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась нечасто.

Применение комбинации леналидомиду с низкой дозой дексаметазона у пациентов с ВДММ связывают с более низкой частотой возникновения тромбоцитопении III и IV степени, чем в группе сравнения МПТ.

- ВДММ: пациенты, которые не подлежат трансплантации и которые получают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Применение комбинации леналидомиду с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ связывают с повышением возникновения нейтропении IV степени, чем в сравнительной группе. Наблюдалась более высокая частота фебрильной нейтропении 4-й степени.

Применение комбинации леналидомиду с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ связывают с высокой частотой возникновения тромбоцитопении III и IV степени, чем в группе сравнения.

- ММ: пациенты с хотя бы одной предыдущей линией лечения

Применение комбинации леналидомиду с дексаметазоном у пациентов с ММ связывают с повышенной частотой возникновения нейтропении IV степени по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо / дексаметазон. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались нечасто.

Применение комбинации леналидомиду с дексаметазоном у пациентов с ММ связывают с высокой частотой возникновения тромбоцитопении III и IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо / дексаметазон.

- Пациенты с МДС

У пациентов с МДС применения леналидомиду сопровождается более высокой частотой возникновения нейтропении III или IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в исследовании III фазы. Эпизоды фебрильной нейтропении III или IV степени наблюдались у 2,2% пациентов, получавших лечение леналидомидом по сравнению с 0,0% в группе плацебо. Применение леналидомиду связывают с высокой частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени у пациентов, леченных леналидомидом по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в исследовании III фазы.

- Пациенты с ГКБ

У пациентов с ГКБ применения леналидомиду сопровождается более высокой частотой развития нейтропении III или IV степени, чем у пациентов контрольной группы II фазы исследования. Эпизоды фебрильной нейтропении III или IV степени наблюдались у 6,0% пациентов, получавших лечение леналидомидом по сравнению с 2,4% у пациентов группы контроля.

- Пациенты с ФЛ

Применение комбинации леналидомиду с ритуксимабом пациентов с ФЛ связано с более высокой частотой возникновения нейтропении III или IV степени по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо / ритуксимаб. Все случаи нейтропении III или IV степени были обратимыми при прекращении или снижении дозировки и / или применении поддерживающей терапии факторами роста. Кроме того, редко наблюдали случаи фебрильной нейтропении (2,7% в группе пациентов, получавших лечение леналидомид / ритуксимаб по сравнению с 0,7% пациентов, получавших плацебо / ритуксимаб).

Применение леналидомиду в комбинации с ритуксимабом также связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении ИИИ или IV степени (1,4% в группе пациентов, получавших лечение леналидомид / ритуксимаб по сравнению с 0% среди пациентов, получавших плацебо / ритуксимаб).

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии связывают с применением комбинации леналидомиду с дексаметазоном у пациентов с ММ и в меньшей степени - у пациентов, которых лечат леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном или у пациентов с ММ, МДС и ГКБ, которые получают монотерапии леналидомидом.

Одновременное применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ также может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов.

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда было зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид, особенно в тех, которые имели имеющиеся факторы риска.

Геморрагические нарушения

Геморрагические нарушения указаны в нескольких категориях по классам систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; расстройства со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние) респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства (кровотечение из носа); желудочно-кишечные расстройства (кровотечение из десен, геморроидальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки); нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы (гематурия) травма, отравление и процедурные осложнения (ушибы), сосудистые расстройства (экхимозы).

Аллергические реакции

Сообщалось о случаях аллергической реакции / реакций гиперчувствительности. В литературе сообщалось, что возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Серьезные кожные реакции

Есть сообщения о серьезных кожных реакций при лечении леналидомидом, в частности случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакции на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Пациенты с тяжелыми кожными высыпаниями в анамнезе, связанными с лечением талидомидом, не должны применять леналидомид.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

В клинических исследованиях у пациентов с миеломой, которые предварительно получали лечение леналидомид / дексаметазон по сравнению с контрольной группой, преимущественно определяли базальноклеточная или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

- ММ

Случаи ОМЛ наблюдались во время клинических исследований у пациентов с ВДММ, получавших лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом, или сразу же после приема высоких доз мелфалана (ВДМ) и ТАСК (см. Раздел «Особенности применения»). Это повышение не наблюдалось в клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, которые принимали леналидомид в сочетании с низкой дозой дексаметазона по сравнению с талидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

- МДС

Базовые переменные, включающие комплекс цитогенетических и TP53 мутаций, ассоциированных с прогрессированием ОМЛ у тех пациентов, которые зависят от трасфузий и имеют генетическую аномалию Del (5q). По оценкам, предполагаемый двухлетний кумулятивный риск прогрессирования ОМЛ составил 13,8% у пациентов с аномалией Del (5q) по сравнению с 17,3% у пациентов с аномалией Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6% у пациентов с тяжелым кариотипом.

В ретроспективном анализе клинического исследования леналидомиду при МДС оценен двухлетний показатель прогрессирования к ОМЛ составил 27,5% у пациентов с положительным IHC-p53 и 3,6% у пациентов с отрицательным IHC-p53. У пациентов с положительным IHC-p53 наблюдался низкий показатель прогрессирования к ОМЛ среди пациентов, достигали ответы отсутствии потребности в трансфузиях (11,1%) по сравнению с теми, кто не достигал ответы (34,8%).

Со стороны печени

Сообщалось о таких побочных реакциях в пострегистрационный период (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально с летальным исходом), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический / холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Редко наблюдались случаи рабдомиолиза, некоторые из них возникали при взаимодействии леналидомиду с препаратами группы статинов.

Со стороны щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. Раздел «Особенности применения»).

Реакция «опухолевого вспышки» (РПС) и синдром лизиса опухоли (СЛП)

В клиническом исследовании MCL-002 примерно у 10% пациентов, получавших лечение леналидомидом, возникала РПС по сравнению с 0% в контрольной группе. Большинство случаев случались во время первого цикла, все были расценены как связанные с лечением, большинство были I или II степени тяжести. Пациенты с высоким МПИ (международным прогностическим индексом) в диагнозе или большой опухолевой массой (по крайней мере одна опухоль, ≥ 7 см в самом длинном диаметре) в начале терапии могут иметь риск возникновения РПС. В исследовании MCL-002 о СЛП сообщали у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно в 10% субъектов возникал РПС; все сообщения касались степени I или II по тяжести и все было оценено как связанные с лечением. Большинство случаев произошло в первом цикле. Не было сообщений о СЛП в исследовании MCL-001.

В исследовании NHL-007 о возникновении РПС сообщали в 13,0% пациентов в группе леналидомид / ритуксимаб против 0,7% пациентов в группе плацебо / ритуксимаб. Большинство сообщений о РПС (18 из 19) в группе леналидомид / ритуксимаб имели место в течение первых двух циклов лечения. В группе леналидомид / ритуксимаб у одного пациента с ФЛ наблюдали РПС III степени, тогда как в группе плацебо / ритуксимаб не было ни одного пациента с такой реакцией. В исследовании NHL-008 РПС наблюдали в 4,0% пациентов с ФЛ (из них 3 сообщения о I степень и 4 сообщения о ИИ степень тяжести реакции) тогда как одно сообщение оценили как серьезное. В исследовании NHL-007 в группе леналидомид / ритуксимаб СЛП наблюдали у двух пациентов, больных ФЛ (1,4%) и не наблюдали ни у одного пациента с ФЛ из группы плацебо / ритуксимаб; у одного из пациентов не было реакции ИИИ или IV степени. СЛП наблюдали у одного пациента с ФЛ (0,6%) в исследовании NHL-008. Это событие было идентифицировано, как серьезная побочная реакция III степени. В исследовании NHL-007 ни один из пациентов не прекратил терапию леналидомидом / ритуксимабом через РПС или СЛП.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Во время лечения леналидомидом сообщали о перфорации желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут приводить к септических осложнений и могут связываться с летальным исходом.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза / риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через систему, о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсул в блистере, по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Адрес

Юнит-V Блок-VВ, ТСИИС Формулейшн СЭЗ, Си. № 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия /

Unit-V Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины