ДАБИФОР®

Состав

Действующее вещество: дабигатрана этексилата;

1 капсула содержит: дабигатрана этексилата мезилата -126,83 мг, что эквивалентно дабигатрана этексилата - 110 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), натрия кроскармелоза (Е 468), кросповидон, тальк (Е 553b), гранулы кислоты винной, гидроксипропилцеллюлоза, маннит (Е 421), магния стеарат (E 572);

Состав оболочки капсулы: гипромеллоза (E 464), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172);

Надпись на капсуле чернилами черного цвета***;

***состав чернил: черные чернила (шелак (Е 904), пропиленгликоль (Е 1520), аммиака раствор концентрированный (Е 527), калия гидроксид (Е 525), железа оксид черный (Е 172)).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: капсула размером «0», крышечка и корпус капсулы розового/розового непрозрачного цвета с надписью «E101» напечатанными черными чернилами.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина.

Код ATХ B01A E07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, не проявляющим фармакологической активности. После перорального приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путем катализируемого эстеразой гидролиза в плазме крови и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратным прямым ингибитором тромбина и главным активным веществом в плазме крови.

Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибриносвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамическое воздействие. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта согласно фазе II исследований. Дабигатран продлевает тромбиновое время (ТЧ), время свертывания крови (ЧОК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Количественный тест на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) придает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме крови, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на калиброванный рТЧ находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТЧ, ЧПК и АЧТВ).

ЧПК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбиновых ингибиторов.

Тест на АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает приблизительный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемый дабигатраном. Однако тест на АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не используется для точного количественного определения антикоагулянтного воздействия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность. В процессе клинического исследования RE-LY продемонстрировано, что дабигатрана этэксилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину при предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с пониженным риском внутримозгового кровотечения. . Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при данных дозировках была сравнима с таковой при применении варфарина. Частота инфарктов миокарда при применении этексилата дабигатрана в дозе 110 мг и 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с таковой при применении варфарина практически не увеличивалась (отношение рисков (ВР) 1,29; р = 0,0929 и ВР 1,27; 0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга международного нормализованного отношения (МНО).

Данные неинтервенционных исследований. В процессе неинтервенционного исследования (GLORIA-AF) проспективно (во время фазы II) собирали данные по безопасности и эффективности у пациентов с впервые выявленной НФП, применявших дабигатрана этексилата в условиях реальной жизни. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилата (55% получали дозу 150 мг 2 раза в сутки, 43% - 110 мг 2 раза в сутки, 2% - 75 мг 2 раза в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составили 1,9 и 1,2 соответственно. Средний период наблюдения во время лечения равнялся 18,3 месяца. Большие кровотечения наблюдались в 0,97 случае на 100 пациенто-лет. Угрожающие жизни кровотечения были зарегистрированы в 0,46 случае на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровотечение - в 0,17 случае на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечения - в 0,60 случае на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался в 0,65 случае на 100 пациенто-лет.

Кроме того, при неинтервенционном исследовании [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164] у более чем 134000 пациентов пожилого возраста с НФП в США (эквивалент более 37500 пациенто-летних наблюдений в процессе терапии) дабигатрана этексилат (84% пациентов, применявших 150 мг 2 раза) пациентов, применявших 75 мг 2 раза в сутки, был связан с уменьшенным риском ишемического инсульта (ВР 0,80; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,67–0,96), внутричерепного кровоизлияния (ВР 0,34; ДИ 0,26–0,46) и смертности (ВР 0,86; ДИ 0,77–0,96), а также с повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (ВР 1,28; ДИ 1,14–1,44) ) по сравнению с варфарином. При сравнении показателей риска массивного кровотечения разницы не было (ВР 0,97; ДИ 0,88-1,07).

Эти наблюдения в условиях реальной жизни согласуются с профилем безопасности и эффективности этексилата дабигатрана, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанному показанию.

Пациенты, перенесшие чрескожную коронарную ангиопластику (ЧКА) со стентированием. Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскировкой конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с применением дабигатрана этексилата (в дозе 110 мг или 150 мг 2 раза в сутки) плюс клопидогрель или тикагрелор (антагонист P2Y терапией варфарином (с корректировкой до МНВ 2,0–3,0) плюс клопидогрель или тикагрелор и ацетилсалициловая кислота (АСК), было проведено с участием 2725 пациентов с НФП, перенесших ТКА со стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки, группы двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки или тройной терапии варфарином. Пациенты пожилого возраста за пределами США (в возрасте от 80 лет для всех стран и в возрасте от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг или терапии варфарином. Первоначальной конечной точкой была комбинированная конечная точка обширных кровотечений на основе определения ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых небольших кровотечений.

Частота достижения первичной конечной точки составляла 15,4% (151 пациент) в группе двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг по сравнению с 26,9% (264 пациента) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,52; 95%); 0,42, 0,63;pppp = 0,002 для более высокой эффективности). По результатам описательного анализа частота обширных кровотечений по шкале TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) была ниже в обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата, чем в группе тройной терапии варфарином: 14 явлений (1,4 %) этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 37 явлениями (3,8%) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,37; 95% ДИ 0,20, 0,68; p = 0,002) и 16 явлений (2,1%) в группе двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 150 мг по сравнению с 30 явлениями (3,9%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ВР 0,51; 95% ДИ 0,28, 0,93; p = 0,03 ). В обеих группах двойной терапии с применением этексилата дабигатрана была зафиксирована более низкая частота внутричерепного кровоизлияния, чем в соответствующей группе тройной терапии варфарином: 3 явления (0,3%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексила0 в дозе ,0 %) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,30; 95 % ДИ 0,08, 1,07; p = 0,06) и 1 явление (0,1 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 8 явлениями (1,0%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ВР 0,12; 95% ДИ 0,02, 0,98; p = 0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки эффективности по случаям смерти, тромбоэмболических явлений (инфаркта миокарда, инсульта и системной эмболии) или неплановой реваскуляризации обе группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата совокупно не уступали группе тройной терапии. соответственно, ВР 1,04;95% ДИ 0,84, 1,29;p = 0,0047 для не меньшей эффективности). Не было зафиксировано статистических различий в отдельных компонентах конечных точек эффективности между какой-либо из групп двойной терапии с использованием этексилата дабигатрана и группой тройной терапии варфарином.

Клинические исследования по предотвращению тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца. В процессе клинических исследований у пациентов, недавно перенесших операцию по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и у пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более 3 месяцев назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (прежде всего инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и зафиксировано больше случаев кровотечений при лечении этексилатом дабигатрана по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, начинавших применение этексилата дабигатрана (например, на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания») ).

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Превращение пролекарственного средства этексилата дабигатрана путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема этексилата дабигатрана составляла примерно 6,5%.

После перорального применения этексилата дабигатрана фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением максимальной концентрации (Cmax) через 0,5–2 ч после применения.

Всасывание. Оцененное в процессе исследования постоперационное всасывание этексилата дабигатрана через 1–3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показало ровный профиль площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) без высокой Cmax в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство независимо от пероральной формы лекарственного средства. Дополнительное исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана быстро, с Cmax в плазме крови, достигаемой через 2 ч после применения препарата.

Пища не влияет на биодоступность этексилата дабигатрана, но задерживает время достижения максимальной концентрации (Tmax) в плазме крови на 2 часа. Cmax и AUC были пропорциональны дозе.

Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена на 75% после применения одной дозы и на 37% при стабильном состоянии по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул, когда пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность гидроксипропилметилцеллюлозы капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности этексилата дабигатрана (см. Способ применения и дозы).

Деление. Наблюдалось низкое (34–35%), независимое от концентрации связывания дабигатрана с белками плазмы крови человека. Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной дозы радиоактивно меченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составляло 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94% происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-ацилглюкуронид), каждый из которых составляет менее 10% общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Вывод. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял примерно 12–14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения увеличивается при понижении функции почек.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. В фазе I исследований AUC дабигатрана после перорального применения была примерно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 30–50 мл/мин) по сравнению с таковым у взрослых добровольцев без почечной недостаточности.

У небольшого количества взрослых добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl 10–30 мл/мин) AUC дабигатрана была примерно в 6 раз выше и период полувыведения примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у взрослых добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Противопоказания»). , «Особенности применения» и «способ применения и дозы»).

Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек (уровень клубочковой фильтрации)

(CrCl) - период полувыведения, часы (gCV %; интервал): ≥ 80 мл/мин – 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–мл/мин – 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–мл/мин – 18,4 (18,5%; 13,3–23,0); мл/мин –27,2 (15,3%; 21,6–35,0).

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с НФП с тяжелыми нарушениями функции почек (CrCl 15–30 мл/мин), применявших дабигатран 2 этилат сутки.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через 2 ч после приема последней дозы, составляла 202 нг /мл (гКВ 70,6%).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 взрослых пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин в течение 4 часов и со скоростью кровотока или 200 мл/мин или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50% и до 60% соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается с понижением концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимоотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC с 40% до 60% и Cmax более чем на 25% по сравнению с таковым у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в процессе исследования RE-LY: примерно на 31% более высокая концентрация у пациентов ≥75 лет и примерно на 22% более низкая концентрация у пациентов

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда – Пью) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев было в категории ≥ 50 кг и

Пол. Распределение активного вещества в процессе исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений было на 40-50% выше у пациентов женского пола; Коррекция дозы не рекомендуется. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30% более высокие концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не рекомендуется (см. «Способ применения и дозы»).

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимой межэтнической разницы у пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали подавление или индуцирование главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными субстанциями, как аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с транспортером Р-gp) и диклофенак (CYP2С9).

Показания

Первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторами риска, такими как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация ), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующих ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Противопоказания

· Известна повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилата или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

· тяжелые нарушения функции почек (CrCl

· Активное клинически значимое кровотечение.

· Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция; кровотечение, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.

· Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин), производные гепарина (фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан). с или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют в течение катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

· нарушения функции печени или заболевания печени, которые могут влиять на выживание.

· Одновременное применение таких сильных ингибиторов Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация глекапревира/пибрентасвира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

· Искусственный клапан сердца, требующий антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства» («Фармакодинамика»)).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Взаимодействие транспортера

Дабигатрана Этексилат является субстратом для эфлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp ожидаемое приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (по признакам кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы Р-gp

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Кетоконазол. Кетоконазол повышает общее значение AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2,38 раза и в 2,35 раза после перорального приема дозы 400 мг и в 2,53 раза и в 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола. в сутки.

Дронедарон. При одновременном применении этексилата дабигатрана и дронедарона общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана повышались примерно в 2,4 раза и в 2,3 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона 2 раза в сутки и примерно в 2,1 раза и в 1, 9 раз соответственно после применения однократной дозы 400 мг.

Итраконазол и циклоспорин. Учитывая результаты in vitro , ожидается эффект, подобный таковому при применении кетоконазола.

Глекапревир/пибрентасвир. Одновременное применение этексилата дабигатрана с фиксированной комбинацией ингибиторов Р-gp глекапревира/пибрентасвира увеличивает влияние дабигатрана и может повысить риск кровотечения.

Одновременное применение не рекомендуется

Такролимус. Выяснено in vitro , что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Рgp, как и итраконазол и циклоспорин. Не было клинически исследовано применение этексилата дабигатрана с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим субстратом Р-gp (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование такролимуса P-gp слабее, чем сильными ингибиторами Р-gp.

Необходима осторожность при одновременном применении (см. разделы « Особенности применения » и « Способ применения и дозы »)

Верапамил. При одновременном применении этексилата дабигатрана (150 мг) и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Наибольшее повышение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, которое применялось за один час до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 2,8 раза и AUC примерно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с длительным высвобождением (увеличение Cmax примерно в 1,9 раза и AUC – примерно в 1,7 раза) или введении многократных доз верапамила (увеличение Cmax примерно в 1,6 раза и AUC примерно в 1,5 раза) ).

Значительного взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 ч после приема этексилата дабигатрана (увеличение Cmax примерно в 1,1 раза и AUC примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа.

Амиодарон. При одновременном применении этексилата дабигатрана с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) существенно не изменялись. AUC и Cmax увеличились примерно в 1,6 раза и в 1,5 раза соответственно. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, возможность взаимодействия может существовать несколько недель после прекращения применения амиодарона (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Хинидин. Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 ч до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в сутки в течение 3 дней, на 3-й день – с или без хинидина. AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 раза и в 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Кларитромицина. При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатраном этексилатом здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение AUC примерно в 1,19 раза и Cmax примерно в 1,15 раза.

Тикагрелор. При одновременном применении одной дозы этексилата дабигатрана 75 мг с высокой начальной дозой тикагрелора 180 мг AUC и Cmax дабигатрана повышались в 1,73 раза и в 1,95 раза соответственно. После применения многократных доз тикагрелора (90 мг 2 раза в сутки) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 раза и в 1,46 раза для AUC и Cmax соответственно.

Сопутствующее применение наивысшей начальной дозы тикагрелора 180 мг и этексилата дабигатрана 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC и Cmax дабигатрана в 1,49 раза и в 1,65 раза соответственно по сравнению с такими в случае применения только дабигатрана этексилата. Когда высшую начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 ч после применения 110 мг этексилата дабигатрана (в равновесной концентрации), повышение AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана было уменьшено до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно по сравнению с такими в случае применение только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется в начале применения тикагрелора в самой высокой начальной дозе.

Сопутствующее применение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) со 110 мг этексилата дабигатрана увеличивает AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 раза и в 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана.

Посаконазол. Посаконазол также ингибирует P-gp в определенной степени, но не был клинически исследован, поэтому следует быть осторожными при совместном применении этексилата дабигатрана с посаконазолом.

Индукторы Р-gp

Следует избегать одновременного применения.

Рифампицин, экстракт зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин. При одновременном применении возможно снижение концентрации дабигатрана.

Передозировка рифампицина дозой 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую Cmax дабигатрана и распределение на 65,5% и 67% соответственно. Индуцирующее влияние снизилось, что привело к распределению дабигатрана, близкого к стандартному, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшее увеличение биодоступности не наблюдалось после следующих 7 дней.

Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир

Одновременное применение не рекомендуется

Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы. Воздействуют на Р-gp (как ингибиторы и как индукторы). Они не исследовались, поэтому не рекомендуются для одновременного применения с дабигатраном этиксилатом.

Субстрат Р-gp

Дигоксин. В процессе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении этексилата дабигатрана и дигоксина не наблюдалось никаких изменений показателей дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана.

Антикоагулянты и лекарства, противодействующие агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с дабигатраном этексилатом: антикоагулянты, такие как НФГ, низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболи, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см.

Согласно ограниченным данным исследования RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатраном этексилатом и варфарином повышает количество случаев значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. См. раздел «Противопоказания»). Кроме того, одновременное применение антиагрегантов, ацетилсалициловой кислоты (АСК) или клопидогреля примерно вдвое увеличивает частоту основных кровотечений как из дабигатрана этиксилатом, так и с варфарином (см. раздел «Особенности применения»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера или во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. "Противопоказания").

Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, противодействующими агрегации тромбоцитов

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной аналгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатраном этиксилатом. При длительном применении НПВП с дабигатраном этексилатом и варфарином в процессе исследования RE-LY повышался риск кровотечения примерно на 50%.

Клопидогрель. У молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение этексилата дабигатрана и клопидогреля не вызывало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелем. К тому же AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана и влияние дабигатрана на угнетение агрегации тромбоцитов остаются неизменными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При применении 300 мг или 600 мг клопидогреля AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались примерно на 30–40% (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота. Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение АСК с дабигатраном этиксилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18% или до 24% (в дозе АСК 81 мг или 325 мг соответственно) (см. раздел « Особенности применения»).

Низкомолекулярные гепарины. Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин и дабигатрана этексилат, не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки через 24 ч после приема последней дозы эноксапарина распределение дабигатрана было несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (однократная доза составляет 220 мг). Высшая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения этексилата дабигатрана с претерапией эноксапарином по сравнению с таковой при лечении только этексилатом дабигатрана. Это происходит вследствие остатка эффекта лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагулянтные тесты дабигатрана.

Другие взаимодействия

Одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОС) или селективных ингибиторов обратного захвата норепинефрина (СИОН). СИОЗС и СИЗОН повышают риск кровотечения во время исследования во всех группах лечения.

Вещества, влияющие на желудочный рН

Пантопрозол. При одновременном применении этексилата дабигатрана в комбинации с пантопразолом наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана примерно на 30%. В процессе клинических испытаний пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) принимали сопутствую с дабигатраном этексилатом. Одновременное применение ИПП не снижало эффективности этексилата дабигатрана.

Ранитидин. Одновременное применение ранитидина и этексилата дабигатрана не оказало клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана.

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем этексилата дабигатрана и дабигатрана.

Этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не имеют in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.

Особенности применения

Риск кровотечения. Дабигатрана этексилат следует с осторожностью применять при состояниях с высоким риском кровотечения или при одновременном применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина по невыясненным причинам и/или гематокриту или при понижении артериального давления следует исследовать наличие кровотечений.

При возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический реверсивный агент идаруцизумаб доступен для назначения. Дабигатран выводится при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежей замороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или тромбоцитов (см. раздел «Передозировка»).

В процессе клинических исследований применение дабигатрана этексилата ассоциировалось с высоким уровнем массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) при применении препарата 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска включают сопутствующее применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрель и АСК, или с НПВП, как наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.

Факторы, которые могут повысить риск кровотечения

Фармакодинамические и кинетические факторы: возраст ≥75 лет.

Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови. Значительны: умеренная почечная недостаточность (CrCl 30–50 мл/мин); сильные ингибиторы Pgp (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); одновременное применение от легких до умеренных ингибиторов Р-gp, таких как амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Незначительные: низкая масса тела (50 кг). Данные по категории пациентов с массой тела

Фармакодинамические взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): АСК и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрель; НПВП; СИОЗС или СИЗОН; другие лекарственные средства, которые могут усугублять гемостаз.

Заболевание/процедуры с риском кровотечений: врожденные или приобретенные нарушения свертывания крови; тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов; недавняя биопсия или массивная травма; бактериальный эндокардит; эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс.

Предупредительные меры и управление рисками кровотечений

О предупреждении развития геморрагических осложнений см. См. раздел «Передозировка».

Оценка пользы и риска. Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например, НПВП, антиагрегационными препаратами, СИЗОС и СИЗОН, см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), значительно повышающие риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. Дабигатрана этексилат следует применять только в случае, когда ожидаемая польза превосходит потенциальный риск кровотечений.

Тщательное клиническое наблюдение. Рекомендовано тщательное клиническое наблюдение по поводу возникновения признаков кровотечения или анемии в течение лечения, особенно при сочетании факторов риска. Следует проявлять осторожность при одновременном применении этексилата дабигатрана с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы Р-gp) и в случае появления кровотечения, особенно у пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий ).

Рекомендовано тщательное клиническое наблюдение по поводу возникновения признаков кровотечения при одновременном лечении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение применения дабигатрана этексилата. Пациенты, у которых развилась ОПН, должны прекратить применение дабигатрана этексилата (см. раздел «Противопоказания»).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение, исследовать источник кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического реверсивного агента (идаруцизумаб).

Дабигатран выводится при гемодиализе.

Применение ИПП. Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ИПП.

Лабораторные характеристики коагуляции. Хотя данное лекарственное средство в целом не требует антикоагулянтного мониторинга, определение антикоагулянтного воздействия, связанного с дабигатраном, может быть полезно для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Значения рТЧ, ЧОК и АЧТВ могут быть очень полезными, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тест международного нормализованного отношения (МНО) недостоверен у пациентов, применявших дабигатрана этексилата, поскольку наблюдалось ложноположительное повышение МНО. Поэтому тест МНО не следует проводить.

В таблице 1 приведены нижние пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 1

Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений

Использование фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта. Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТЧ, ЭСТ или АЧТВ не превышают верхний предел нормы (ВМН) в соответствии с местными референтными значениями.

Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие этиксилат дабигатрана и проходящие хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения этексилата дабигатрана.

Пациенты могут применять дабигатрана этексилата при кардиоверсии. Данные о применении этексилата дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует соблюдать осторожность при прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может длиться дольше (см. раздел Фармакокинетика). Необходимо соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы Фармакодинамика и Противопоказания) может помочь определить, есть ли нарушение гемостаза.

Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение этексилата дабигатрана нужно временно прекратить. Когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический реверсивный агент идаруцизумаба. Дабигатран выводится при гемодиализе.

Возвратное действие к терапии дабигатраном вызывает тромботический риск у пациентов. Применение дабигатрана этексилата можно восстановить через 24 ч после введения идаруцизумаба, если пациент клинически стабильный и был достигнут адекватный гемостаз.

Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение этексилата дабигатрана нужно временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство следует отложить по меньшей мере на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть увеличен. Следует учесть риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением.

Плановая операция . Если возможно, применение этексилата дабигатрана следует прекратить по меньшей мере за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность прекращения применения этексилата дабигатрана за 2–4 дня до операции.

Таблица 2

Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут потребовать полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случае травматической или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать не менее 2 ч до приема первой дозы этексилата дабигатрана. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении по неврологическим симптомам и симптомам спинномозговой или эпидуральной гематомы.

Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этиксилата следует возобновить/начать после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только разрешит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.

Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно с пониженной функцией почек, следует проводить терапию с осторожностью (см. разделы «Фармакодинамика» и «Противопоказания»).

Пациенты с высоким риском смертности при оперативном вмешательстве и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные об эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Хирургическое вмешательство по перелому костей тазобедренного сустава. Нет данных о применении этексилата дабигатрана пациентам, перенесшим обширную ортопедическую операцию по перелому костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, более чем в 2 раза превышавшие ВМН, были исключены из основных испытаний. Из-за отсутствия опыта применения прием этексилата дабигатрана не рекомендован для этой группы пациентов. Пациентам с печеночной недостаточностью или заболеваниями печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с индукторами Р-GP. Одновременное применение индукторов Р-gp ожидаемое приведет к снижению уровня дабигатрана в плазме крови, поэтому следует избегать одновременного применения с указанной группой лекарственных средств (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом. Прямые оральные антикоагулянты, включая этиксилат дабигатрана, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение прямыми оральными антикоагулянтами может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией.

Инфаркт миокарда. Согласно данным клинического исследования RE-LY (ИНФП, см. раздел «Фармакодинамика») (дабигатрана этексилат – 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг – 2 раза в сутки и варфарин) наивысший абсолютный риск инфаркта миокарда наблюдается с подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с сахарным диабетом или коронарной артерией, пациенты с фракцией выброса левого желудочка.

Согласно данным исследований ТГВ/ЛЭ , более высокий показатель частоты случаев инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, применявших дабигатрана этэксилат, чем у тех, кто применял варфарин: 0,4% и 0,2% соответственно в кратковременных исследованиях и 0,8% 0,1% в длительных исследованиях.

Согласно данным другого исследования, в котором сравнивались дабигатрана этексилат и плацебо, показатель частоты случаев инфаркта миокарда составил 0,1% у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, и 0,2% у пациентов, получавших плацебо.

Больные раком (ТГВ/ЛЕ). Эффективность и безопасность применения лекарственного средства для этой группы пациентов не исследовались.

Особые оговорки по применению. Вынимая капсулу ^{Дабифор} из блистера, следует придерживаться следующих правил: отделить один отдельный блистер от другого блистера вдоль перфорированной линии; извлекать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снять фольгу с блистера, не продавливая фольгу капсулой.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в течение периода применения лекарственного средства ^{Дабифор} .

Беременность. Нет соответствующих данных о применении лекарственного средства ^{Дабифор} беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Беременным не следует применять этиксилат дабигатрана, кроме случаев, когда ожидаемая польза для женщины будет превышать потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на грудных младенцев. В качестве оговорки следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Дабигатрана этексилат не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Первичное предотвращение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в ортопедической хирургии

Рекомендуемые дозы этексилата дабигатрана и продолжительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии приведены в таблице 3.

Таблица 3

Рекомендуемые дозы и длительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии

*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил (см. «Особые группы пациентов») .

Для обеих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, следует начать с 2 капсул в сутки.

Оценка функции почек до и в течение лечения этексилатом дабигатрана

Для всех пациентов, особенно для больных пожилого возраста (>75 лет), поскольку нарушения функции почек могут часто возникать в этой возрастной группе:

Перед началом терапии дабигатрана этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL. средствами).

Метод, используемый для оценки функции почек (CrCL, мл/мин) – это метод Кокрофта – Голта.

Пропущенная дозировка. Рекомендуется продолжить применение суточной дозы этексилата дабигатрана в то же время на следующий день.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема дабигатрана этексилата. Лечение дабигатрана этиксилатом нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом при возникновении желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»).

Переход с приема дабигатрана этексилата на прием парентерального антикоагулянта. Перед переходом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 ч после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход по лечению парентеральными антикоагулянтами на прием дабигатрана этексилата. Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0-2 ч до времени вероятного применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия). )).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (CrCL этексилата дабигатрана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с умеренным нарушением функции почек (CrCL 30–50 мл/мин) рекомендуется уменьшение дозы (см. таблицу 3 выше и разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Одновременное применение этексилата дабигатрана с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Дозу дабигатрана этиксилата необходимо уменьшить, как указано в таблице 3 (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). В этом случае дабигатрана этикет и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяющим верапамил, следует уменьшить дозу дабигатрана этексилата до 75 мг/сут (см. разделы «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста (75 лет) дозу рекомендуется уменьшить (см. таблицу 3 и разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Масса тела. Клинический опыт применения лекарственного средства у пациентов с массой тела > 110 кг при рекомендованном режиме дозировки ограничен. Учитывая существующие клинические и кинетические данные, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»).

Пол. Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (предотвращение ИНФП).

Лечение ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Таблица 4

Рекомендуемые дозы при ИНФП, ТГВ и ЛЕ

В случае ТГВ/ЛЭ рекомендуется применять 220 мг этексилата дабигатрана: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная дозировка базируется на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях.

См. раздел информацию, приведенную ниже, и разделы "Фармакодинамика", "Фармакокинетика", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения".

В случае непереносимости этексилата дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом относительно перехода на альтернативную приемлемую терапию для предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения ТГВ/ЛЕ.

Оценка функции почек до и в течение лечения этексилатом дабигатрана

У всех пациентов, особенно у пациентов пожилого возраста (>75 лет), поскольку почечная недостаточность может часто возникать у пациентов этой возрастной группы:

· Перед началом терапии этексилатом дабигатрана функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (CrCL

· следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на нарушение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами).

Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентам в возрасте от 75 лет:

· Во время терапии дабигатрана этиксилатом следует оценивать функцию почек по меньшей мере 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидрации, совместном применении с определенными лекарственными средствами).

Метод, который использовался для оценки функции почек (CrCL, мл/мин) – это метод Кокрофта – Голта.

Продолжительность лечения при ИНФП, ТГВ и ЛЕ

При ИНФП применение препарата должно быть длительным.

При ТГВ и ЛЭ длительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Краткосрочное лечение (не менее 3 месяцев) должно базироваться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а длительное лечение должно базироваться на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ.

Пропущенная дозировка. Пропущенную дозу этексилата дабигатрана можно принять за 6 часов до установленного времени применения следующей дозы. Если до применения следующей дозы осталось менее 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема дабигатрана этексилата. Лечение дабигатрана этиксилатом нельзя прекращать без медицинской консультации. Пациентам следует предупредить, что в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия, они должны связаться с врачом (см. раздел «Побочные реакции»).

Переход с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт. Перед переходом из применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 12 ч после приема последней дозы (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Переход по применению парентеральных антикоагулянтов на прием дабигатрана этексилата. После прекращения применения парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0–2 ч до времени вероятного применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например, внутривенное НФГ (см. раздел «Взаимодействие с другими виды взаимодействий»).

Переход по применению этексилата дабигатрана на антагонисты витамина К. Условия перехода на применение антагонистов витамина К на основе CrCl:

- CrCl ≥ 50 мл/мин, начало применения антагонистов витамина К – за 3 дня до прекращения применения дабигатрана этексилата;

- CrCl ≥ 30 – дабигатрана этексилата.

Поскольку дабигатрана этексилат может повысить МНВ, то МНВ будет лучше отражать эффект антагонистов витамина К только через 2 дня после прекращения применения дабигатрана этексилата. До этого времени показатель МНО следует рассматривать с оговоркой.

Переход по применению антагонистов витамина К на дабигатран этэксилат. Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Дабигатрана этексилат можно применять, как только МНВ будет составлять

Кардиоверсия. Пациенты могут применять дабигатрана этексилата при кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (предотвращение ИНФП). Данные о применении этексилата дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки пациентам с катетерной абляцией отсутствуют.

Чрескожная коронарная ангиопластика ( ЧКА) со стентированием (ИНФП). Пациентов с НФП, перенесших ЧКА со стентированием, можно лечить с помощью этексилата дабигатрана в комбинации с антитромбоцитарными средствами после достижения гемостаза (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Относительно особенностей подбора дозы для этой категории пациентов см. таблицу 4.

Пациенты с риском кровотечения. Пациенты с повышенным риском кровотечения (см. разделы «Фармакологические свойства», Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения») следует тщательно контролировать клинически (по признакам кровотечения или анемии). Индивидуальная коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента (см. таблицу 4). Тест на коагуляцию (см. раздел «Особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерной экспозицией дабигатрана. Если обнаружена чрезмерная экспозиция дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения, рекомендуется сниженная доза 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. При клинически значимом кровотечении лечение следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью можно рассмотреть уменьшение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. таблицу 4 и раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек. Лечение пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (CrCl дабигатрана этексилатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с легкими нарушениями функции почек (CrCl 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (CrCl 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза этексилата дабигатрана составляет 300 мг – по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы этексилата дабигатрана до 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение этексилата дабигатрана с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Не следует корректировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Пациентам, применяющим одновременно верапамил, следует снизить дозу (см. таблицу 4 и разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). В этом случае дабигатрана следует применять этэксилат и верапамил в одно и то же время.

Масса тела. Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика), но пациентам с массой тела

Пол. Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Способ применения и дозы

Лекарственное средство ^{Дабифор} , капсулы, можно принимать независимо от употребления пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Нет обоснования применения лекарственного средства Дабифор^® детям по показаниям:

- предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава;

- предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;

- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ).

Передозировка

Дозы дабигатрана этиксилата, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения.

При подозрении на передозировку с помощью теста на коагуляцию можно определить риск кровотечения (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Калиброванный количественный рТЧ тест или повторное измерение рТЧ позволяет предположить, когда определенные уровни дабигатрана будут достигнуты (см. раздел «Фармакологические свойства»), также как дополнительную меру можно начать диализ.

Чрезмерное противодействие свертыванию может потребовать прекращения лечения дабигатрана этиксилатом. Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, следует поддерживать адекватный диурез.

Поскольку связывание с белками плазмы крови низкое, дабигатран может выводиться посредством диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Управление геморрагическими осложнениями

При геморрагических осложнениях следует прекратить лечение и выяснить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови, в зависимости от назначения врача.

При возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое воздействие дабигатрана (см. особенности применения).

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные об их пользе в клинических проявлениях, а также возможном риске восстановления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут оказаться недостоверными после применения предлагаемых концентратов коагуляционных факторов. Следует проявлять осторожность при толковании этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении тромбоцитных концентратов в случаях, когда имеется тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.

Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена при значительном кровотечении (при наличии данного эксперта).

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Безопасность этексилата дабигатрана была оценена в процессе клинических испытаний примерно у 64000 пациентов, из них примерно 35000 пациентов получали лечение дабигатрана этексилатом.

В общей сложности у 9% пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (краткосрочное лечение до 42 дней), 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые лечились для предотвращения инсульта и системной эмболии (более 3%). пациентов, которым лечили ТГВ/ЛЭ, и 15% пациентов, лечившихся для предотвращения ТГВ и ЛЭ, наблюдались побочные реакции.

Чащей побочной реакцией было кровотечение, наблюдавшееся приблизительно у 14% пациентов с краткосрочным лечением по поводу замены тазобедренного или коленного сустава, у 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, длительно лечившихся для предотвращения инсульта и системной эмболии4 и % у пациентов, которым лечили ТГВ/ЛЭ.

Поскольку группы пациентов, лечившихся по трем показаниям, не сопоставимы и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в таблицах 6–10.

Хотя в процессе клинических исследований частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и, в зависимости от локализации, вызывать потерю трудоспособности, угрожать жизни или даже приводить к летальному исходу.

В таблице 5 приведены побочные реакции, выявленные во время исследований и постмаркетинговых данных по показаниям первичного предотвращения венозной тромбоэмболии после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного или коленного сустава, предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий. и легочной эмболии, по системе органов и частоте Частота определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Учитывая фармакологический механизм действия, применение этексилата дабигатрана может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения и/или анемии. В процессе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек (например, желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при продолжительном лечении дабигатрана этиксилатом по сравнению с лечением антагонистами витамина К. Таким образом, дополнительно к достаточному клиническому наблюдению, лабораторная проверка показаний для гемоглобина/гемат. кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, влияющей на гемостаз, или с сильными ингибиторами P-gp (см. раздел «Особенности применения» («Риск кровотечения»). »)). Геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головные боли или отеки по невыясненной причине, одышка и шок по невыясненной причине.

Сообщалось, что известные осложнения кровотечения, такие как компартмент-синдром, острая почечная недостаточность из-за гипоперфузии и нефропатии, связанной с антикоагулянтной терапией, наблюдались у пациентов с благоприятными факторами риска при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния у любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана – идаруцизумаб – может применяться при возникновении неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

Первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии

В таблице 6 приведены данные о количестве (%) пациентов, принимавших участие в двух основных исследованиях предотвращения венозного тромбоэмболизма.

Таблица 6

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска.

В таблице 7 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых кровотечений, которые наблюдались в процессе проветальных исследований предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица7

Клинические преимущества дабигатрана этексилата по предотвращению инсульта и системной эмболии и сниженный риск внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгруппах, например по почечной недостаточности, возрасте, одновременном применении других лекарственных средств, таких как антитромбоци. Определенная субгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, поэтому чрезмерный риск кровотечения для дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, типичного в течение 3–6 месяцев после начала терапии дабигатраном этексилатом.

Лечение ТГВ и ЛЕ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЕ у взрослых (лечение ТГВ/ЛЕ)

В таблице 8 представлены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в процессе объединенных основных исследований лечения ТГВ/ЛЕ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значительно ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 8

Кровотечения для обоих методов лечения были оценены после первого применения этексилата дабигатрана или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Включает все случаи кровотечений, которые наблюдались при применении дабигатрана этексилата. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением наблюдавшихся в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.

В таблице 9 представлены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в процессе объединенных основных исследований профилактики ТГВ/ЛЕ. Некоторые кровотечения были значительно ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 9

* Отношения риска не оценивали, поскольку не обнаружено случаев ни в одной из групп пациентов.

В таблице 10 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в процессе основного исследования по профилактике ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/ клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений при номинальном уровне альфа 5% были значительно ниже у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с у пациентов, применявших дабигатрана этексилат.

Таблица 10

Случаи кровотечений в исследовании RE-SONATE, направленном на предупреждение ТГВ и ЛЕ

*Отношение риска не оценивалось, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.

Агранулоцитоз и нейтропения

Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении при применении дабигатрана этексилата. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в течение постмаркетингового исследования населения неизвестной численности, достоверно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент отчетности оценивали как 7 явлений на 1 миллион пациентов в отношении агранулоцитоза и как 5 явлений на 1 миллион пациентов в отношении нейтропении.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

Срок годности

2 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсул в блистерах. По 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Контроль серии, выпуск серии лекарственного средства

ООО ФАРМАСЬЮТИКАЛ ЮРОП С. Л., Испания.

TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE SL, Россия.

Контроль серии, выпуск серии лекарственного средства

Фармадокс Хелске Лтд., Мальта.

Pharmadox Healthcare Ltd., Malta.

Адрес

Ул. Сант Марти, 75-97, Мартореллес, Барселона, 08107, Испания.

C/ de Sant Marti, 75-97, Martorelles, Барселона, 08107, Испания.

KW20A Кордин Индастриал Парк, Паола PLA 3000, Мальта.

KW20A Kordin Industrial Park, Паола PLA 3000, Malta.

Заявитель

АО «Формак».

Местонахождение заявителя. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 63.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины