ДИЛАКСА®

Состав

Действующее вещество: celecoxib;

1 капсула содержит 100 мг или 200 мг целекоксиба;

Вспомогательные вещества: лактоза, натрия лаурилсульфат, повидон К30, натрия кроскармеллоза, магния стеарат

Капсула для дозирования 100 мг титана диоксид (Е 171), желатин;

Капсула для дозирования 200 мг титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый (E 172), желатин.

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

Для дозирования 100 мг белый или почти белый гранулированный порошок в капсуле с крышечкой и корпусом белого цвета

Для дозирования 200 мг белый или почти белый гранулированный порошок в капсуле с крышечкой и корпусом коричневато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Нестероидные противовоспалительные средства. Коксибы. Код АТХ М01А Н01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия. Целекоксиб - это НПВП лекарственное средство, демонстрирует противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее активность в моделях на животных. Считается, что механизм действия целекоксиба обусловлен угнетением синтеза простагландинов преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не ингибируется изофермент ЦОГ - 1 (ЦОГ-1). В моделях опухолей толстого кишечника у животных целекоксиб снижал частоту возникновения и множественность опухолей.

Тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев целекоксиб в однократных дозах до 800 мг и многократных дозах 600 мг дважды в сутки в течение до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не уменьшало агрегации тромбоцитов и не увеличивал время кровотечения. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб не может заменить аспирин в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Неизвестно, влияет целекоксиб на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.

Задержка жидкости. Подавление синтеза простагландинов Е2 (ПГE2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГE2 подавляет реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию АДГ.

Фармакокинетика

Абсорбция. Максимальная концентрация целекоксиба в плазме крови достигается через 3:00 после приема препарата. Натощак максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой (AUC) приблизительно пропорциональными дозе до 200 мг дважды в сутки при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение Cmax и AUC. Исследование биодоступности не проводили. При многократном приеме препарата равновесное состояние достигается на 5-й день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба, которые наблюдались в группе здоровых добровольцев, приведены в таблице ниже.

Фармакокинетика однократной дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев ¹

Влияние приема пищи. Когда капсулы целекоксиба принимали вместе с пищей с высоким содержанием жиров, пиковые концентрации в плазме крови достигались примерно на 1-2 часа позже, а общая абсорбция (AUC) увеличивалась на 10-20%. При приеме натощак в дозах выше 200 мг увеличение Cmax и AUC происходит менее пропорционально, что считается следствием низкой растворимости лекарственного средства в водной среде.

Одновременное применение целекоксиба с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентрации целекоксиба в плазме крови с уменьшением Cmax на 37% и AUC на 10%. Целекоксиб в дозе до 200 мг дважды в сутки можно принимать независимо от приема пищи. Высшие дозы препарата (400 мг дважды в сутки) следует принимать с пищей для улучшения абсорбции.

У здоровых взрослых добровольцев общая системная экспозиция (AUC) целекоксиба была одинаковой при его приеме в виде целой капсулы и при добавлении содержимого капсулы в яблочное пюре. После приема содержимого капсулы вместе с яблочным пюре значительные изменения в показателях Cmax, Tmax или t1 / 2 не наблюдалось.

Распределение. У здоровых добровольцев целекоксиб в пределах диапазона терапевтических доз имеет высокую степень связывания с белками крови (~ 97%). Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается преимущественно с альбумином и в меньшей степени, с α1-кислотным гликопротеином. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss / F) составляет примерно 400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Целекоксиб обычно не связывается с эритроцитами.

Метаболизм. Метаболизм целекоксиба преимущественно осуществляется изоферментом CYP2C9. В плазме крови человека было идентифицировано три метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности в отношении ингибирования ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция. Целекоксиб выводится преимущественно путем метаболизма в печени, при этом в моче и кале обнаруживается небольшая (после перорального применения однократной дозы препарата, меченого радиоизотопом, около 57% дозы выводилось с калом и 27% - с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозы), при этом в моче также оказывалась небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает период полувыведения (t1 / 2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения составляет примерно 11:00 в условиях приема натощак. воображаемый клиренс (CL / F) плазмы крови составляет около 500 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40% выше, а AUC - на 50% выше по сравнению с пациентами молодого возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у таких женщин. В общем корректировать дозу для пациентов пожилого возраста не требуется. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы.

Дети. В равновесном состоянии фармакокинетика целекоксиба, который применяли в виде пероральной суспензии, оценивалась в 152 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с ювенильным ревматоидным артритом с олигоартикулярним или полиартикулярним течением, а также у пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс при пероральном применении целекоксиба (без поправки на массу тела) с увеличением массы тела увеличивается менее пропорционально, при этом ожидается, что пациенты с массой тела 10 кг и 25 кг будут иметь клиренс, ниже на 40% и 24 % соответственно, по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение дважды в сутки капсул по 50 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела от ≥ 12 до ≤ 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела> 25 кг дает возможность достичь концентрации в плазме крови, подобных таких наблюдавшихся в клиническом исследовании, которое показало не менее эффективность применения целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг дважды в сутки. Влияние целекоксиба на пациентов в возрасте до 2 лет с ювенильным ревматоидным артритом, пациентов с массой тела менее 10 кг или при применении более 24 недели не исследовали.

Расовая принадлежность. Результаты метаанализа исследований фармакокинетики свидетельствуют о том, что AUC целекоксиба приблизительно на 40% больше у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Причина и клиническая значимость этого наблюдения неизвестны.

Печеночная недостаточность. Исследования фармакокинетики, проведенное с участием пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и среднего (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести, показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии является большей примерно на 40% и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемую суточную дозу Дилакса^® следует уменьшить примерно на 50%. Исследований при участии пациентов с не проводили. Целекоксиб не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Согласно результатам сравнения между исследованиями, AUC целекоксиба была примерно на 40% ниже у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 35-60 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимого взаимосвязи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба обнаружено не было. Исследований при участии пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводили. Как и в случае с другими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), целекоксиб не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Исследования in vitro показывают, что целекоксиб не является ингибитором изоферментов 2C9, 2C19 или 3A4 цитохрома P450.

В исследованиях in vivo получены результаты, приведенные ниже.

Литий. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, средний уровень лития в плазме крови в равновесном состоянии повышался примерно на 17% у пациентов, получавших литий в дозе 450 мг дважды в сутки вместе с целекоксибом в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с добровольцами, которые принимали только литий.

Флуконазол. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к повышению концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, которое осуществляется изоферментом P450 2C9.

Другие лекарственные средства. Влияние целекоксиба на фармакокинетику и / или фармакодинамику глибенкламида, кетоконазол, метотрексата, фенитоина и толбутамиду изучали в исследованиях in vivo, не обнаружили клинически важных взаимодействий с этими лекарственными средствами.

Активность фермента CYP2C9 является пониженной у лиц с генетический полиморфизм, которые приводят к снижению ферментной активности (например, пациенты, гомозиготные по генам CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3). Полученные с 4 медицинских публикаций ограниченные данные исследований, которые включали всего 8 пациентов с гомозиготным генотипом CYP2C9 * 3 / * 3, показывают, что системные концентрации целекоксиба у этих пациентов были в 3-7 раз выше по сравнению с пациентами, которые имели генотипы CYP2C9 * 1 / * 1 или * I / * 3. Фармакокинетика целекоксиба НЕ оценивалась у лиц с другими видами полиморфизма гена CYP2C9, такими как * 2, * 5, * 6, * 9 и * 11. Установлено, что частота гомозиготного генотипа * 3 / * 3 в различных этнических группах составляет от 0,3% до 1,0%.

Клинические исследования.

В стеоартрит. Целекоксиб значительно уменьшал боль в суставах сравнению с плацебо. Применение целекоксиба для лечения симптомов остеоартрита колена и бедра оценивалось в плацебо и активно контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель. У пациентов с остеоартритом применения целекоксиба в дозе 100 мг дважды в сутки или 200 мг 1 раз в сутки улучшало индекс остеоартрита WOMAC (университетов Западного Онтарио и МакМастер), состоящий из оценки боли, скованности и функции суставов при остеоартрите. В трех 12-недельных исследованиях боли, сопровождавший обострения остеоартрита, применение целекоксиба в дозе 100 мг дважды в сутки и 200 мг дважды в сутки обеспечивало значительное уменьшение боли в течение 24-48 часов от начала лечения. Было продемонстрировано, что в дозе 100 мг дважды в сутки и 200 мг дважды в сутки эффективность целекоксиба была подобной эффективности напроксена в дозе 500 мг дважды в сутки. Доза 200 мг дважды в сутки не было дополнительных преимуществ над дозой 100 мг дважды в сутки. Было продемонстрировано, что общая суточная доза 200 мг имеет эквивалентную эффективность при приеме в виде доз по 100 мг дважды в сутки или 200 мг 1 раз в сутки.

Ревматоидный артрит. Целекоксиб значительно уменьшал болезненность суставов на ощупь, боль в суставах и опухание суставов по сравнению с плацебо. Применение целекоксиба для лечения симптомов ревматоидного артрита оценивалось в плацебо и активно контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 24 недель. В этих исследованиях с помощью индекса ответа на лечение ACR20, который состоит из клинической, лабораторной и функциональной оценки ревматоидного артрита, была продемонстрирована преимущество целекоксиба над плацебо. Целекоксиб в дозе 100 мг дважды в сутки и 200 мг дважды в сутки должен похожую эффективность, и обе дозы были сопоставимы с напроксеном в дозе 500 мг дважды в сутки. Несмотря на то, что целекоксиб в дозе 100 мг дважды в сутки и 200 мг дважды в сутки должен похожую общую эффективность, некоторые пациенты получали дополнительные преимущества при применении дозы 200 мг дважды в сутки. Доза 400 мг дважды в сутки не имела никакого дополнительного преимущества над дозами 100-200 мг дважды в сутки.

Дети. Применение целекоксиба пациентам в возрасте от 2 до 17 лет с олигоартикулярним, полиартикулярним ходом ювенильного ревматоидного артрита или пациентам с системным началом ювенильного ревматоидного артрита исследовали в рамках 12-недельного двойного слепого активно контролируемого исследования фармакокинетики, безопасности и эффективности препарата, которое перешло в 12-недельное открытое расширенное исследование. Целекоксиб не исследовалась у пациентов в возрасте до 2 лет, у пациентов с массой тела менее 10 кг и у пациентов с активными системными проявлениями. Считается, что у пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита (без активных системных проявлений) существует риск возникновения отклонений от нормы показателей коагулограммы. У некоторых пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита применения как целекоксиба, так и напроксена было связано с незначительным удлинением активированного частичного тромбопластинового времени, но не протромбинового времени. НПВП, включая целекоксиб, следует применять с осторожностью пациентам с системным началом ювенильного ревматоидного артрита из-за риска развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Пациентам с системным началом ювенильного ревматоидного артрита следует следить за результатами коагулограммы на предмет отклонений от нормы.

Для детей с медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2C9 для лечения ювенильного ревматоидного артрита следует рассмотреть альтернативные виды терапии.

Ювенильный ревматоидный артрит. Эффективность и безопасность применения целекоксиба более шести месяцев при ювенильном ревматоидном артрите не изучались. Токсичность для сердечно-сосудистой системы при длительном применении целекоксиба у детей не оценивалась, и неизвестно, риск длительного приема этого препарата подобен риска, который наблюдается у взрослых при применении целекоксиба или других селективных и неселективных относительно ЦОГ-2 НПВП. В 12-недельном рандомизированном двойном слепом активно контролируемом многоцентровом, проведенном в параллельных группах исследовании не меньшей эффективности препарата пациенты в возрасте от 2 до 17 лет с олигоартикулярним, полиартикулярним ходом ювенильного ревматоидного артрита или системным началом ювенильного ревматоидного артрита (с неактивными в настоящее время системными проявлениями) получали один из следующих видов лечения: целекоксиб в дозе 3 мг/кг (максимум 150 мг) два раза в сутки, целекоксиб в дозе 6 мг/кг (максимум 300 мг) два раза в сутки или напроксен в дозе 7,5 мг/кг (максимум 500 мг) дважды в сутки. Частота ответа на лечение рассчитывалась на основании критерия улучшения для ювенильного ревматоидного артрита, имел равняться или превышать 30% (JRA DOI 30) и состоит из клинической, лабораторной и функциональной оценки ювенильного ревматоидного артрита. Частота ответа на лечение по критерию JRA DOI 30 на 12-й неделе составила 69%, 80% и 67% в группах лечения целекоксибом в дозе 3 мг/кг дважды в сутки, целекоксибом в дозе 6 мг/кг дважды в сутки и напроксеном в дозе 7,5 мг/кг дважды в сутки соответственно.

Анкилозирующий спондилит. Применение целекоксиба у пациентов с анкилозирующим спондилитом оценивали в двух плацебо и активно контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 6 и 12 недель. В этих исследованиях было показано, что целекоксиб в дозе 100 мг дважды в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 400 мг 1 раз в сутки должен статистическое преимущество над плацебо по всем трем первичными показателями эффективности, которые оценивали общую интенсивность боли (по визуальной аналоговой шкале), общую активность заболевания (по визуальной аналоговой шкале) и функциональные нарушения (по Батским индексом функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите). В 12-недельном исследовании не наблюдалось разницы в степени улучшения между дозами целекоксиба 200 мг и 400 мг по результатам сравнения средней изменения от исходного уровня, но процент пациентов, ответивших на применение целекоксиба в дозе 400 мг, был выше (53%), чем процент пациентов, ответивших на применение целекоксиба в дозе 200 мг (44%), что определялось по критерию ответа на лечение при анкилозирующем спондилите (ASAS 20). По критерию ASAS 20 ответ на лечение определяется как улучшение от начального уровня минимум на 20% и абсолютное улучшение минимум на 10 мм по шкале от 0 до 100 мм по крайней мере трех из следующих четырех показателей: общая боль у пациента, Батский индекс функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите и воспаление. Анализ ответа на лечение также продемонстрировал отсутствие изменений в количестве пациентов, ответивших на лечение, в течение более 6 недель.

Анальгезия, включая первичная дисменорея. В моделях острой аналгезии при боли после операции на полости рта, боли после ортопедической операции и первичной дисменореи целекоксиб уменьшал боль, степень тяжести которого по оценкам пациентов был умеренный или тяжелый. Однократные дозы целекоксиба обеспечивали уменьшение боли в течение 60 минут.

Специальные исследования.

Исследования по профилактике образования аденоматозных полипов. Безопасность лекарственного средства для сердечно-сосудистой системы оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых трехлетних исследованиях а участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами, которые применяли целекоксиб: исследования APC (Профилактика аденомы с помощью целекоксиба) и исследования PreSAP (Профилактика спонтанных аденоматозных полипов) . В исследовании APC в комбинированной конечной точке наблюдалось дозозависимое повышение частоты летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркта миокарда или инсульта за 3 года при применении целекоксиба по сравнению с плацебо. Исследование PreSAP не продемонстрировали статистически значимого повышения риска для той же комбинированной конечной точки:

• в исследовании APC соотношение рисков для комбинированной конечной точки, включавшей летальный исход от сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или инсульт, составил 3,4 (95% ДИ, 1,4-8,5) для целекоксиба в дозе 400 мг дважды в сутки и 2,8 (95% ДИ, 1,1-7,2) для целекоксиба в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо. Суммарная частота для этой комбинированной конечной точки за 3 года составила 3,0% (20/671 пациента) и 2,5% (17/685 пациента) соответственно, по сравнению с 0,9% (6/679 пациента) в группе плацебо. Такое повышение частоты в группах их сочетание доз целекоксиба по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, главным образом было следствием повышения частоты инфаркта миокарда

• в исследовании PreSAP соотношение рисков для той же комбинированной конечной точки (заявленной) составило 1,2 (95% ДИ, 0,6-2,4) для целекоксиба в дозе 400 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. Суммарная частота для этой комбинированной конечной точки за 3 года составила 2,3% (21/933 пациента) и 1,9% (12/628 пациента) соответственно.

Клинические исследования других селективных и неселективных относительно ЦОГ-2 НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышение риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических событий, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному исходу. В результате все НПВП считаются потенциально связанными с этим риском.

Исследование безопасности длительного применения целекоксиба при артрите (исследование CLASS). Это проспективное долгосрочное исследование результатов по безопасности, которое проводилось после выхода препарата на рынок с участием около 5800 пациентов с остеоартритом и 2200 пациентов с ревматоидным артритом. Пациенты применяли целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки (что в 4 и 2 раза превышает дозы, рекомендованные для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг три раза в сутки или диклофенак в дозе 75 мг два раза в сутки (обычно терапевтические дозы). Медиана длительности применения целекоксиба (n = 3987) и диклофенака (n = 1996) составила 9 месяцев, а ибупрофена (n = 1985) - 6 месяцев. Первичной конечной точкой этого исследования результатов была частота возникновения осложненных язв (желудочно-кишечного кровотечения, перфорации или обструкции). Пациентам разрешалось одновременно применять низкие дозы аспирина (325 мг/сут) для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (подгруппы ацетилсалициловой кислоты): целекоксиб, n = 882; диклофенак, n = 445; ибупрофен, n = 412. Разница в частоте возникновения осложненных язв между группой целекоксиба и объединенной группой ибупрофена и диклофенака ни была статистически значимой. У пациентов, которые одновременно принимали целекоксиб и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (N = 882), частота возникновения осложненных язв была в 4 раза выше, чем у пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту (N = 3105). Через 9 месяцев частота возникновения осложненных язв, полученная по методу Каплана-Мейера, составляла 1,12% по сравнению с 0,32% у пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, и пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту, соответственно. Рассчитана суммарная частота возникновения осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 9 месяцев у пациентов, принимавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки, приведена в таблице ниже, где также представлены результаты пациентов в возрасте до и после 65 лет. Такая разница в частоте между группами применения только целекоксиба и целекоксиба в сочетании с ацетилсалициловой кислотой может быть следствием высокого риска развития желудочно-кишечных явлений у пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту.

Частота возникновения осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами у пациентов, принимавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки (частота, полученная по методу Каплана-Мейера, через 9 месяцев [%]), в зависимости от факторов риска.

Все пациенты

Только целекоксиб (n = 3105) 0,78

Целекоксиб с ацетилсалициловой кислотой (n = 882) 2,19

Пациенты в возрасте

Только целекоксиб (n = 2025) 0,47

Целекоксиб с ацетилсалициловой кислотой (n = 403) 1,26

Пациенты в возрасте> 65 лет

Только целекоксиб (n = 1080) 1,40

Целекоксиб с ацетилсалициловой кислотой (n = 479) 3,06

У небольшого числа пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, которые принимали только целекоксиб или целекоксиб в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, частота возникновения осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 48 недель составила 2,56% (n = 243) и 6,85% (n = 91) соответственно. Такие результаты являются ожидаемыми для пациентов с язвенной болезнью в анамнезе.

В исследовании CLASS также оценивали безопасность для сердечно-сосудистой системы. Полученная по методу Каплана-Мейера суммарная частота серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, о которых сообщали исследователи (включая инфаркт миокарда, эмболии легочной артерии, тромбоз глубоких вен, нестабильной стенокардией, транзиторную ишемическую атаку и нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу), не продемонстрировала разницы между группами применения целекоксиба, диклофенака и ибупрофена. Суммарная частота развития побочных реакций у всех пациентов через 9 месяцев при применении целекоксиба, диклофенака и ибупрофена составила 1,2%, 1,4% и 1,1% соответственно. Суммарная частота развития побочных реакций у пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту, в каждой из трех групп лечения через 9 месяцев составила менее 1%. Суммарная частота возникновения инфаркта миокарда у пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту, в каждой из трех групп лечения через 9 месяцев составила менее 0,2%. В исследовании CLASS не было группы плацебо, что ограничивает возможность определить, повышают 3 исследуемые препараты риск развития сердечно-сосудистых событий, а.

Эндоскопические исследования. Корреляции между результатами краткосрочных эндоскопических исследований применения целекоксиба и относительной частотой клинически значимых серьезных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта при длительном приеме препарата установить не удалось. В контролируемых и открытых исследованиях с участием пациентов, получавших целекоксиб, наблюдались серьезные клинически значимые кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Было проведено рандомизированное, двойное слепое исследование с участием 430 пациентов с ревматоидным артритом, в котором через 6 месяцев пациенты проходили эндоскопическое обследование. Частота выявленной с помощью эндоскопического обследования язвы у пациентов, принимавших целекоксиб в дозе 200 мг дважды в сутки, составляла 4% по сравнению с 15% у пациентов, принимавших диклофенак SR в дозе 75 мг два раза в сутки. Однако в исследовании CLASS статистические данные о целекоксиб не отличались от статистических данных о диклофенак по клинически релевантных результатов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Частота выявления во время эндоскопического обследования язвы исследовалась в двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с участием 2157 пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, у которых при эндоскопическом обследовании на начальном уровне язвы обнаружено не было. Связи между частотой возникновения гастродуоденальных язв и дозой целекоксиба (50-400 мг дважды в сутки) не наблюдалось. Эта частота для напроксена в дозе 500 мг дважды в сутки в этих двух исследованиях составила 16,2 и 17,6%, для плацебо - 2,0 и 2,3%, а для всех доз целекоксиба частота варьировалась в диапазоне от 2,7 % до 5,9%. Значительные исследований клинических результатов, которые бы сравнили частоту клинически релевантных результатов со стороны желудочно-кишечного тракта при применении целекоксиба и напроксена, не проводили.

В исследованиях, где проводили эндоскопическое обследование, примерно 11% пациентов принимали аспирин (325 мг/сут). В группах применения целекоксиба частота выявления язвы при эндоскопическом обследовании оказалась выше у пациентов, принимавших аспирин, чем у пациентов, его не принимали. Однако повышенная частота появления язвы у пациентов, принимавших аспирин, была меньше, чем частота выявления язвы при эндоскопическом обследовании в группах применения активного препарата сравнения, независимо от применения аспирина.

Показания

Препарат Дилакса^® показан:

- для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;

- для лечения острой боли у взрослых пациентов;

- для лечения первичной дисменореи.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к целекоксиба или к любым компонентам препарата.

Реакции аллергического типа к сульфаниламидных препаратов.

Язвенная болезнь или острая желудочно-кишечное кровотечение.

Воспалительные заболевания кишечника.

Наличие в анамнезе бронхиальной астмы, острого ринита, назальных полипов, ангионевротического отека, крапивницы или других реакций аллергического типа после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 (у таких пациентов наблюдались тяжелые анафилактоидные реакции на НПВП, некоторые из которых привели к летальному исходу).

Лечение ПЕРИОПЕРАЦИОННОЙ боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования;

Беременность и применения женщинам репродуктивного возраста, если не применять эффективный метод контрацепции. Показано, что целекоксиб вызывает пороки развития у двух исследуемых видов. Потенциал риска для человека при беременности неизвестен, но его невозможно исключить.

Кормления грудью.

Тяжелая печеночная недостаточность (концентрация сывороточного альбумина ³10).

Пациенты с расчетным клиренсом креатинина

Застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV).

Установлена ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и / или цереброваскулярная болезнь.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Лекарственные препараты, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект на кровотечения. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск возникновения серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих препаратов в отдельности.

Серотонин, который высвобождается тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследование типа «случай - контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, которые препятствуют обратному захвату серотонина, и НПВП повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВП в виде монотерапии.

Следует проводить мониторинг пациентов, одновременно принимающих препарат Дилакса^® и антикоагулянты (например, варфарин), антитромбоцитарные лекарственные средства (например, аспирин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина - норэпинефрина на предмет возникновения кровотечения (см. Раздел «Особенности применения »).

Аспирин. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и аспирина в дозе, оказывает обезболивающий эффект, не вызывает ни большего терапевтического эффекта, чем применение НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и аспирина сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны желудочно - кишечного тракта по сравнению с применением НПВП отдельно (см. Раздел «Особенности применения»).

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно было продемонстрировано, что целекоксиб (в дозе 200 - 400 мг/сут) не влияет на кардиопротекторным антитромбоцитарные действие аспирина (в дозе 100 - 325 мг).

Обычно не рекомендуется одновременно применять препарат Дилакса^® и аспирин в обезболивающих дозах за повышенного риска возникновения кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»). Препарат Дилакса^® нельзя применять вместо аспирина в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно - сосудистой системы.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы. НПВП могут уменьшать гипотензивное действие ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов (в том числе пропранолола).

НПВС могут снижать действие диуретиков и антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов пожилого возраста, пациентов с пониженным объемом циркулирующей крови (в том числе при применении диуретиков) или нарушением функции почек применение ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II вместе с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Обычно после отмены НПВП состояние пациента возвращается к уровню, который наблюдался до начала лечения.

При одновременном применении Дилакса^® и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β - адреноблокаторов следует проводить мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления.

При одновременном применении Дилакса^® и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков нарушения функции почек (см. Раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении этих лекарственных средств пациентам следует употреблять должное количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек.

Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, полученные после выхода препарата на рынок, показывают, что у некоторых пациентов НПВП могут ослаблять натрийуретический эффект петлевых диуретиков (например, фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Такая реакция объясняется ингибированием синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении Дилакса^® с диуретиками следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков ухудшения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая гипотензивное действие (см. Раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинение периода его полувыведения.

Во время одновременного применения Дилакса^® с дигоксином следует осуществлять мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови.

Препараты лития. НПВП вызывали повышение уровня лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении Дилакса^® с препаратами лития следует осуществлять мониторинг признаков токсического действия лития на пациентов.

Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска токсичности метотрексата (например, нейтропения, тромбоцитопения, нарушение функции почек).

Дилакса^®Не влияет на фармакокинетику метотрексата.

В течение одновременного применения Дилакса^® с метотрексатом следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет токсичности метотрексата.

Циклоспорин, такролимус. Одновременное применение целекоксиба с циклоспорином или такролимусом может повышать уровень нефротоксичности последних. Следует проводить мониторинг пациентов на предмет признаков ухудшения функции почек в течение одновременного применения целекоксиба с циклоспорином или такролимусом.

НПВП и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например, дифлунизал и салсалатом) повышает риск токсичности для желудочно - кишечного тракта с незначительным повышением эффективности или без повышения вообще (см. Раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрексед. Одновременное применение препарата Дилакса^® и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно - кишечный тракт (см. Инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

При одновременном применении Дилакса^® и пеметрекседа пациентам с нарушением функции почек, клиренс креатинина у которых колеблется от 45 до 79 мл/мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно - кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВП с коротким периодом полувыведения (например, диклофенак и индометацин) в течение двух дней до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциального взаимодействия между пеметрекседом и НПВП с длительным периодом полувыведения (например, мелоксикам и набуметон) пациентам, которые применяют эти НПВП, следует прекратить их применение минимум за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными препаратами, которые являются известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать степень воздействия и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампицин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснована коррекция дозы этого препарата (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6. Исследования in vitro показывают, что целекоксиб является ингибитором фермента CYP2D6, хотя и не является его субстратом. Поэтому существует вероятность взаимодействия препарата in vivo с лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 (например, атомоксетин, антидепрессанты, нейролептики, антиаритмические препараты и т. д.), а также целекоксиб может повышать уровень влияния и токсичность этих лекарственных препаратов. При применении целекоксиба в комбинации с субстратами цитохрома CYP2D6 обоснована коррекция дозы этого препарата.

Исследования in vitro показали определенный потенциал, целекоксиб может ингибировать метаболизм, катализируя CYP2C19. Примерами лекарственных средств, которые метаболизируются CYP2C19, является диазепам, циталопрам и имипрамин.

Целекоксиб не влияет на фармакокинетику толбутамиду (субстрата CYP2C9) или глибенкламида клинически значимой степени.

В исследовании взаимодействия целекоксиб не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику оральных контрацептивов (1 мг норэтистерона / 35 мкг этинилэстрадиола).

Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с препаратом Дилакса^® может повышать риск возникновения язв в желудочно - кишечном тракте или кровотечения.

Следует проводить мониторинг пациентов, одновременно принимающих Дилакса^® и кортикостероиды, на предмет появления признаков кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Сердечно-сосудистые тромботические явления.

Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ - 2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, риск развития тромботических сердечно - сосудистых осложнений подобен для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, которое связывают с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечно - сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Тем не менее, пациенты с известным сердечно - сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно - сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений через повышенную частоту этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно - сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении препарата в высоких дозах.

В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в три раза для комбинированной конечной точки (смерти вследствие сердечно-сосудистые заболевания, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг дважды в сутки и целекоксибом в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «проспективное рандомизированное оценки комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом по сравнению с таковым при применении неселективных НПВП напроксена и ибупрофена целекоксиб характеризовался не менее эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. раздел «Фармакологические»).

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы у пациентов, принимающих НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно - сосудистой системы. Следует сообщить пациентов о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямые доказательства того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение аспирина и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно - кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно - кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана - Майера через 9 месяцев при периферическом отека у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендуемые дозы при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг трижды в сутки и диклофенак в дозе 75 мг два раза в сутки, составляли 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.

После хирургической операции аортокоронарного шунтирования. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения селективного к ЦОГ - 2 НПВП для контроля боли в первые 10 - 14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при коронарном шунтировании противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, которые применяют НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно - сосудистые заболевания, и летального исхода с какой - либо причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, получавших НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человеко - лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко - лет среди пациентов, не применяли НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет последующего наблюдения показал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется.

Следует избегать применения препарата Дилакса^® у пациентов с недавним инфарктом миокарда, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет преобладать риск рецидива тромботического сердечно - сосудистого осложнения. Если препарат Дилакса^® применяют у пациентов с недавним инфарктом миокарда, следует осуществлять мониторинг пациента на предмет появления признаков сердечной ишемии.

Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации. НПВП, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно - кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорации пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть у любого - время с предварительным симптомами у пациентов, получавших препарат Дилакса ^®, или без них. Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно - кишечного тракта при лечении НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Примерно у 1% пациентов, получавших препарат в течение 3 - 6 месяцев, и примерно в 2 - 4% пациентов, получавших препарат в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно - кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев язвенной болезни и / или желудочно - кишечного кровотечения, которые принимали НПВП, имели более чем в 10 раз выше риск возникновения желудочно - кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, которые повышают риск возникновения желудочно - кишечных кровотечений у пациентов, принимающих НПВП, включают длинную продолжительность лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антитромбоцитарных лекарственных средств (например, аспирина), антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочные реакции со стороны желудочно - кишечного тракта, поступали после выхода препарата на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и / или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно - кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты - 2,19%. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составила 1,40% через 9 месяцев и 3,06% при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно - кишечного тракта у пациентов, принимающих НПВП:

-Применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;

-Избегать применения более чем одного НПВП одновременно;

-Избегать применения пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать повышенный риск возникновения кровотечения. У таких пациентов, а также у пациентов с активной желудочно - кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП;

-Постоянно наблюдать относительно признаков и симптомов образования язвы желудочно - кишечного тракта и / или кровотечения во время терапии НПВП;

-В случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно - кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение, и прекратить применение препарата Дилакса^® до того момента, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно - кишечного тракта НЕ будет исключена;

-При одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно - сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг пациентов на предмет признаков желудочно - кишечного кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность. Повышение уровня аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 раза или более выше верхней границы нормы) было зарегистрировано примерно у 1% пациентов, получавших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантной гепатит, некроз печени и печеночной недостаточности.

Повышение уровня аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может наблюдаться в до 15% пациентов, принимающих НПВП, включая целекоксиб.

Во время контролируемых клинических исследований препарата Дилакса^® количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы в от 1,2 до менее чем 3 раза) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составила 6% у пациентов, получавших Дилакса ^®, и 5% у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2% пациентов, получавших Дилакса ^®, и 0,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось значительное повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболевании печени или возникновения системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь и др.), Применение препарата Дилакса^® следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Артериальная гипертензия. Как и в случае со всеми НПВП, применение препарата Дилакса^® может привести к возникновению или ухудшение течения уже имеющейся артериальной гипертензии, может вызвать повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, тиазиды или петлевые диуретики, эффективность терапии этими лекарственными средствами может уменьшаться при применении НПВП. Следует с осторожностью применять НПВП, в том числе Дилаксу^® пациентам с артериальной гипертензией. В начале применения препарата Дилакса^® и в течение всего курса лечения следует проводить тщательный мониторинг артериального давления.

Сердечная недостаточность и отек. Результаты совместного цель - анализа Группы по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (Trialists 'Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВП продемонстрировали примерно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные к ЦОГ - 2 препарата и у пациентов, получавших неселективные НПВП по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летальному исходу.

Кроме того, у некоторых пациентов, которые применяли НПВП, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно - сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана - Майера, после 9 месяцев применения препарата Дилакса^® в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозу, рекомендованную для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составляла 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно.

Следует избегать применения препарата Дилакса^® у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет преобладать риск ухудшения сердечной недостаточности. Если Дилакса^® применяют у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, следует осуществлять мониторинг признаков ухудшения сердечной недостаточности у пациентов.

Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к развитию медуллярного некроза почек и других видов поражения почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, у которых простагландины почек играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У таких пациентов применение НПВП может вызвать дозозависимое уменьшение образования простагландинов и, как следствие, снижение почечного кровотока, что может ускорить развитие клинических симптомов почечной декомпенсации. К пациентам, которые имеют высокий риск развития этой реакции, относятся пациенты с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, и пациенты пожилого возраста. Обычно после прекращения лечения НПВП состояние пациента возвращается к такому, как был до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением препарата Дилакса^® у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует.

Перед началом лечения Дилакса^® следует откорректировать обезвоживания или гиповолемией, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией при применении препарата Дилакса^® следует осуществлять мониторинг функции почек (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения препарата Дилакса^® пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать риск ухудшения функции почек. Если Дилакса^® применяют у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, в том числе гиперкалиемия, были зарегистрированы при применении НПВП, даже в некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемично - гипоальдостероничним состоянием.

Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксиба или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Дилакса^® является сульфаниламидные препараты, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы в некоторых чувствительных лиц (см. Раздел «Противопоказания»).

В случае анафилактической реакции необходимо обратиться для получения неотложной медицинской помощи.

Обострение бронхиальной астмы, связано с чувствительностью к аспирину. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астмой, может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелое, потенциально летальный бронхоспазм, непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между аспирином и другими НПВП была зарегистрирована в таких чувствительных к аспирину пациентов, препарат Дилакса^® противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к аспирину (см. Раздел «Противопоказания»). При применении препарата Дилакса^® пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к аспирину) следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные кожные реакции. Дилакса^® может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупредительных симптомов и могут быть летальными.

Пациентов необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости отмены препарата Дилакса® при первом появлении высыпания на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Препарат Дилакса® противопоказан пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. Раздел «Противопоказания»).

Преждевременное закрытие артериального протока плода. Целекоксиб может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП, в том числе препарата Дилакса ^®, у беременных женщин, начиная с 30 - й недели беременности (ИИИ триместр) (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Гематологическая токсичность. У пациентов, принимающих НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловленным скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описано. Если у пациента при применении препарата Дилакса^® присутствуют какие - либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6% при применении препарата Дилакса^® и 0,4% при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения Дилакса ^®, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрита, если в них наблюдаются какие - либо признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПВП, в том числе Дилакса ^®, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, протитромбоцитарних препаратов (например, аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина - норэпинефрина могут повышать этот риск. Следует проводить мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные язвы и кровотечения, гепатотоксичность и повреждения почек могут развиваться при отсутствии предупредительных симптомов, врачам следует проводить наблюдения на предмет появления симптомов желудочно-кишечного кровотечения. Пациентам, принимающим НПВП в течение длительного времени, следует периодически проводить общий и биохимический анализы крови. В случае сохранения или увеличения отклонения от нормы показателей печеночных или почечных проб применения препарата Дилакса^® следует прекратить.

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови наблюдалось чаще у пациентов, получавших целекоксиб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Такое отклонение показателей лабораторных анализов от нормы также наблюдалось у пациентов, получавших в этих исследованиях НПВП как препараты сравнения. Клиническая значимость этого отклонения показателей от нормы не определена.

Маскировки воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность препарата Дилакса^® по уменьшению воспаления и, возможно, снижения повышенной температуры тела может ослаблять эти диагностические признаки при выявлении инфекционных осложнений в случаях, когда инфекция не подозревается как причина боли.

ДВС. Поскольку при применении препарата Дилакса^® существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения, и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомы.

Дилакса^®Содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, нельзя принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Применение НПВП, в том числе препарата Дилакса ^®, в течение III триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения НПВП, в том числе препарата Дилакса ^®, беременным женщинам начиная с 30 - й недели беременности.

Соответствующих исследований применения препарата Дилакса^® беременным женщинам с надлежащим контролем не проводили. На основании данных, полученных во время наблюдательных исследований, относительно потенциальных эмбриофетальной рисков применения НПВП женщинам в течение I или II триместров беременности, нельзя было сделать окончательных выводов. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетальной летальному исходу и увеличение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 6 раз превышали максимальную рекомендованную дозу для человека, который составляет 200 мг 2 раза в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например, дефекты перегородки, сращение ребер, сращение сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 2 раза превышали максимальную рекомендованную дозу для человека. Исходя из данных, полученных на животных, было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например, целекоксиба, приводило к повышению частоты пре - и постимплантацийних потерь.

Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных дефектов, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, независимо от влияния препарата, все клинически установлены случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2 - 4% крупных врожденных дефектов и 15 - 20% потери плода во время беременности. Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен.

Схватки и роды. Исследований влияния препарата Дилакса^® на схватки или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения.

Данные, полученные для человека. Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением препарата Дилакса ^®.

Эффекты препарата Дилакса^® на ход схваток и родов у беременных женщин неизвестны.

Кормления грудью. Целекоксиб выводится с грудным молоком крыс, где его концентрации подобны в плазме. Применение целекоксиба в ограниченном количестве кормящих женщин показало очень низкое вывода целекоксиба в грудное молоко. Женщинам, которые принимают целекоксиб, противопоказано кормить грудью.

Фертильность. Вследствие особенности механизма своего действия, НПВП, в том числе препараты с действующим веществом целекоксиб, могут вызвать задержку или повредить разрыва фолликула при овуляции у некоторых женщин сопровождается обратимым бесплодием. Поэтому рекомендуется отказаться от применения НПВП, включая препараты с действующим веществом целекоксиб, женщинам, планирующим беременность, или пациенткам, которые проходят обследование по бесплодию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

При применении целекоксиба при возникновении таких нежелательных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость следует воздержаться от управления автотранспортом и от работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Поскольку сердечно-сосудистые риски целекоксиба могут расти с дозой и длительности лечения, следует применять минимальную эффективную дозу в течение короткого периода времени в целях лечения. Потребность пациента в симптоматическом облегчении и реакции на терапию необходимо периодически оценивать, особенно у пациентов с остеоартритом.

Препарат можно принимать независимо от времени приема пищи.

Остеоартрит.

Для ослабления симптомов остеоартрита рекомендуемая доза составляет 200 мг в сутки, которую можно принимать 1 раз или два раза в сутки по 100 мг.

Ревматоидный артрит.

Для ослабления симптомов ревматоидного артрита рекомендуемая доза составляет 100-200 мг дважды в сутки.

Анкилозирующий спондилит.

Для лечения симптомов анкилозирующего спондилита рекомендуемая доза Дилакса^® составляет 200 мг в сутки, которую можно принимать 1 раз в сутки или разделить на 2 приема. В случае отсутствия эффекта через 6 недель лечения стоит попробовать применить суточную дозу 400 мг. При отсутствии эффекта через 6 недель применения препарата в дозе 400 мг в сутки лечения, скорее всего, является неэффективным, и следует рассмотреть возможность применения альтернативных видов лечения.

Контроль острой боли и лечения первичной дисменореи.

Начальная рекомендуемая доза Дилакса^® составляет 400 мг. При необходимости в первый день можно применить дополнительную дозу препарата, составляет 200 мг. В последующие дни рекомендуемая доза составляет 200 мг дважды в сутки при необходимости.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Лечение следует начать с половины рекомендуемой дозы пациентам с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью). Опыт применения у таких пациентов ограничен применением у пациентов с циррозом.

Не рекомендуется применять Дилаксу^® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2C9. Следует с осторожностью применять целекоксиб пациентам с подтвержденным или подозреваемым (на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных о других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом (то есть с геном CYP2C9 * 3 / * 3) следует рассмотреть возможность начать лечение с половины минимальной рекомендованной дозы. Для пациентов с медленным метаболизмом с ювенильным ревматоидным артритом следует рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения.

Пациенты с нарушением функции почек. Опыт применения целекоксиба у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек ограничен; поэтому следует с осторожностью применять целекоксиб таким пациентам. Не рекомендуется применять Дилаксу^® пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет). Как и пациентам младшего возраста, сначала следует употреблять 200 мг в сутки. Позже доза может быть увеличена до 200 мг дважды в сутки. Особую осторожность следует проявлять пациентам пожилого возраста с массой тела менее 50 кг.

Дети.

Препарат показан для применения у детей.

Передозировка

Во время клинических исследований не сообщали о случаях передозировки целекоксиба. Применение доз до 2400 мг/сут в течение до 10 дней в 12 пациентов не привело к развитию серьезной токсичности. Симптомы, которые появляются после острой передозировки НПВП, обычно ограничиваются заторможенностью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области и в целом носят обратимый характер при проведении поддерживающего лечения. Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Могут наблюдаться артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома, но в редких случаях. При терапевтическом применении НПВП сообщали о развитии анафилактоидных реакций, которые также могут возникать при передозировке.

При передозировке НПВП пациентам следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов не существует. Информации о выводе целекоксиба путем гемодиализа не получено, но, учитывая его высокую степень связывания с белками плазмы крови (> 97%), маловероятно, что диализ будет полезным в случае передозировки. В течение 4:00 после приема препарата пациентам с симптомами передозировки или при значительной передозировке можно спровоцировать рвоту и / или назначить активированный уголь (60-100 г взрослым) и / или осмотическое слабительное. -За высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут быть неэффективными.

Побочные реакции

Среди пациентов, принимавших целекоксиб в контролируемых клинических исследованиях, проведенных к выходу препарата на рынок, было около 4250 пациентов с остеоартритом, примерно 2100 пациентов с ревматоидным артритом и около 1050 пациентов с послеоперационным болью. Более 8500 пациентов получали целекоксиб в общей суточной дозе 200 мг (100 мг дважды в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или более, включая более чем 400 пациентов, получавших дозу 800 мг (400 мг дважды в сутки). Около 3900 пациентов получали целекоксиб в этих дозах в течение 6 месяцев или дольше; среди них примерно 2300 пациентов принимали этот препарат в течение от 1 года, 124 пациенты получали его в течение от 2 лет.

Поскольку условия, в которых проводят клинические исследования, очень различаются, частота побочных реакций, которая наблюдается в клинических исследованиях препарата, не подлежит непосредственному сравнению с частотой, полученной в клинических исследованиях другого препарата, и может не отражать частоту побочных реакций, которая наблюдается при применении лекарственного средства на практике. Однако информация о побочных реакциях, полученная в клинических исследованиях, является основой для выявления побочных реакций, которые могут быть связаны с применением препарата, и для приблизительной оценки их частоты.

Контролируемые клинические исследования с участием пациентов с артритом, проведенные к выходу препарата на рынок.

В таблице ниже приведен список всех побочных реакций, независимо от причины их возникновения, наблюдавшиеся у ≥ 2% пациентов, получавших целекоксиб в 12 контролируемых клинических исследованиях, проводили с участием пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом и включали группу плацебо и / или положительного контроля. Поскольку эти 12 исследований имели разную продолжительность, а пациенты, которые принимали в них участие, могли применять препарат в течение разного периода времени, эти процентные значения не отражают суммарной частоты возникновения побочных реакций.

ЦБС - целекоксиб в дозе 100-200 мг дважды в сутки или 200 мг 1 раз в сутки

НАП - напроксен в дозе 500 мг дважды в сутки

ВКФ - диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки

ИБУ - ибупрофен в дозе 800 мг три раза в сутки.

В плацебо - контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакции, составила 7,1% у пациентов, получавших целекоксиб, и 6,1% у пациентов, принимавших плацебо. Среди наиболее частых причин прекращения лечения вследствие развития побочных реакций в группах применения целекоксиба были диспепсия и боль в животе (которые были указаны как причины прекращения лечения соответственно в 0,8% и 0,7% пациентов, получавших этот препарат). 0,6% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение вследствие возникновения диспепсии и 0,6% - в результате боли в животе.

• В 0,1-1,9% пациентов, получавших целекоксиб (100-200 мг дважды в сутки или 200 мг 1 раз в сутки), наблюдались такие побочные реакции:

Со стороны пищеварительного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, хиатальна грыжа, молотый, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда.

Общие нарушения: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованные отеки, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферический боль.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертония, гипестезия, мигрень, парестезии, вертиго.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.

Нарушение частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: сердцебиение, тахикардия.

Со стороны печени и желчевыводящей системы: повышение уровня аспатратаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Нарушение метаболизма и питания: повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня КФК (КФК), гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня креатинина, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Со стороны крови: анемия.

Со стороны тромбоцитов (кровотечение или свертывания крови): экхимозы, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны психики: анорексия, тревожность, повышение аппетита, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, обострение бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и подкожной ткани: алопеция, аллергический дерматит, реакция фоточувствительности, зуд, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, заболевания кожи, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница.

Нарушения в месте применения препарата: панникулит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, учащенное мочеиспускание, мочекаменная болезнь.

В курсивом):

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.

Со стороны ЖКТ: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, илеус.

Общие расстройства: сепсис, внезапный летальный исход.

Со стороны печени и желчных путей: холелитиаз.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: атаксия, суицид (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны почек: острая почечная недостаточность.

Исследование безопасности длительного применения целекоксиба при артрите.

Со стороны крови: частота клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/л) была ниже у пациентов, принимавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки (0,5%) по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки (1,3%) или ибупрофен в дозе 800 мг три раза в сутки (1,9%). Ниже частота возникновения явлений при применении целекоксиба сохранялась независимо от приема ацетилсалициловой кислоты.

Отмена препарата / серьезные побочные реакции: через 9 месяцев суммарная частота отмены препарата вследствие развития побочных реакций, полученная по методу Каплана-Мейера, при применении целекоксиба, диклофенака и ибупрофена составила соответственно 24%, 29% и 26%. Частота развития серьезных побочных реакций (то есть явлений, которые приводили к госпитализации, или считались угрожающих жизни, или имели другую медицинскую значимость), не зависела от причинной связи, а не отличалась в группах лечения (8%, 7% и 8% соответственно).

Исследования применения препарата при ювенильном ревматоидном артрите.

В 12-недельном двойном слепом активно контролируемом клиническом исследовании 242 пациентb с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет получали лечение целекоксибом или напроксеном; 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом принимали целекоксиб в дозе 3 мг/кг дважды в сутки, 82 пациента получали целекоксиб в дозе 6 мг/кг дважды в сутки и 83 пациента принимали напроксен в дозе 7,5 мг/кг дважды в сутки. У пациентов, получавших целекоксиб, чаще всего (> 5%) наблюдались такие побочные реакции: головная боль, повышение температуры тела (гипертермия), боль в верхних участках живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. У пациентов, получавших напроксен, чаще всего (> 5%) наблюдались такие побочные реакции: головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры тела, боли в верхних участках живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение (см. Таблицу ниже) . По сравнению с напроксеном целекоксиб в дозе 3 и 6 мг/кг дважды в сутки в течение 12-недельного двойного слепого исследования не вызывал заметного негативного влияния на рост и развитие. В группах лечения не наблюдалось значительной разницы в количестве клинических обострений увеита или системных проявлений ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельном расширенном открытом исследовании, которое было продолжением двойного слепого исследования, описанного выше, 202 пациентb с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 6 мг/кг дважды в сутки. Частота развития побочных реакций была близка к частоте, которая наблюдалась во время двойного слепого исследования; никаких неожиданных побочных реакций, которые должны клиническую значимость, не возникло.

Побочные реакции, которые наблюдались в> 5% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой группе лечения, по классам систем и органов (% пациентов с побочными реакциями)

* Отклонение лабораторных показателей от нормы включало: удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, наличие бактериурии, повышение уровня КФК, положительный результат посева крови, повышение уровня глюкозы, повышение артериального давления, увеличение содержания мочевой кислоты в крови, повышение гематокрита, наличие гематурии, снижение уровня гемоглобина, отклонения от нормы печеночных проб, наличие протеинурии, повышение уровня трансаминаз, отклонения от нормы показателей общего анализа мочи.

Другие дорегистрационные исследования.

• Побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях при участии пациентов с анкилозирующим спондилитом. В плацебо и активно контролируемых исследованиях с участием пациентов с анкилозирующим спондилитом целекоксиб получали всего 378 пациентов. В этих исследованиях применялись дозы до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, которые наблюдались во время исследований с участием пациентов с анкилозирующим спондилитом, были подобны тем, которые наблюдались в исследованиях при участии пациентов с остеоартритом / ревматоидным артритом.

• Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях с участием пациентов с анальгезией и дисменореей. В исследованиях с участием пациентов с анальгезией и дисменореей целекоксиб получали примерно 1700 пациентов. В исследованиях с участием пациентов с болью после операции на полости рта все пациенты получали однократную дозу исследуемого лекарственного средства. Во время исследований с участием пациентов с первичной дисменореей и болью после ортопедической операции целекоксиб применяли в дозах до 600 мг/сут. Типы побочных реакций, которые наблюдались во время исследований с участием пациентов с анальгезией и дисменореей, были подобны тем, которые наблюдались в исследованиях при участии пациентов с артритом. Единственным дополнительным побочным явлением, которое наблюдалось в исследованиях с участием пациентов с болью после операции на полости рта, был альвеолярный остит после удаления зуба (сухая лунка).

Клинические исследования APC и PreSAP.

• Побочные реакции, которые наблюдались во время длительных плацебо-контролируемых исследований по профилактике образования полипов.

Дозы целекоксиба в клинических исследованиях APC и PreSAP составляли от 400 до 800 мг в сутки в течение до 3 лет. Некоторые побочные реакции наблюдались у большего процента пациентов, чем во время клинических исследований с участием пациентов с артритом, проведенных к выходу препарата на рынок (продолжительность лечения составляла до 12 недель).

К побочным реакциям, которые наблюдались у пациентов, получавших целекоксиб, чаще, чем в клинических исследованиях с участием пациентов с артритом, проведенных к выходу препарата на рынок, относятся:

Следующие дополнительные побочные реакции наблюдались во время длительных исследований по профилактике образования полипов в ≥ 0,1% и

Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.

Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: лабиринтит.

Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарных артерий, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Сосудистые расстройства: тромбоз глубоких вен.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.

Результаты лабораторных анализов: повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерона в крови.

Травма, отравления и осложнения процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

Опыт применения препарата после выхода на рынок.

После выхода на рынок препарата Дилакса^® были обнаружены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.

Общие расстройства: анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Метаболические расстройства: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, летальный внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны почек: интерстициальный нефрит.

Отчет о подозреваемых побочные реакции.

Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношение между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемые побочные реакции с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсул в блистере, по 1 или 2, или 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., Ново место / КRKA, dd, Novo mesto.

Адрес

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Sm

Дата последнего посещения.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины