КСЕНПОМА

Состав

действующее вещество: помалидомид;

1 твердая капсула содержит помалидомида 1 мг, 2 мг, 3 мг или 4 мг;

другие составляющие:

капсулы твердые по 1 мг: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, стеарилфумарат натрия, капсула твердая желатиновая №4 (состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), краситель FD&C Blue 1 (Е 133), эритрозин (Е 3 );

капсулы твердые по 2 мг: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, стеарилфумарат натрия, капсула твердая желатиновая №2 (состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), краситель FD&C Blue 1 (Е 133), эритрозин (Е 3 , краситель D&C Yellow 10);

капсулы твердые по 3 мг: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, стеарилфумарат натрия, капсула твердая желатиновая №2 (состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), краситель FD&C Blue 1 (Е 133), эритрозин (Е 3 , краситель FD&C Red 40 (Е 129));

капсулы твердые по 4 мг: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, стеарилфумарат натрия, капсула твердая желатиновая №2 (состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), краситель FD&C Blue 1 (Е 133), эритрозин (Е 3 , краситель D&C Red 28).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые по 1 мг: твердые желатиновые капсулы, состоящие из крышки пурпурного цвета с надписью белыми чернилами « » и «1 mg», и корпуса темно-розового цвета с надписью белыми чернилами «520», заполненные порошком от светло-желтого до желтого цвета;

капсулы твердые по 2 мг: твердые желатиновые капсулы, состоящие из крышки пурпурного цвета с надписью «белыми чернилами» и «2 мг», и непрозрачного корпуса розового цвета с надписью «белыми чернилами» 519, заполненные порошком от светло-желтого до желтого цвета;

капсулы твердые по 3 мг: твердые желатиновые капсулы, состоящие из крышки пурпурного цвета с надписью белыми чернилами « » и «3 mg», и непрозрачного корпуса фиолетового цвета с надписью белыми чернилами «518», заполненные порошком от светло-желтого до желтого цвета;

капсулы твердые по 4 мг:твердые желатиновые капсулы, состоящие из крышки пурпурного цвета с надписью «белыми чернилами» и «4 mg», и непрозрачного корпуса пурпурного цвета с надписью «белыми чернилами» 517, заполненные порошком от светло-желтого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуносупрессанты. Остальные иммуносупрессанты.

Код АТН L04A X06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Помалидомид оказывает прямое противомиеломно-противоопухолевое, анти-ангиогенное и иммуномодулирующее действие и подавляет питание стромальных клеток, которые помогают росту клеткам множественной миеломы. В частности, помалидомид угнетает пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток гематопоэтических клеток. Кроме того, помалидомид ингибирует пролиферацию клеток множественной миеломы, резистентных к леналидомиду, в том числе синергически с дексаметазоном как чувствительных к леналидомиду, так и устойчивых к леналидомиду клеток, и индуцирует апоптоз опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный Т-клетками и природными киллерами (ПК), и ингибирует выработку противовоспалительных цитокинов (например, TNF-a и IL-6) моноцитами. Помалидомид также ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.

Помалидомид связывается непосредственно с белком цереблона (CRBN), который является частью комплекса E3-лигазы, и включает в себя белок связывания повреждений дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (DDB1), Куллин 4 (CUL4) и регулятор Куллин-1 (Roc1 ), и может подавлять аутоубиктинирование CRBN в комплексе. E3-лигазы убиквитина отвечают за полиубиквитинирование различных субстратных белков и частично могут объяснить плейотропные клеточные эффекты, наблюдаемые при лечении помалидомидом. При наличии помалидомида in vitro субстратные белкиАйолос да Икар влияют на убиквинтинирование и последующую деградацию, что приводит к прямому цитотоксическому и иммуномодулирующему эффекту. В естественных условиях терапия помалидомидом привела к снижению уровня Айолос у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, резистентной к леналидомиду.

Фармакокинетика.

Всасывание

Помалидомид абсорбируется с максимальной концентрацией в плазме крови (Cmax), возникающей между 2 и 3 ч, по крайней мере, 73% лекарственного средства абсорбируется после приема разовой пероральной дозы. Площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) помалидомида увеличивается приблизительно линейно и пропорционально дозе. После применения нескольких доз помалидомид имеет коэффициент накопления от 27 до 31% AUC.

Одновременное применение лекарственного средства с пищей с высоким содержанием жиров и калорий замедляет скорость всасывания, уменьшая средний уровень Cmax в плазме крови примерно на 27%, но минимальное влияние на общую степень всасывания при 8% снижении среднего системного воздействия. Поэтому помалидомид можно применять независимо от еды.

Распределение

Помалидомид имеет средний теоретический объем распределения (Vd/F) между 62 и 138 л в равновесном состоянии. Помалидомид распределяется в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации приблизительно 67% уровня плазмы крови через 4 ч после применения дозы (приблизительное значение Tmax) через 4 дня приема дозы 2 мг один раз в сутки. Связывание энантиомеров помалидомида in vitro с белками в плазме крови человека составляет от 12 до 44% и не зависит от концентрации.

Метаболизм

Помалидомид является основным циркулирующим компонентом (около 70% радиоактивности плазмы). живой у здоровых добровольцев, получивших разовую пероральную дозу [14С]-помалидомида (2 мг). Никаких метаболитов в плазме крови с концентрацией >10% относительно начальной или общей радиоактивности обнаружено не было.

Предпочтительными метаболическими путями выделенной радиоактивности являются гидроксилирование с последующей глюкуронидацией или гидролизом. В пробирке CYP1A2 и CYP3A4 были определены основными ферментами CYP-опосредованного гидроксилирования помалидомида, дополнительным незначительным участием ферментов CYP2C19 и CYP2D6 также является субстратом P-гликопротеина (P-gp).in vitro. Одновременное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывало клинически значимого влияния на эффекты помалидомида при одновременном применении ингибитора CYP1A2. кетоконазола повышало среднюю экспозицию помалидомида на 107% с 90% ДИ [от 91% до 124%] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. увеличивало среднюю концентрацию помалидомида в крови на 125% с 90% ДИ [от 98% до 157%], по сравнению с применением только помалидомида. дозу помалидомида на 50%.

На основании данных in vitro помалидомид не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450 и не подавляет никаких известных транспортеров лекарственных средств.

Вывод

Средний период полувыведения помалидомида составляет около 9,5 часов у здоровых пациентов и примерно 7,5 часа у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс помалидомида (CL/F) составляет примерно 7-10 л/час.

После однократного перорального применения14C]-помалидомида (2 мг) здоровыми добровольцами примерно 73% и 15% радиоактивной дозы выводилось с мочой и фекалиями соответственно, при этом примерно 2% и 8% дозированного радиоуглерода выводилось в виде помалидомида с мочой и фекалиями.

Помалидомид интенсивно метаболизируется перед выведением из организма, при этом метаболиты выводятся главным образом с мочой. Три основных метаболита, обнаруживаемых в моче (образованные путем гидролиза или гидроксилирования с последующим глюкурированием), составляют примерно 23%, 17% и 12% соответственно от дозы в моче.

На метаболиты, зависящие от CYP, приходится примерно 43% от общей выделяемой радиоактивности, тогда как независимые от CYP гидролизованные метаболиты составляют 25%, а экскреция неизмененного помалидомида составляет 10% (2% с мочой и 8% с фекалиями).

Популяционная фармакокинетика (ФК)

По результатам популяционного ФК анализа с использованием модели с двумя отделениями, здоровые субъекты и пациенты с множественной миеломой имели сравнимый видимый клиренс (CL/F) и теоретический центральный объем распределения (V2/F). с очевидным периферическим клиренсом распределения (Q/F) и видимым периферическим объемом распределения (V3/F) соответственно в 3,7 и 8 раз выше, чем у здоровых добровольцев.

Педиатрическая популяция

После приема однократной пероральной дозы помалидомида у детей и молодых людей с рецидивирующей или прогрессирующей первичной опухолью головного мозга медиана Tmax составляла 2-4 часа после приема дозы и соответствовала средним геометрическим значениям Cmax (CV %) 74,8 (59,4 %), 79 ,2 (51,7%) и 104 (18,3%) нг/мл при дозах 1,9, 2,6 и 3,4 мг/м2 соответственно. AUC0-24 и AUC0-inf следовали подобным тенденциям, общая экспозиция составляла приблизительно от 700 ч/нг/мл до 800 ч/нг/мл после введения более низких двух доз и примерно 1200 ч/нг/мл – высокой дозы. Оценочный период полувыведения составлял от 5 до 7 часов.

Не были обнаружены четкие тенденции при стратификации по возрасту и употреблению стероидов при минимальной топологической разнице (MTD).

В общем, данные свидетельствуют о том, что показатель AUC увеличивался почти пропорционально увеличению дозы помалидомида, тогда как увеличение Cmax, как правило, было менее пропорциональным.

Фармакокинетика помалидомида после перорального приема в дозах от 1,9 мг/м2/сутки до 3,4 мг/м2/сутки были определены у 70 пациентов в возрасте от 4 до 20 лет в комплексном анализе исследования фазы 1 и фазы 2 при повторных или прогрессирующих детских опухолях головного мозга. Профили "концентрация-время" помалидомида были адекватно описаны с помощью однокамерной ФК-модели с абсорбцией и элиминацией первого порядка. Помалидомид демонстрировал линейную и инвариантную во времени фармакокинетическую модель с умеренной вариабельностью. Типичные значения CL/F, Vc/F, Ka, время задержки помалидомида составляли 3,94 л/ч, 43,0 л, 1,45 час.-1 и 0,454 часа соответственно. Конечный период полувыведения помалидомида составлял 7,33 часа. За исключением площади поверхности тела (ППТ), ни один из испытанных ковариатов, включая возраст и пол, не влиял на фармакокинетику помалидомида. Хотя ППТ была определена как статистически значимая ковариата помалидомида CL/F и Vc/F, влияние ППТ на показатели экспозиции не считалось клинически значимым.

В целом не было выявлено существенного различия в фармакокинетических показателях помалидомида между детьми и взрослыми.

Пациенты пожилого возраста.

На основе популяционного фармакокинетического анализа у здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой не было выявлено значительное влияние возраста (в диапазоне 19-83 лет) на клиренс помалидомида после его перорального приема. В клинических исследованиях не нужно было корректировать дозу у пациентов пожилого возраста (>65 лет), применявших помалидомид.

Почечная недостаточность

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические параметры помалидомида существенно не изменялись у пациентов с нарушениями функции почек (что определялось по клиренсу креатинина или расчетной скорости клубочковой фильтрации [СКФ]) (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). Средняя нормализованная экспозиция (показатель AUC) помалидомида составила 98,2% с 90% доверительным интервалом [77,4% до 120,6%] у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥30 до ≤45 мл/мин/1,73 м2), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция (показатель AUC) помалидомида составила 100,2% с 90% доверительным интервалом [79,7% до 127,0%] у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, не требующих диализа (CrCl 2), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция (показатель AUC) помалидомида выросла на 35,8% с 90% ДИ [7,5% до 70,0%] у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, требующих диализа (CrCl

Нарушение функции печени

Фармакокинетические параметры умеренно изменялись у пациентов с нарушениями функции печени (определены по критериям Чайлда-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя экспозиция помалидомида увеличивалась на 51% с 90% доверительным интервалом [от 9% до 110%] у пациентов с легкой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя экспозиция помалидомида увеличивалась на 58% с 90% доверительным интервалом [13% до 119%] у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя экспозиция помалидомида увеличивалась на 72% с 90% доверительным интервалом [от 24% до 138%] у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее увеличение экспозиции помалидомида в каждой из этих групп не было столь значительным, чтобы потребовать коррекции схемы применения или дозы лекарственного средства.

Показания

Ксенпома в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показана для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее получивших не менее одного курса лечения, включавшего леналидомид.

Ксенпома в комбинации с дексаметазоном показана для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, ранее получивших не менее двух курсов лечения, включавших леналидомид и бортезомиб и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последней терапии.

Противопоказания

• Беременность.
• Женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены все необходимые условия для предотвращения беременности.
• Пациентам мужского пола, которые не в состоянии соблюдать необходимые контрацептивные меры.
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Особые меры безопасности

Капсулы не следует открывать или измельчать. Если порошок помалидомида контактировал с кожей или слизистыми, их следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. Медицинские работники и обслуживающий персонал должны носить одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулой. После завершения работ с помалидомидом следует осторожно снять перчатки, чтобы предотвратить попадание на кожу, поместить их в герметичный пластиковый полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с местными требованиями. Затем следует тщательно вымыть руки водой с мылом.

Беременные женщины или женщины, подозрительные на беременность, не должны работать с блистером или капсулой помалидомида (см. раздел «Особенности применения»).

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Воздействие помалидомида на другие лекарственные средства

Предполагается, что помалидомид не повлечет за собой клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между лекарственными средствами путем ингибирования или индукции цитохрома Р450 или ингибирования транспортера при одновременном применении с субстратами этих ферментов или транспортерами. Потенциал между такими лекарственными взаимодействиями, включая потенциальное влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных оральных контрацептивов, клинически не оценивали.

Воздействие других лекарственных средств на помалидомид

Помалидомид частично метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4/5. Помалидомид также является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывало клинически значимого влияния на эффекты помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 фувоксамина с помалидомидом при наличии кетоконазола повышало среднюю экспозицию помалидомида на 107% с 90% ДИ [от 91% до 124%] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения метаболизма одновременное применение фувоксамина и помалидомида повышало среднюю концентрацию помалидомида в крови на 125% с 90% ДИ [от 98% до 157%] по сравнению с применением только по. При необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин) вместе с помалидомидом следует снизить дозу помалидомида на 50%.

Дексаметазон

Одновременное многократное введение доз помалидомида до 4 мг вместе с дексаметазоном от 20 до 40 мг (считающимся слабым или умеренным индуктором нескольких ферментов CYP, в том числе CYP3A) пациентам с множественной миеломой не влияло на фармакокинетику помалидомида сравнительно.

Влияние дексаметазона на концентрацию варфарина неизвестно. При лечении рекомендуется следить за концентрацией варфарина в крови.

Информацию о взаимодействии других лекарственных средств, применяемых в комбинации с Ксенпомой, следует искать в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Особенности применения

Тератогенность

Помалидомид не следует принимать в период беременности, поскольку он оказывает тератогенный эффект. Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид – лекарственное средство с известным тератогенным для человека влиянием, которое вызывает тяжелые врожденные пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при применении в период основного органогенеза как крыс, так и кроликов.

Условия профилактики беременности должны быть выполнены для всех пациентов, если нет надежных доказательств того, что у пациента нет репродуктивного потенциала.

Критерии для женщин, не имеющих репродуктивного потенциала

Женщины или партнеры мужского пола считаются не имеющими репродуктивного потенциала, если они соответствуют по крайней мере одному из нижеперечисленных критериев:

• Возраст ≥ 50 лет и природная аменорея в течение ≥1 года (аменорея после терапии рака или грудного кормления не исключает репродуктивный возраст).
• Преждевременное угасание функции яичников, подтвержденное специалистом-гинекологом.
• Предварительная двусторонняя сальпингоовариэктомия или гистероэктомия.
• Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Женщинам, обладающим репродуктивным потенциалом, применение помалидомида противопоказано, если не выполнены все следующие условия:

• женщина осознает ожидаемый тератогенный риск для нерожденного ребенка.
• Женщина осознает необходимость эффективной контрацепции не менее чем за 4 недели до начала лечения, на протяжении всей продолжительности лечения и по крайней мере в течение 4 недель после окончания терапии.
• Даже если у женщины репродуктивного возраста есть аменорея, необходимо соблюдать все советы относительно эффективной контрацепции.
• женщина должна быть способна применять эффективные средства контрацепции.
• Женщина проинформирована и осознает возможные последствия беременности и необходимость быстрой консультации при риске беременности.
• Женщина осознает необходимость начать лечение как можно скорее после отрицательного теста на беременность и после получения лекарственного средства по рецепту.
• Женщина осознает необходимость и соглашается проходить тестирование на беременность по крайней мере каждые 4 недели, за исключением случаев, когда есть подтверждение стерилизации путем окклюзии фаллопиевых труб.
• Женщина признает, что она осознает опасность и необходимость мер предосторожности, связанных с применением помалидомида.

Врач, назначающий лечение, должен обеспечить соблюдение женщинами репродуктивного возраста.

• пациентка отвечает условиям профилактики беременности, включая подтверждение того, что она имеет достаточное осознание необходимости данных действий.
• Пациентка подтверждает согласие соблюдать указанные выше условия.

Для пациентов мужского пола, принимающих помалидомид, фармакокинетические данные показали, что лекарственное средство попадает в семенную жидкость во время лечения. мужского пола, принимающих помалидомид, должны выполнять следующие условия:

• мужчина осознает ожидаемый тератогенный риск от половой активности для беременной женщины или женщины репродуктивного потенциала.
• Мужчина осознает необходимость использования презерватива в случае половой активности с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, которая не использует эффективную контрацепцию, в период лечения, во время временного прекращения лечения и в течение 7 дней после временного прекращения лечения и/или окончательного прекращения лечения лекарственным средством. Это касается также мужчин с вазэктомией, которые должны использовать презерватив, если они вступают в половой контакт с беременной женщиной или женщиной, имеющей репродуктивный потенциал, поскольку семенная жидкость все еще может содержать помалидомид в случае отсутствия сперматозоидов.
• Он осознает, если его партнерша забеременеет в то время, когда он принимает помалидомид или через 7 дней после того, как он перестал принимать помалидомид, нужно немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу, также рекомендуется направить партнершу к специализированному врачу или специалисту, опытному в тератологии, для оценки и рекомендаций.

Контрацепция

Женщины с репродуктивным потенциалом должны применять по крайней мере один эффективный метод контрацепции в течение по меньшей мере 4-х недель до терапии, во время терапии и по крайней мере в течение 4-х недель после терапии помалидомидом, а также в случае временного прекращения терапии лекарственным средством, за исключением случаев, когда пациентка практикует абсолютное и непрерывное воздержание от половых отношений, что подтверждается ежемесячно. Если эффективная контрацепция не используется, пациентку необходимо направить к соответствующему квалифицированному медицинскому работнику для получения консультаций по противозачаточным средствам, чтобы начать контрацепцию. Ниже приводятся варианты, которые могут рассматриваться как эффективные методы контрацепции:

• имплантат.
• внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел.
• Депо медроксипрогестерона ацетата.
• стерилизация путем окклюзии маточных труб.
• половой акт только с партнером, которому провели вазэктомию; Вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости.
• ингибирующие овуляцию таблетки с прогестероном (т.е. дезогестрел).

Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациенток с множественной миеломой, принимающих помалидомид и дексаметазон, применение пероральных комбинированных таблеток для контрацепции не рекомендуется. Если пациентка применяет комбинированную оральную контрацепцию, ей необходимо перейти к одному из вышеперечисленных эффективных методов контрацепции. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения комбинированных оральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена при приеме препарата вместе с дексаметазоном.

Имплантаты и внутриматочные системы, высвобождающие левоноргестрел, повышают риск инфицирования во время введения и во время нерегулярного вагинального кровотечения. Для пациентов с нейтропенией следует учитывать профилактическое применение антибиотиков. потери крови в течение менструации, что может поставить под угрозу пациентов с сильной нейтропенией или выраженной тромбоцитопенией.

Диагностика беременности

Женщинам с репродуктивным потенциалом, как указано выше, необходимо проводить контролируемые медицинские тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл согласно местной практике и под контролем врача. Это требование касается, в том числе, и женщин с репродуктивным потенциалом, практикующих абсолютное и непрерывное воздержание от половых отношений. В идеале диагностика беременности, выдача рецепта и отпуск лекарственного средства должны производиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам репродуктивного возраста должна производиться в течение 7 дней после назначения данного лекарственного средства.

До начала лечения

Тест на беременность под наблюдением врача должен проводиться во время консультации, когда необходимо назначать помалидомид, или за 3 дня до визита к врачу, назначающему препарат, после того, как пациентка использовала эффективные противозачаточные средства в течение не менее 4-х недель. Тест должен подтвердить, что пациентка не беременна перед началом терапии помалидомидом.

Наблюдение и окончание лечения

Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять по меньшей мере каждые 4 недели, включая, по крайней мере, 4 недели после окончания лечения, за исключением случаев, когда была выполнена стерилизация путем окклюзии маточных труб. Тест на беременность следует проводить в день визита к врачу, на котором назначается препарат, или за 3 дня до посещения врача, назначающего лекарственное средство.

Дополнительные меры безопасности

Пациентов следует проинструктировать о том, что нельзя передавать это лекарство другим лицам и о необходимости вернуть неиспользованные капсулы своему фармацевту при завершении лечения.

Пациенты, применяющие помалидомид, не должны быть донорами крови, семенной жидкости или сперматозоидов во время лечения (в том числе во время прерывания дозы) и в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом.

Медицинским работникам и людям, ухаживающим за пациентами, необходимо одевать одноразовые перчатки при любых манипуляциях с блистерами или капсулами лекарственного средства. Женщины, которые подтверждены или вероятно беременны, не должны касаться блистеров или капсул.

Учебные материалы, ограничения для назначения и выдачи лекарственного средства

Чтобы помочь пациентам избежать действия помалидомида на плод, владелец торговой лицензии предоставит медицинским работникам учебные материалы, которые подкрепят оговорки относительно ожидаемых тератогенных эффектов помалидомида, даст рекомендации по контрацепции до начала терапии и будут инструктировать необходимость выполнения тестов на беременность. Врач, назначающий лекарственное средство, должен информировать пациента о ожидаемом риске тератогенных эффектов и необходимости применения строгих мер по предотвращению беременности в соответствии с описанным в части предотвращения беременности, и предоставить пациентам соответствующую учебную брошюру для пациента, карточку пациента и/или аналогичное приложение в соответствии с внедренной национальной системы ведения карт пациента. Система контролируемой выдачи препарата включает использование карты пациента и/или аналогичного средства для контроля назначения и/или выдачи лекарственных средств пациентам и сбор детальных данных по показаниям к применению лекарственного средства с целью осуществления мониторинга использования лекарственного средства вне утвержденных рекомендаций по применению. В идеале диагностика беременности, выдача рецепта и отпуск лекарственного средства должны производиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам репродуктивного возраста должна состояться в течение 7 дней после назначения данного лекарственного средства и после получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под контролем врача. У женщин с репродуктивным потенциалом назначение лекарственного средства может осуществляться максимум на 4-недельный период лечения согласно одобренным схемам применения лекарственного средства в соответствии с показаниями, а у всех других пациентов лекарственное средство может назначаться максимум на 12-недельный период лечения.

Гематологические осложнения

Чащей гематологической нежелательной реакцией 3 или 4 степени тяжести у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой была нейтропения, и последующие за ней по частоте анемия и тромбоцитопения. Пациентов следует контролировать наличие гематологических побочных реакций, особенно нейтропении. Также пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о возникновении эпизодов лихорадки в кратчайшие сроки. Врачи должны наблюдать за пациентами по признакам кровотечений, в том числе носовых кровотечений, особенно при одновременном применении лекарственных средств, для которых известно, что они увеличивают риск кровотечений. Полный анализ крови следует проводить в начале терапии, еженедельно в течение первых 8 недель терапии и далее ежемесячно. Может потребоваться изменение дозы. Пациентам может потребоваться поддерживающая терапия препаратами крови и факторами роста.

Тромбоэмболическое осложнение

У пациентов, получающих помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном или в сочетании с дексаметазоном, возможно возникновение венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) и артериальных тромбоэмболических осложнений. Пациенты с известными факторами риска тромбоэмболии, включая предыдущий тромбоз, должны находиться под тщательным контролем. Следует принять меры, чтобы минимизировать все факторы риска, которые можно устранить (например, курение, гипертензия и гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны быть внимательны к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациенты должны обратиться за медицинской помощью при возникновении таких симптомов как одышка, боль в груди, отек рук или ног. Рекомендуется применение средств антикоагулянтной терапии (если она не противопоказана), таких как ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрель, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромботических осложнений. Решение о проведении профилактических мероприятий должно быть принято после тщательной оценки отдельных факторов риска для пациента. В клинических исследованиях пациенты получали для профилактики ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботическую терапию. Применение эритропоэтических средств несет риск возникновения тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повысить риск возникновения тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью.

Расстройства щитовидной железы

Сообщалось о случаях гипотиреоза. Перед началом лечения необходимо провести контроль коморбидных состояний, влияющих на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы до начала и во время лечения помалидомидом.

Периферическая нейропатия

Пациенты, имевшие течение периферической нейропатии ≥ 2 степени, были исключены из клинических исследований с помалидомидом. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о назначении терапии помалидомидом таким пациентам.

Выраженная сердечная дисфункция

Пациенты со значительной сердечной дисфункцией (застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов; случай инфаркта миокарда в течение 12 месяцев после начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) были исключены из клинических исследований терапии помалидоми. Сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечной системы, включая застойную сердечную недостаточность, отек легких и фибрилляцию предсердий, главным образом у пациентов с сердечными заболеваниями или сердечными факторами риска. Следует соблюдать надлежащую осторожность при назначении помалидомида таким пациентам, включая периодический контроль признаков или симптомов сердечно-сосудистой системы.

Синдром лизиса опухоли

Пациенты, имеющие наибольший риск возникновения синдрома лизиса опухоли, это пациенты с высокой нагрузкой на опухоль до начала лечения. В этом случае за пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности при возникновении риска.

Другое первичное злокачественное новообразование

У пациентов, получавших помалидомид, сообщали о случаях возникновения второго первичного злокачественного заболевания – например, немеланомного рака кожи. Врачи должны тщательно следить за пациентами до и во время лечения, используя стандартное обследование по выявлению онкологических заболеваний с целью выявления возможного второго первичного злокачественного заболевания и при необходимости назначать соответствующее лечение.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

На фоне применения помалидомида сообщали о развитии ангионевротического отека, анафилактических реакций и тяжелых дерматологических реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и DRESS-синдром. за медицинской помощью в случае возникновения этих симптомов. отменен из-за развития этих реакций. реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе были исключены из клинических исследований Такие пациенты имеют более высокий риск возникновения реакций гиперчувствительности и не должны принимать помалидомид. при возникновении ангионевротического отека и анафилактической реакции

Головокружение и дезориентация

После применения помалидомида были зарегистрированы случаи головокружения и запутанности сознания. Пациенты должны избегать ситуаций, в которых головокружение или спутанность сознания могут стать проблемой, и не применять другие лекарственные средства, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания без предварительной консультации с врачом.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

После применения помалидомида были зарегистрированы случаи ИЗЛ и связанные с ним случаи, включая пневмонию. и, если ИЗЛ будет подтверждено, Начать соответствующее лечение.

Со стороны печени

У пациентов, применявших помалидомид, наблюдалось заметное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина. Также сообщалось о случаях возникновения гепатита, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Рекомендуется постоянно следить за клиническими показателями работы печени в течение первых 6 месяцев лечения и после прекращения терапии.

Инфекции

О повторном возникновении гепатита В после терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном у пациентов, ранее зараженных вирусом гепатита В (ВГВ), сообщали редко. Некоторые из этих случаев повлекли за собой острую печеночную недостаточность, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. До начала терапии помалидомидом следует установить наличие или отсутствие вируса гепатита В. Пациентам, имеющим положительный тест на вирус гепатита В (ВГВ), рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита В. Следует проявлять осторожность при терапии помалидомидом в комбинации с дексаметазоном при лечении пациентов, ранее имевших вирус гепатита В, включая пациентов с положительным результатом тестирования на антитела к ядерному антигену ВГВ (анти-HBc), но отрицательным результатом тестирования на поверхностный антиген ВГВ (HBsA .

За этими пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение за возможным возникновением признаков и симптомов активной инфекции ВГВ в течение всего периода лечения лекарственным средством.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные случаи, при применении помалидомида. Сообщалось о случаях ПМЛ, возникших от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения помалидомидом. Как правило, регистрировали случаи ПМЛ у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или предварительное лечение другими иммуносупрессивными химиотерапевтическими средствами. Врачи должны регулярно наблюдать пациентов и учитывать ПМЛ при дифференциальном диагнозе у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также пациентам следует рекомендовать информировать своего партнера или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна базироваться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии мозга и анализе ликвора на ДНК вируса JC (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии мозга с тестированием на JCV. диагноз, может потребоваться дополнительное наблюдение и оценка.

Если есть подозрение на ПМЛ, дальнейшую дозировку следует приостановить до тех пор, пока ПМЛ не будет исключено. Если ПМЛ подтверждена, необходимо окончательно отменить помалидомид.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть можно считать, что данное средство свободно от натрия.

Лекарственное средство содержит в составе вспомогательных веществ лактозу, поэтому, если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Если женщина забеременела во время терапии помалидомидом, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или опытному в тератологии, для оценки рисков для плода и советов. Если женщина забеременела от мужчины, применяющего помалидомид, рекомендуется направить пациентку к врачу, специализирующемуся или опытному в тератологии, для оценки рисков для плода и советов. Помалидомид проникает в семенную жидкость человека. В качестве меры предосторожности все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны использовать презервативы в течение всего периода лечения, во время прерывания дозы и в течение 7 дней после прекращения лечения в том случае, если партнер беременна или репродуктивного возраста и не применяет других видов контрацепции.

Беременность

Тератогенный эффект помалидомида на организм человека возможен. Помалидомид противопоказан к применению в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда все условия для предотвращения беременности выполнены.

Кормление грудью

Нет данных, подтверждающих проникновение лекарственного средства в грудное молоко человека. Помалидомид, после его введения, был обнаружен в молоке крыс. Из-за потенциальной возможности побочных реакций от помалидомида у детей, находящихся на грудном кормлении, необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или отмене терапии лекарственным средством, учитывая пользу грудного кормления для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Было установлено, что помалидомид оказывает негативное влияние на фертильность и оказывает тератогенное влияние на животных. Помалидомид проникал через плаценту и был обнаружен в крови плода после введения беременным кроликам.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Помалидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. После применения помалидомида сообщалось о случаях возникновения утомляемости, подавленного уровня сознания, спутанности сознания и головокружения. Если при применении терапии помалидомидом возникают указанные побочные реакции, пациенты должны быть проинструктированы о том, что им не следует управлять транспортным средством, работать с другими автоматизированными системами или выполнять опасные виды деятельности при лечении помалидомидом.

Способ применения и дозы

Лечение необходимо начинать и контролировать под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы.

Дозировку продолжают или изменяют на основании клинических и лабораторных результатов.

Комбинированная терапия

• Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Рекомендуемая начальная доза помалидомида составляет 4 мг перорально один раз в сутки с 1-го по 14-й день каждого 21-дневного цикла лечения.

В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном помалидомид следует применять в соответствии с таблицей 1. Рекомендуемая начальная дозировка бортезомиба составляет 1,3 мг/м.2; вводится внутривенно или подкожно один раз в сутки в дни, указанные в таблице 1. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 20 мг перорально один раз в сутки в дни, указанные в таблице 1. Лечение помалидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемой токсичности

Рекомендуемая схема дозирования помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Таблица 1

*См. Особые группы населения по применению у пациентов старше 75 лет.

Изменение дозы или временное прекращение применения помалидомида

Для того чтобы начать новый цикл помалидомида, число нейтрофилов должно составлять > 1 х 109/л, а количество тромбоцитов должно составлять > 50 х 109/л.

Инструкции по временному прекращению применения помалидомида или снижению его дозы в связи с побочными реакциями, связанными с помалидомидом, приведены в таблице 2, а уровни дозировки определены в таблице 3.

Инструкции по изменению дозировки помалидомида∞

Таблица 2

∞ Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются для помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и для помалидомида в сочетании с дексаметазоном.

* В случае нейтропении врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста.

**АКН – абсолютное количество нейтрофилов.

*** ЗАК – общий клинический анализ крови.

Снижение дозы помалидомида∞

Таблица 3

∞ Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются для помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и для помалидомида в сочетании с дексаметазоном.

Если побочные реакции появляются после понижения дозы до 1 мг, то применение лекарственного средства необходимо прекратить.

Сильные ингибиторы CYP1A2

Если сильные ингибиторы CYP1A2, такие как ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин применяют вместе с помалидомидом, необходимо уменьшить дозу помалидомида на 50%.

Коррекция дозы или временное прекращение применения бортезомиба.

Для получения инструкций по временному прекращению применения или уменьшению дозы бортезомиба врачи должны обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства с действующим веществом бортезомиб.

Коррекция дозы или временное прекращение применения дексаметазона.

Инструкции по временному прекращению применения или уменьшению дозы для дексаметазона указаны в нижеприведенных таблицах 4 и 5. Однако решения о временном прекращении терапии или восстановлении дозы лекарственного средства принимаются по усмотрению врача в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

Инструкция по изменению дозировки дексаметазона

Таблица 4

Если восстановление от токсического эффекта длится более 14 дней, прием дексаметазона следует возобновить в дозе на один уровень ниже предыдущей дозы.

Снижение дозы дексаметазона

Таблица 5

Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 8 мг в возрасте ≤75 лет или дозу 4 мг в возрасте >75 лет.

В случае отмены какого-либо из компонентов схемы лечения дальнейшее применение остальных лекарственных средств определяет врач.

• Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 4 мг, применять перорально один раз в день с 1 по 21 день каждого 28 дневного цикла лечения.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально один раз в день в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Лечение помалидомидом в сочетании с дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемых токсических эффектов.

Коррекция дозы или временное прекращение применения помалидомида

Инструкции по временному прекращению терапии или уменьшению риска побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблицах 2 и 3.

Коррекция дозы дексаметазона

Инструкции по изменению дозы для снижения риска возникновения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 4. Инструкции по снижению дозы для снижения риска возникновения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 6. Однако решения о прекращении/восстановлении приема дозы принимаются по усмотрению врача в соответствии с действующей инструкцией для медицинского применения лекарственного средства.

Снижение дозы дексаметазона

Таблица 6

Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 10 мг в возрасте ≤75 лет или дозу 8 мг в возрасте >75 лет.

Особые группы населения

Пациенты пожилого возраста

Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном.

Корректировка дозы для помалидомида не необходима.

Информация об одновременном применении бортезомиба в сочетании с помалидомидом приведена в соответствующем разделе текущей инструкции по медицинскому применению.

Для пациентов старше 75 лет начальная доза дексаметазона составляет:

• Доза с 1 по 8 циклов: 10 мг один раз в день в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дней каждого 21-дневного цикла.
• Для 9 и последующих циклов: 10 мг один раз в день в 1, 2, 8 и 9 днях каждого 21-дневного цикла.

Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Корректировка дозы для помалидомида не необходима.

Для пациентов старше 75 лет начальная доза дексаметазона составляет:

• 20 мг 1 раз в сутки в 1, 8, 15 и 22 дня каждого 28-дневного цикла.

Печеночная недостаточность

Пациенты с общим билирубином в сыворотке крови > 1,5 x ВМН (верхний предел нормы) были исключены из клинических исследований. Нарушение функции печени оказывает незначительное влияние на фармакокинетику помалидомида. Не нужно корректировать исходную дозу помалидомида пациентам с нарушениями функции печени, определенными по критериям Чайлда-Пью. Однако пациентов с нарушениями функции печени следует дополнительно контролировать по поводу побочных реакций, при необходимости уменьшать дозы или временно прекращать лечение помалидомидом.

Почечная недостаточность

Корректировка дозы помалидомида для пациентов с нарушениями функции почек не необходима. В дни, когда пациенты находятся на гемодиализе, дозу помалидомида следует принимать после гемодиализа.

Способ применения

Пероральное применение.

Твердые капсулы следует принимать перорально в одно и то же время каждый день. Капсулы не следует открывать, ломать или жевать. Капсулы следует проглатывать целиком, желательно запивать водой, с пищей или без нее. Если пациент забыл принять дозу помалидомида в течение одного дня, необходимо принять назначенную дозу, как запланировано, на следующий день. Пациенты не должны изменять дозу, чтобы компенсировать дозу, пропущенную в предыдущие дни.

Рекомендуется нажимать только на один край капсулы, чтобы выжать ее из блистера, уменьшая риск деформации капсулы или ее разламывания.

Информация о других лекарственных средствах, применяемых в комбинации с Ксенпомой, приведена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Дети.

Нет данных о применении помалидомида детям до 18 лет для показания множественная миелома.

Кроме зарегистрированных показаний, применение помалидомида изучали у детей в возрасте от 4 до 18 лет с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, однако результаты исследований не позволили заключить, что польза от такого применения преобладает риски. Имеющаяся в настоящее время информация указана в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства». Не существует соответствующего применения помалидомида у детей 0-17 лет по показаниям множественной миеломы.

Передозировка

Изучали помалидомид в дозе до 50 мг в виде разовой дозы у здоровых добровольцев и в дозе 10 мг несколько раз в сутки у пациентов с множественной миеломой; при этом не было выявлено никаких серьезных побочных реакций, связанных с передозировкой. В ходе исследований установлено, что помалидомид выводится путём гемодиализа.

При передозировке рекомендуется поддерживающая терапия.

Побочные реакции

Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Чаще всего выявляли нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропению (46,8%), тромбоцитопению (36,7%) и анемию (28,4%). побочными реакциями 3 или 4 степени были реакции со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения (41,7%), тромбоцитопения (27,3%) и анемия (14,0%). лихорадку (4,0%), инфекции нижних дыхательных путей (2,9%), легочную эмболию (2,9%), грипп (2,9%) и острое поражение почек (2,9%).

Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Чаще всего в клинических исследованиях сообщали о побочных реакциях со стороны системы крови и лимфатической системы, включавших анемию (45,7%), нейтропению (45,3%) и тромбоцитопению (27%); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте применения лекарственных средств, а именно: усталость (28,3%), лихорадка (21%) и периферический отек (13%); при инфекциях и инвазиях возникала пневмония (10,7%). О периферической нейропатии сообщалось у 12,3% пациентов, о случаях венозной или тромботической эмболии (ВТЭ) – у 3,3% пациентов. Чаще сообщали о побочных реакциях 3 или 4 степени со стороны системы крови и лимфатической системы, включавших нейтропению (41,7%), анемию (27%) и тромбоцитопению (20,7%); побочные реакции при инфекциях и инвазиях, включая пневмонию (9%); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте применения лекарственных средств, а именно: усталость (4,7%), лихорадка (3%) и периферический отек (1,3%). Наиболее распространенной серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (9,3%). Другие серьезные побочные реакции включали фебрильную нейтропению (4,0%), нейтропению (2,0%), тромбоцитопению (1,7%) и венозной или тромботической эмболии (1,7%).

Побочные реакции обычно возникают в течение первых 2-х циклов лечения помалидомидом.

Список побочных реакций в виде таблицы

Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

В рандомизированном исследовании CC-4047-MM-007 278 пациентов получали помалидомид, бортезомиб и дексаметазон (Pom+Btz+Dex arm) (см. «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, приведены в таблице 7 по системе органных классов (СОК), частоте всех побочных реакций и побочных реакций 3 и 4 степени.

Частоту побочных реакций для комплексной терапии Pom + Btz + Dex (любого класса) определяют в соответствии с текущими значениями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и

Все побочные реакции (ПР) сообщалось в клиническом исследовании ММ-007 для пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном.

Таблица 7

Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

В рандомизированном исследовании CC-4047-MM-003 302 пациента с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой получили терапию помалидомидом 4 мг, который применяли один раз в сутки в течение 21 дня каждого 28-дневного цикла в сочетании с низкой дозой.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших помалидомид в комбинации с дексаметазоном, приведены ниже в таблице 8 по системе органных классов (СОК), частоте всех побочных реакций и побочным реакциям 3 или 4 степени.

Частота побочных реакций такая же, как и в группе пациентов, применявших помалидомид и дексаметазон в исследовании CC-4047-MM-003 (n=302). в соответствии с текущими значениями: очень часто (≥1/10); (≥1/100,

Частые побочные реакции, указанные в клиническом исследовании MM-003 у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Таблица 8

Кроме перечисленных выше побочных реакций, выявленных в рамках главных клинических испытаний, приведенная ниже таблица 9 была подготовлена на основе данных, собранных в послерегистрационном периоде.

Сообщения о регулярных побочных реакциях, возникших в послерегистрационном периоде во время терапии помалидомидом

Таблица 9

Описание избранных побочных реакций

Тератогенность

Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид – лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, которое вызывает тяжелые врожденные пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при применении в период основного органогенеза как крыс, так и кроликов. Если помалидомид применять в период беременности, ожидается тератогенное влияние лекарственного средства на человека.

Нейтропения и тромбоцитопения

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом в клинических исследованиях, нейтропения наблюдалась у 46,8% пациентов (из них 41,7% 3 или 4 степени). Нейтропения не приводила к прерыванию терапии помалидомидом ни у одного пациента и чаще всего была несерьезной.

Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении у 3,2-6,7% пациентов, из них у 1,8-4,0% пациентов считалось серьезным.

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, тромбоцитопения возникла у 27,0-36,7% пациентов. Тромбоцитопения 3 или 4 степени возникла у 20,7-27,3% пациентов, что привело к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7% пациентов и считалось серьезным у 0,4-1,7%.

Нейтропения и тромбоцитопения возникали чаще в первые два цикла лечения помалидомидом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Инфекция

Инфекция была наиболее распространенным негематологическим токсическим проявлением.

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, заражение инфекцией возникало у 55,0-80,2% пациентов (из них 24,0-30,9% - 3 или 4 степени). Инфекции верхних дыхательных путей и пневмония были наиболее частыми проявлениями инфекций. Летальные инфекции (5 степень) встречались у 2,7-4,0% пациентов. Инфекции привели к прекращению терапии помалидомидом у 2,0-2,9% пациентов.

Тромбоэмболические осложнения

Профилактика ацетилсалициловой кислотой (и другими антикоагулянтами для пациентов с высоким риском) была обязательной для всех пациентов в клинических исследованиях. Рекомендуется антикоагуляционная терапия (если она не противопоказана).

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, венозные тромбоэмболические осложнения случались у 3,3-11,5% пациентов (из них 1,3-5,4% - 3 или 4 степени). Венозное тромбоэмболическое осложнение было зарегистрировано как серьезная побочная реакция у 1,7-4,3% пациентов, не было зафиксировано летальных реакций, возникновение венозного тромбоэмболического осложнения ассоциировали с прекращением терапии помалидомидом до 1,8% пациентов.

Периферическая нейропатия

• Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥2 степени с болью за 14 дней до рандомизации были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 55,4% пациентов (из них 10,8% 3 степени; 0,7% 4 степени). Скорректированные по продолжительности воздействия показатели сравнимы для различных групп лечения. Приблизительно 30% пациентов, подвергшихся периферической нейропатии, имели в анамнезе нейропатию в начале исследования. Периферическая нейропатия привела к отмене бортезомиба примерно у 12,9% пациентов, помалидомида у 1,8% пациентов и дексаметазона у 2,2-8,9% пациентов соответственно. Следует также обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению бортезомиба.

• Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2 степени были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 12,3% пациентов (из них 1,0% 3 или 4 степени). Никаких серьезных реакций периферической нейропатии не было зарегистрировано, прервать терапию из-за периферической нейропатии пришлось у 0,3% пациентов.

Кровотечения/кровоизлияния

Сообщалось о геморрагических расстройствах после применения помалидомида, особенно у пациентов с такими факторами риска, как применение сопутствующих лекарственных средств, повышающих риск возникновения кровотечений. Геморрагические осложнения включали кровотечения из носа, внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Сообщалось об ангионевротическом отеке, анафилактических реакциях и тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозные реакции с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациентам с сильными высыпаниями в анамнезе, связанными с применением леналидомида или талидомида, не требуется терапия помалидомидом.

Дети

Побочные реакции у педиатрических пациентов (в возрасте от 4 до 18 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, о которых сообщалось, соответствовали известному профилю безопасности помалидомида у взрослых пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

по 21 капсуле в контейнере с крышкой, недоступной для открытия детьми, по 1 контейнеру в картонной коробке; по 100 капсул в контейнере с крышкой, недоступной для открытия детьми; по 1 контейнеру в картонной коробке; по 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке; по 10 капсул в блистере, по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, ФТО-7.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Участок № Р1-Р9, Фаза - ІІІ, ВСЕЗ, Дюввада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, 530046, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства можно по телефонам (круглосуточно):

+380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронному адресу: DrugSafetyUa@drreddys.com.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины