РОЗУВАСТАТИН САНДОЗ®

Состав

Действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка содержит 5 мг или 10 мг или 20 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция);

Другие составляющие: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая силикатизированная, крахмал кукурузный, тальк, стеарилфумарат натрия;

Оболочка: гипромеллоза, маннит (Е 421), макрогол 6000, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 5 мг: круглые светло-коричневые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением RSV 5 с одной стороны;

Таблетки по 10 мг: круглые коричневые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением RSV 10 с одной стороны;

Таблетки по 20 мг: круглые коричневые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением RSV 20 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Первоначальным местом действия розувастатина является печень – целевой орган для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина-липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-И (АпоА-I). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала терапии, а через 2 недели лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и после этого постоянно сохраняется.

Фармакокинетика

Всасывание. Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Деление. Розувастатин значительно увлекается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин испытывает незначительный метаболизм (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Вывод. Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с калом (итого всасываемое и невсасываемое действующее вещество), остальное выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7%). Как и для других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, играющего важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на фармакокинетику у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Роса. Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медиа значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медиа значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого различия между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина N-десметил-метаболита – в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании пациентов с разной степенью нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 по шкале Чайлда-Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатину, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу.

Дети. 2 фармакокинетические исследования по розувастатину у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет и от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей похожа на экспозицию у взрослых пациентов или ниже. Экспозиция розувастатина по дозе и времени была предусмотрена в течение двухлетнего периода.

Показания

Лечение гиперхолестеринемии.

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIа), (за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диетотерапии, когда диета или другие немедикаментозные методы лечения массы тела) оказываются недостаточными.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим мерам по снижению содержания липидов (например, афереза липопротеинов низкой плотности) или в случаях, когда проведение такой терапии нецелесообразно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений.

Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, чревато высоким риском первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к розувастатину или вспомогательным веществам в составе препарата.

- заболевания печени в активной фазе, в том числе при устойчивом повышении уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии, а также при повышении уровня сывороточных трансаминаз, что превышает верхний предел нормы (ВМН) более чем в 3 раза.

- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина

- миопатия.

- одновременное применение циклоспорина.

- в период беременности или кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим соответствующие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска относятся:

- умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина

- гипотиреоз;

- наличие в личном или родственном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

- наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

- злоупотребление алкоголем;

- ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;

- принадлежность к монголоидной расе;

– сопутствующее применение фибратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Воздействие сопутствующих препаратов на розувастатин.

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, обеспечивающий печеночный транспорт и эффлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение розувастатина с лекарственными средствами – ингибиторами этих транспортных белков может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. Таблицу 1).

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значение AUC (площадь под кривой) розувастатина было в среднем в 7 раз выше значения у здоровых добровольцев. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом не изменялась. Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин. Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, при одновременном приеме ингибиторов протеазы возможен значительный рост показателей влияния розувастатина. Известно, что при одновременном применении розувастатина здоровым добровольцам в дозе 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), наблюдался рост показателя AUC(0-24) розувастатина в состоянии динамического равновесия в разы, а показателя Cmax – в 7 раз. Таким образом, одновременное применение розувастатина в терапии ВИЧ-пациентов, получающих ингибиторы протеазы, не рекомендуется. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обсуждения коррекции дозы исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина.

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению значений Cmax и AUC розувастатина в 2 раза.

Исходя из данных специальных исследований, с фенофибратом не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (> или 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, потому, что они способны приводить к при применении раздельно. Применение препарата в дозе 40 мг противопоказано при одновременном приеме фибратов. Прием препарата таким пациентам рекомендуется начинать с дозы 5 мг/сут.

Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и езетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям.

Антацидные препараты. Одновременное введение розувастатина с антацидной суспензией, содержащей алюминия и гидроксид магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицина. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению значения AUC(0-t) на 20%, а значение Cmax розувастатина – на 30%. Такое взаимодействие предположительно является результатом усиления моторики кишечника, обусловленного приемом эритромицина.

Ферменты системы цитохрома Р450 Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не оказывает ни ингибирующего, ни стимулирующего влияния на изоферменты системы цитохрома Р450. К тому же, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором ферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. Когда необходимо применять розувастатин вместе с другими лекарственными средствами, повышающими его экспозицию, дозы розувастатина следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается рост экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или больше. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция не превышала концентрацию, отмечаемую тогда, когда прием суточной дозы 40 мг происходит в случае отсутствия взаимодействия с лекарственными средствами. Например, доза 5 мг розувастатина при одновременном применении с циклоспорином (увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг розувастатина при одновременном применении с комбинацией ритонавира/атазанавира (увеличение в 3,1 раза) и доза 20 мг розувастатина при одновременном применении. с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза).

Таблица 1

Воздействие сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке снижения)

* Данные, представленные как изменение в «х» раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, указанные в виде % изменения, представляют собой % разность в отношении показателей при применении розувастатина в отдельности.

Увеличение отмечено значком ↑, отсутствие изменений – ↔, уменьшение – ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах препарата, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Воздействие розувастатина на сопутствующие лекарственные средства.

Антагонисты витамина К. Как и в случае применения других препаратов – ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале терапии или при повышении дозы розувастатина у пациентов, одновременно получающих препараты-антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), возможно повышение Международного нормализованного отношения (МНО). Отмена терапии с применением розувастатина или снижение дозы может обеспечить снижение показателя МНВ. В таких случаях рекомендуется надлежащий мониторинг показателей МНО как в начале лечения розувастатином, так и после прекращения или при дальнейшем изменении его дозировки.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременный прием розувастатина и противозачаточных средств для перорального применения приводит к увеличению значения AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение концентрации в плазме крови следует учитывать при выборе соответствующей дозы противозачаточного средства для перорального применения. Фармакокинетические данные о приеме розувастатина на фоне гормонозамещающей терапии (ГЗТ) отсутствуют, следовательно, аналогичное воздействие не исключено. Однако подобную комбинацию широко применяли женщинам, включенным в клинические исследования, и она хорошо переносилась.

Прочие лекарственные средства.

Дигоксин. Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях розувастатин сопутствуют с антигипертензивными, антидиабетическими средствами и гормонозамещающей терапией. Эти исследования не показали доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Лопинавир/ритонавир. В фармакологическом исследовании сопутствующее применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmax . Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалось.

Фузидовая кислота. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или как фармакодинамический, так и фармакокинетический) до сих пор неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая редкие летальные случаи) у пациентов, применяющих эту комбинацию.

Если системное применение фузидовой кислоты необходимо, лечение розувастатином следует прекратить на время применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Со стороны почек.

Протеинурия канальцевого происхождения, определенная по результатам анализа, наблюдалась при применении розувастатина в высоких дозах, особенно по 40 мг, хотя в большинстве случаев нарушения носили временный и непостоянный характер. Доказано, что протеинурия не является свидетельством острого развития или прогрессирования существующего заболевания почек. Частота серьезных случаев нарушений со стороны почек возрастает при приеме препарата в дозе 40 мг. При назначении препарата в дозе 40 мг в программу стандартного мониторинга необходимо обязательно включить проверку почечных функций.

Со стороны скелетных мышц.

Со стороны скелетных мышц, таких как миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались на фоне приема пациентами розувастатина в любых дозах, чаще всего при приеме в дозах > 20 мг. Очень редко сообщалось о случаях рабдомиолиза при комбинированном применении езетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Не исключено фармакодинамическое взаимодействие, следовательно, при комбинированном применении препаратов необходима особая осторожность.

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота случаев рабдомиолиза на фоне приема розувастатина возрастает при его применении в дозе 40 мг.

Определение уровня креатинкиназы.

Определение уровня креатинкиназы (КК) не следует проводить после значительных физических нагрузок или при наличии других возможных причин повышения уровня КК, что может затруднять интерпретацию полученных результатов. В случае значительного повышения уровня КК до начала терапии (>5×ВМН) повторное определение для проверки полученного результата следует провести через 5-7 дней. Если результаты повторного анализа подтверждают предварительный результат – повышение уровня УК > 5×ВМН, лечение не следует начинать.

До начала терапии.

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью применять в терапии пациентов, подверженных миопатии/рабдомиолизу. Факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза являются: нарушение функций почек, гипотиреоз, наличие в личном или родственном анамнезе наследственных заболеваний мышц, наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других препаратов-ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, хронический, возраст > 70 лет, ситуации, когда возможно повышение концентрации препарата в плазме крови, одновременное применение фибратов. При назначении препарата таким пациентам следует тщательно взвесить соотношение риска, обусловленного терапией, и возможной пользы; рекомендован постоянный клинический мониторинг. В случае значительного повышения уровня КК до начала терапии (>5×ВМН) лечение начинать не следует.

В период терапии.

Пациентам необходимо советовать немедленно сообщать врачу в случаях появления непонятной боли в мышцах, мышечной слабости или судорог, особенно если такие явления сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В этих случаях необходима проверка уровня УК. Терапию следует отменить при значительном повышении уровня КК (> 5×ВМН) или при высокой степени тяжести симптомов со стороны мышц, которые являются причиной дискомфорта (даже при уровне КК ≤ 5×ВМН). После устранения симптомов и возврата содержания креатинкиназы в пределы нормы можно рассмотреть возможность восстановления терапии розувастатином или альтернативными препаратами – ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе и при условии надлежащего мониторинга состояния пациента. Постоянный мониторинг уровня УК при отсутствии симптомов не требуется.

Очень редко сообщалось о случаях иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, что сохраняется даже после прекращения статинов. В таком случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако отмечено повышение частоты случаев миозитов и миопатии среди пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, препаратами никотиновой кислоты, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, одновременное применение розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Пользу от влияния на дальнейшее снижение уровня липидов при одновременном приеме розувастатина и фибратов или ниацина следует всесторонне взвешивать с учетом потенциального риска подобного комбинированного применения. Назначение препарата в дозе 40 мг при одновременном приеме фибратов противопоказано.

Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами для системного применения, содержащими фузидовую кислоту, и в течение 7 дней после прекращения применения фузидовой кислоты. Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты необходимо, следует прекратить прием статинов на этот период. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая редкие летальные случаи) у пациентов, принимавших фузидовую кислоту в сочетании со статинами. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они подмечают у себя симптомы слабости мышц или при появлении боли в мышцах.

Терапию статином можно вернуть через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, если требуется пролонгированное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимо одновременное применение розувастатина и фузидовой кислоты следует детально рассматривать в каждом конкретном случае под тщательным наблюдением врача.

Розувастатин не следует применять в терапии пациентов при серьезных случаях острого состояния, характерного для миопатии, или состояния, провоцирующего развитие почечной недостаточности, обусловленной рабдомиолизом (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, проведении обширного хирургического вмешательства, травмах, нарушениях обмена веществ нарушениях, нарушениях электролитного баланса высокой степени тяжести или при неконтролируемой эпилепсии.

Со стороны печени.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или в анамнезе которых болезни печени.

Рекомендуется проводить анализы для определения функций печени до начала, а также через 3 месяца после начала терапии. Последующий прием розувастатина следует отменить или уменьшить дозу препарата в случаях, когда уровень сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхний предел нормы. Частота сообщений о серьезных нарушениях со стороны печени (проявлениями которых преимущественно является повышение уровня печеночных трансаминаз) в послерегистрационном периоде выше на фоне приема препарата в дозе 40 мг.

При наличии у пациента вторичной гиперхолестеринемии вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома основное заболевание следует вылечить до начала терапии розувастатином.

В послерегистрационном периоде изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатина. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить прием препарата. Если других причин не обнаружено, не возобновлять лечение розувастатином.

Роса.

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции и концентрации розувастатина в плазме крови пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами. Для таких пациентов необходима коррекция дозировки розувастатина; начальная дозировка препарата должна быть 5 мг. Следует учитывать увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы.

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин в сочетании с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обсудить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и повышении дозы препарата у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение розувастатина вместе с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание легких.

Есть сообщения об частных случаях развития интерстициального заболевания легких на фоне приема некоторых препаратов из группы статинов, особенно при проведении длительной терапии. Признаками заболевания могут быть одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию с применением статинов следует отменить.

Сахарный диабет.

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызвать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эта угроза, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна являться основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м ² , повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль по национальным руководствам.

В исследованиях зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% – в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

В исследованиях было показано, что розувастатин как монотерапия не влечет за собой снижение базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении розувастатина и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.

Дети.

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей от 10 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не выявлено.

В исследованиях у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня УК > 10×ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с взрослыми (см. раздел «Побочные реакции») ).

Непереносимость лактозы.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение усвоения глюкозы-галактозы, не следует назначать это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит натрий. Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Применение розувастатина в период беременности или кормления грудью противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные противозачаточные средства.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы в период беременности превосходит пользу от терапии. Данные, полученные по результатам исследований на животных, свидетельствуют об ограниченном отсроченном токсическом влиянии. В случае наступления беременности в период применения препарата дальнейшую терапию следует отменить немедленно.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, нуждающимся в лечении розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении розувастатина в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования по влиянию розувастатина на способность управлять автотранспортными средствами или другими механизмами не проводились. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы

До начала терапии пациента следует перевести на стандартную диету с пониженным содержанием холестерина, которой следует соблюдать и при проведении терапии. Дозы подбирать индивидуально, с учетом цели терапии и ответа на нее, соблюдая текущие согласованные рекомендации.

Розувастатин можно принимать в любое время в течение всего дня, независимо от приема пищи.

Таблетку не следует разжевывать или измельчать. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки для пациентов, не получавших ранее препаратов группы статинов, или пациентов, получавших ранее другие ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать индивидуальные показатели, такие как уровень холестерина и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. Корректировка дозы с ее повышением при необходимости осуществляется через 4 недели. Из-за повышения частоты побочных реакций повышение дозы до 40 мг рекомендуется исключительно при лечении пациентов с гиперхолестеринемией высокой степени тяжести, при высоком риске возникновения сердечно-сосудистых нарушений (в частности у больных с семейной гиперхолестеринемией), когда прием препарата в дозе 20 мг/сут не обеспечивает желаемого результата при условии проведения регулярного врачебного надзора.

Профилактика нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

В ходе исследования влияния препарата на снижение риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг/сут.

Пациенты пожилого возраста.

При применении препарата в терапии лиц старше 70 лет рекомендуемая начальная доза должна составлять 5 мг. Дальнейшая корректировка дозы, обусловленная возрастом пациента, не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Коррекция дозы при применении препарата в терапии пациентов с нарушением функции почек низкой или умеренной степени тяжести не требуется.

При применении препарата в терапии пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина в терапии пациентов с нарушением функции почек высокой степени тяжести противопоказан в любых дозах.

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с нарушениями функции печени, которые оценивались в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью, повышение системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью системная экспозиция росла. У таких пациентов целесообразна оценка функции почек. Опыт применения препарата пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени.

Роса.

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная дозировка в терапии таких пациентов составляет 5 мг.

Генетический полиморфизм.

Некоторые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии.

Рекомендуемая начальная доза в терапии пациентов, подверженных миопатии, должна составлять 5 мг.

Сопутствующее применение.

Розувастатин представляет собой субстрат для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме препарата вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира и атазавира). ). По возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, следует взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу.

Дети.

В педиатрической практике препарат назначает только врач. Применять детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики – после достижения пубертатного развития стадии II или выше Таннера, девушки – не ранее чем через 1 год после менархе).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг/сут. Обычный диапазон доз – 5–20 мг перорально 1 раз в сутки. Повышение дозы осуществляется с учетом индивидуальной реакции и переносимости согласно рекомендациям к применению в педиатрической практике. Перед началом терапии розувастатином ребенку следует назначить стандартную диету с низким содержанием холестерина, соблюдать диету и в период проведения терапии. Безопасность и эффективность применения препарата более 20 мг в терапии этой популяции не исследовали.

Дети до 10 лет.

Опыт применения препарата в терапии детей младше 10 лет ограничен небольшим количеством пациентов (в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Следовательно, розувастатин не рекомендуется для применения в терапии детей младше 10 лет.

Передозировка

В случае передозировки пациенту следует предоставить симптоматическое лечение, при необходимости провести поддерживающую терапию. Необходим мониторинг функций печени и уровня креатинкиназы. Проведение гемодиализа, вероятно, нецелесообразно.

Побочные реакции

Нежелательные явления, отмечаемые при применении розувастатина обычно легкие и временные. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам.

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (≥ 1/100 и (≥ 1/1000 и

Со стороны крови: редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции повышенной чувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто сахарный диабет ¹ .

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; очень редко – полинейропатия, потеря памяти; частота неизвестна – периферическая нейропатия, нарушения сна, включая бессонницу и ночные кошмары.

Психические нарушения: частота неизвестна – депрессия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна – кашель, одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: часто – запор, тошнота, абдоминальная боль; редко – панкреатит; частота неизвестна – диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы : редко – повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна – синдром Стивенса – Джонсона.

Со стороны костно – мышечной системы и соединительных тканей: часто – миалгия; редко – миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; волчаночный синдром, разрыв мышц, очень редко – артралгия; частота неизвестна – иммуноопосредованная некротическая миопатия, заболевания сухожилий, иногда осложненные их разрывом.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – гинекомастия.

Общие нарушения: часто – астения; частота неизвестна – отеки.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы частота побочных реакций зависит от дозы препарата.

¹ Частота зависит от факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м ² , повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Воздействие на почки : при приеме розувастатина наблюдалась протеинурия канальцевого происхождения, определенная по результатам анализа. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений в настоящее время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения препарата отмечены случаи гематурии; по данным исследований частота ее мала.

Влияние на скелетную мускулатуру: поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с ОПН или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > .

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось зависимое от дозы повышение уровня креатинкиназы (КК). В большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При повышении уровня УК > 5×ВМН дальнейшую терапию следует отменить.

Влияние на печень: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, повышение активности трансаминаз, зависимое от дозы, наблюдалось у небольшого количества пациентов, получавших розувастатин. В большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c.

При применении некоторых статинов наблюдались следующие побочные явления: расстройство половых функций, интерстициальное заболевание легких, особенно при проведении длительной терапии.

Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (выраженных преимущественно ростом активности печеночных трансаминаз) повышается при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе послерегистрационного применения препарата идентифицирована такая нежелательная реакция как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в послерегистрационном периоде сообщалось о нарушении когнитивных функций (например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно носят легкий характер и проходят после отмены статинов, а также разное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана – 3 недели).

Дети.

Повышение уровня креатинкиназы > 10×ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был похож на взрослых.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере; по 4 (7×4) блистера в картонной коробке.

По 10 таблеток в блистере; по 3 (10×3) или 6 (10×6), или 10 (10×10) блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Лек Фармацевтическая компания д. д.

Адрес

Веровшкова 57, Любляна 1526, Словения (производство in bulk, тестирование, упаковка, выпуск серии);

Тримлини, 2Д, 9220 Лендава, Словения (упаковка, выпуск серии).

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины