Холоксан 1 Г

Действующее вещество: ифосфамид;

1 флакон содержит ифосфамид 500 мг или 1 г, или 2 г.

Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый порошок во флаконах для препаратов для инъекций из бесцветного прозрачного стекла объемом 20 мл, 30 мл или 50 мл с резиновыми пробками, коричневыми защитными крышечками, коричневыми алюминиевыми кольцами.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения, аналоги азотистого иприта.

Код АТН L01A A06.

Фармакодинамика

Ифосфамид – цитотоксическое вещество из группы оксазафосфоринов. Химически он сродни азотистому иприту и является синтетическим аналогом циклофосфамида.

Ифосфамид неактивенв пробиркеи активируетсяжитьпреимущественно в печени благодаря микросомальным энзимам, трансформируясь в 4-гидрокси-ифосфамид, находящийся в равновесии со своим таутомером альдоифосфамидом. Альдоифосфамид спонтанно деградирует к акролеину и алкилирующему метаболиту изофосфамиду-лост. Акролеин вызывает уротоксический эффект и фосфамида. Альтернативным методом метаболизма является окисление и деалкилирование боковых цепей хлорэтила.

Цитотоксический эффект ифосфамида является следствием взаимодействия между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Преимущественная точка атаки – это фосфодиэфирные мостики ДНК. Результатом алкилирования является разрыв и сцепление поперечных связей нитей ДНК.

В клеточном цикле перенос через фазу G2 замедляется. Цитотоксический эффект не характерен для определенной фазы клеточного цикла, однако он характерен для клеточного цикла.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, главным образом, со структурно родственными цитостатическими веществами, такими как циклофосфамид, а также с другими алкилирующими веществами. С другой стороны, известно, что опухоли, которые могут быть резистентны к циклофосфамиду или рецидивировать после лечения циклофосфамидом, часто отвечают на лечение ифосфамидом.

Дополнительная информация по лечению рака шейки матки

В рандомизированном открытом исследовании FIGO сравнивали клинические эффекты применения комбинированной терапии цисплатином в дозе 50 мг/м2 каждые 3 недели в течение 6 циклов в сочетании с ифосфамидом в дозе 5 г/м2 (плюс мясо 6 г/м2) каждые 3 недели в течение 6 циклов и монотерапию цисплатином в дозе 50 мг/м2 каждые 3 недели в течение 6 циклов у 151 женщины с раком шейки матки IV стадии. Исследование FIGO продемонстрировало статистически значимый более высокий уровень ответа (31,1% против 17,8%, р = 0,004) и более длительный период выживания без прогрессирования (4,6 против 3,2 месяца, р = 0,003) при применении комбинированной терапии с ифосфамидом по сравнению с таковыми при монотерапии цисплатином. Влияния на всеобщую выживаемость в двух группах наблюдения не было выявлено. Комбинированная химиотерапия с ифосфамидом была связана с большей токсичностью (лейкопения, почечная токсичность, периферическая нейротоксичность и токсическое воздействие на ЦНС) по сравнению с монотерапией цисплатином.

Дополнительная информация о лечении болезни Ходжкина

Частота очередной ремиссии (после неэффективности первичной терапии) на сегодняшний день не изучена в рандомизированных исследованиях. На основании имеющихся открытых исследований вероятность первично прогрессирующих случаев болезни Ходжкина составляет примерно 20% и примерно 30% раннего рецидива после полной ремиссии.

Дети

Саркома Юинга

В рандомизированном контролируемом исследовании 518 пациентов (87% в возрасте до 17 лет) с саркомой Юинга, примитивной нейроэктодермальной опухолью костей или примитивной саркомой костей были рандомизированы в группу лечения ифосфамидом/этопозидом, которая чередуется со стандартным лечением. У пациентов без метастазов на начальном этапе было статистически достоверное улучшение показателя 5-летней выживаемости среди получавших ифосфамид/этопозид (69%) по сравнению с пациентами, получавшими только стандартное лечение (54%). Общая выживаемость через 5 лет составила 72% в группе ифосфамида/этопозида по сравнению с 61% в группе стандартного лечения. Подобные токсические реакции отмечали в обеих группах лечения. У пациентов с метастазами на начальном этапе не было отличий в показателе 5-летней выживаемости без осложнений или общей 5-летней выживаемости по группам лечения.

В рандомизированном сравнительном исследовании ифосфамида (схема VAIA) и циклофосфамида (схема VACA) у 155 пациентов со стандартным риском саркомы Юинга (83% в возрасте до 19 лет) не было выявлено различий в показателях выживаемости без осложнений или общей выживаемости. Меньшая токсичность была продемонстрирована при применении ифосфамида.

Другие онкологические заболевания у детей

Ифосфамид широко изучался в неконтролируемых проспективных исследованиях с участием детей. Применялись различные схемы дозировки и схемы лечения в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Исследовались такие онкологические заболевания у детей: рабдомиосаркома, саркома мягких тканей без рабдомиосаркомы, герминогенная опухоль, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, острый лимфобластный лейкоз, нейробластома и опухоль. Благоприятные частные ответы, полные ответы и показатели выживаемости были задокументированы.

Врач, назначающий лечение, должен руководствоваться схемами химиотерапии для конкретного типа опухолей при выборе конкретной дозы, способа введения и графиков.

Обычно доза ифосфамида при опухоли у детей колеблется от 0,8 до 3 г/м2/сут в течение 2–5 дней при общей дозе 4–12 г/м2 для курса химиотерапии

Фракционное введение ифосфамида проводится путем внутривенной инфузии в течение от 30 минут до 2 часов в зависимости от объема инфузии или рекомендаций протокола.

При введении ифосфамида обязательна уропротекция с применением препарата месна в дозе, эквивалентной 80-120% ифосфамида. Рекомендуется продлить инфузию препарата до 12–48 часов после окончания введения ифосфамида. 20% всей дозы препарата месна следует начально ввести внутривенно болюсно. Во время инфузии ифосфамида и в течение 24–48 часов после окончания его введения требуется гипергидратация на уровне не менее 3000 мл/м2.

При лечении ифосфамидом, особенно при длительном лечении, необходим достаточный диурез и регулярный контроль функции почек. Дети младше 5 лет могут быть более чувствительны к ренальной токсичности, вызванной ифосфамидом, чем дети старшего возраста или взрослые. Сообщалось о серьезной нефротоксичности, что приводит к синдрому Фанкони. О прогрессивном поражении канальцев, что вызывает потенциально изнуряющую гипофосфатемию и рахит, сообщалось редко, но его следует учитывать.

Данные рандомизированных контролируемых клинических исследований в отношении детей ограничены.

Фармакокинетика

Существует линейная связь между концентрацией в плазме крови и введенной дозой ифосфамида. Связывание с белками плазмы крови низкое. Объем распределения примерно соответствует объему жидкости всего организма. При внутривенном введении ифосфамид выявляется в органах и тканях спустя несколько минут.

Ифосфамид может переходить гематоэнцефалический барьер в неизмененном состоянии, по отношению к активным метаболитам этот вопрос на сегодняшний день не изучен. Нет подтвержденных данных о прохождении ифосфамида через плаценту или их экскрецию в грудное молоко. Из-за тератогенности ифосфамида, подтвержденной исследованиями на животных, и его структурное сходство с циклофосфамидом следует ожидать, что ифосфамид также проходит через плаценту и экскретируется в грудное молоко.

Период полувыведения ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита из плазмы крови составляет от 4 до 7 часов.

Ифосфамид и его метаболиты выводятся главным образом почками. При введении фракционной дозы 1,6-2,4 г/м2 поверхности тела/сут в течение трех дней подряд - 57%, а при введении высокой однократной дозы 3,8-5 г/м2 поверхности тела - 80% введенной дозы выводится в форме метаболитов или неизмененного ифосфамида в течение 72 часов. Количество выводимого неметаболизированного ифосфамида достигает 15% и 53% соответственно.

Опухоли яичек

В составе комбинированной химиотерапии пациентов с распространенными опухолями II-IV стадии согласно классификации TNM (международная классификация злокачественных опухолей) (семиномы и несеминомы), которые недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную химиотерапию.

Цервикальная карцинома (карцинома шейки матки)

Паллиативная комбинированная химиотерапия цисплатином/ифосфамидом (без дополнительных комбинированных препаратов) карциномы шейки матки IV B стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) (если проведение радикального лечения хирургическим путем или радиационной терапии невозможно.

Рак молочной железы

Как паллиативная терапия распространенного резистентного или рецидивирующего рака молочной железы.

Немелкоклеточная бронхиальная карцинома

В качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями.

Мелкоклеточная бронхиальная карцинома

В составе комбинированной химиотерапии.

Саркома мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому)

В качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии рабдомиосаркомы или остеосаркомы при неэффективности стандартного лечения. В качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии других сарком мягких тканей при неэффективности хирургической и радиационной терапии.

Саркома Юинга

В составе комбинированной химиотерапии при неэффективности первичной цитостатической терапии.

Неходжкинские лимфомы

В составе комбинированной химиотерапии пациентов с высокозлокачественными неходжкинскими лимфомами недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную терапию. В составе комбинированной терапии пациентов с рецидивирующими опухолями.

Болезнь Ходжкина

Для лечения пациентов с болезнью Ходжкина, прежде всего с прогрессирующим течением или в начале рецидива (продолжительность полной ремиссии менее одного года), после неудачного проведения первичной химиотерапии или радиохимиотерапии в рамках установленных режимов комбинированной химиотерапии, таких как протокол MINE.

Ифосфамид противопоказан пациентам с:

• Известной гиперчувствительностью к ифосфамиду или любому из его метаболитов;
• тяжелыми нарушениями функции костного мозга (особенно пациентам, предварительно проходившим лечение цитотоксическими препаратами или радиационную терапию);
• воспалением мочевого пузыря (циститом);
• нарушениями функции почек и/или обструкцией мочевыводящих путей;
• острыми инфекциями.

Период лактации.

Планируемое сопутствующее или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или тяжесть токсических эффектов (в результате фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий), требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков.

Состояние пациентов, получающих такие комбинации, следует тщательно контролировать по появлению признаков токсичности для обеспечения своевременного вмешательства.

Состояние пациентов, получающих лечение ифосфамидом и препаратами, снижающими его активацию, следует контролировать по поводу потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы препарата.

• Следует принимать во внимание усиление миелотоксичности вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами или радиационной терапии, например с аллопуринолом или гидрохлоротиазидом.
• В результате иммуносупрессивного эффекта ифосфамида следует ожидать снижения ответа на вакцины. При введении живых вакцин могут развиться вакциноиндуцированные инфекции.
• Производные кумарина: об увеличении INR (международного нормализованного отношения) сообщалось у пациентов, получающих ифосфамид и варфарин. Одновременное введение ифосфамида с варфарином может усилить антикоагулянтный эффект последнего и, таким образом, повысить риск кровоизлияния.
• Одновременное применение нефротоксических препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, ацикловир, карбоплатин или амфотерицин B может усилить нефротоксический эффект ифосфамида.
• Возможно кумулятивное влияние на ЦНС, если ифосфамид применяют одновременно, например с противорвотными средствами, нейролептиками, транквилизаторами, седативными средствами, наркотиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами или антигистаминными средствами. Указанные выше препараты следует применять с особой осторожностью при ифосфамидиндуцированной энцефалопатии, а по возможности вообще их отменить.
• Лечение ифосфамидом может усилить гипогликемический эффект сульфонилмочевины.
• Апрепитант: отчеты свидетельствуют о повышенной нейротоксичности в результате применения ифосфамида у пациентов, получающих профилактическое лечение противорвотным препаратом апрепитант, который является одновременно индуктором и умеренным ингибитором CYP 3A4. При проведении предварительного или сопутствующего лечения необходимо учесть возможность повышенного образования метаболитов, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности (в зависимости от индуцированных ферментов).
• Ингибиторы CYP 3A4: снижение активации и метаболизма ифосфамида может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Ингибирование CYP 3A4 может также привести к повышенному образованию метаболита и фосфамида, связанному с развитием ЦНС и нефротоксичности. Ингибиторы CYP 3A4 включают флуконазол, итраконазол, кетоконазол, сорафениб.
• Индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например, ферментов цитохрома P450). Необходимо учесть возможность повышенного образования метаболитов, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности (в зависимости от индуцированных ферментов), в случае проведения предварительного или сопутствующего лечения такими препаратами как карбамазепин, кортикостероиды, препараты зверобоя, фенобарбитал, фенитоин, рифампин.
• Потенцирование гематотоксичности и/или иммуносупрессии может быть результатом одновременного применения с ингибиторами АПФ, поскольку они могут вызвать развитие лейкопении и агранулоцитоза; с карбоплатином, что может привести к увеличению нефротоксичности; цисплатином - цисплатининдуцированная потеря слуха может ухудшиться во время сопутствующей терапии и фосфамидом; с натализумабом.
• Повышение кардиотоксичности может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например антрациклинов или облучения участка сердца.
• Повышение легочной токсичности может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, амиодарона, G-CSF, GM-CSF (колониестимулирующего фактора гранулоцитов, колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов).
• Повышенный риск развития геморрагического цистита может являться результатом совместного действия ифосфамида и, например, бусульфана, облучения мочевого пузыря.
• Повышенный терапевтический эффект и токсичность при сопутствующем применении хлорпромазина трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы, таких как дисульфирам (антабус).
• Потенцирование мышечно расслабляющего воздействия суксаметония.
• Алкоголь: у некоторых пациентов алкоголь может увеличить тяжесть и фосфамидиндуцированной тошноты и рвоты.
• Доцетаксел: об увеличении частоты случаев желудочно-кишечной токсичности сообщалось, когда ифосфамид применялся к инфузии доцетаксела.
• Тамоксифен: одновременное применение тамоксифена и химиотерапии может увеличить риск тромбоэмболических осложнений.
• Иринотекан: снижение уровня активного метаболита иринотекана.

Ифосфамид может усугубить проявления кожных реакций во время лучевой терапии.

Грейпфруты содержат вещество, которое может снизить активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. По этой причине пациентам, получающим лечение ифосфамидом, следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока.

У отдельных пациентов факторы риска развития токсического действия ифосфамида и его последствий, описанные в этом и других разделах, могут приравниваться к противопоказаниям. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска и ожидаемых преимуществ применения препарата. В случае развития нежелательных реакций в зависимости от их тяжести может возникнуть необходимость в изменении дозировки или прекращении лечения.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции

Лечение ифосфамидом может привести к миелосупрессии и значительному угнетению иммунных реакций, что может привести к развитию тяжелых инфекционных заболеваний, включая пневмонии, а также других бактериальных грибковых, вирусных, паразитарных инфекций, сепсиса и септического шока. Поступали сообщения о летальных исходах, связанных с развитием миелосупрессии в результате применения ифосфамида.

Миелосупрессия, индуцированная применением ифосфамида, может приводить к развитию лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (связанной с повышенным риском развития кровотечений) и анемии.

Применение ифосфамида, как правило, сопровождается дальнейшим понижением количества лейкоцитов. Максимальное снижение количества лейкоцитов обычно наступает примерно на второй неделе применения препарата. Затем количество лейкоцитов снова повышается.

Развитие тяжелой миелосупрессии особенно следует ожидать у пациентов, предварительно получивших лечение и/или получающих сопутствующую химиотерапию/гематотоксические препараты, и/или лучевую терапию. Одновременное применение других иммунодепрессантов может увеличить тяжесть иммуносупрессии, вызванной ифосфамидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риск развития миелосупрессии зависит от дозы препарата и увеличивается при применении одной высокой дозы по сравнению с таковым при фракционном введении препарата.

Риск развития миелосупрессии увеличивается у пациентов с сахарным диабетом или с пониженной функцией почек.

Возможна реактивация латентных инфекций. У пациентов, получавших лечение ифосфамидом, сообщалось о реактивации различных вирусных инфекций.

В некоторых случаях нейтропении может быть целесообразным (по усмотрению врача, назначающего лечение) проведение антимикробной профилактики.

В случае развития нейтропенической лихорадки следует назначать антибиотики и/или противогрибковые препараты.

Рекомендуется проведение тщательного мониторинга гематологических показателей. Количество лейкоцитов, тромбоцитов и уровни гемоглобина следует определять перед каждым применением препарата и через определенные промежутки времени после применения препарата.

Ифосфамид следует применять с осторожностью всем пациентам с тяжелыми нарушениями функции костного мозга, иммуносупрессией тяжелой степени и при наличии инфекции.

Токсическое воздействие на центральную нервную систему, нейротоксичность.

Применение ифосфамида может стать причиной токсического воздействия на ЦНС и привести к развитию других нейротоксических эффектов. Проявления токсического действия на ЦНС, о которых сообщалось во время лечения ифосфамидом, включают спутанность сознания, сонливость, ком, галлюцинации, нечеткость зрения, психотическое поведение, экстрапирамидные симптомы, недержание мочи, судороги.

Также сообщалось о периферической нейропатии, связанной с применением ифосфамида.

Нейротоксическое влияние ифосфамида может проявиться в течение периода от нескольких часов до нескольких дней после первого введения препарата и в большинстве случаев исчезает в течение 48–72 часов после прекращения применения ифосфамида. Симптомы могут сохраняться в течение более продолжительного времени. Иногда выздоровление было неполным. Поступали сообщения о летальных исходах, связанных с токсическим влиянием препарата на ЦНС.

Зарегистрированы случаи рецидива токсического воздействия препарата на ЦНС после нескольких обычных курсов лечения.

О токсичном влиянии препарата на ЦНС сообщалось очень часто и, очевидно, это влияние зависит от дозы препарата.

Другие факторы риска, которые были продемонстрированы или указаны в публикациях, включают нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови; низкие уровни сывороточного альбумина; печеночную дисфункцию; низкие уровни билирубина, низкие уровни гемоглобина, снижение количества лейкоцитов; ацидоз, низкие уровни сывороточных бикарбонатов; электролитный дисбаланс, гипонатриемию и неадекватную секрецию АДГ (вазопрессина), водную интоксикацию, низкое потребление жидкости; наличие метастазов в головном мозге, предварительное заболевание ЦНС, облучение головного мозга; церебральный склероз; периферическую васкулопатию; наличие опухоли в нижней части живота, массивное заболевание органов брюшной полости; неудовлетворительное общее состояние, пожилой возраст, детский возраст; ожирение, женский пол, индивидуальную склонность; взаимодействие с другими лекарственными препаратами (такими как апрепитант, ингибиторы CYP 3A4), алкоголем, злоупотребление лекарственными средствами или предварительное лечение цисплатином.

Нейротоксичность часто проявляется у пациентов без идентифицированных факторов риска.

При риске токсического действия препарата на ЦНС и других нейротоксических эффектов необходим тщательный мониторинг состояния пациента.

При развитии энцефалопатии применение ифосфамида необходимо прекратить. Возможность повторного применения ифосфамида должна определяться после тщательной оценки преимуществ и рисков для пациента.

В публикациях сообщается об успешном и неуспешном применении метиленового синего для лечения и профилактики энцефалопатий, связанных с применением ифосфамида.

Из-за наличия потенциала развития дополнительных эффектов лекарственные средства, действующие на ЦНС (такие как противорвотные, седативные, наркотические или антигистаминные препараты), следует применять с особой осторожностью или, если это необходимо, их применение следует прекратить в случае развития энцефалопатии, индуцированной применением ифосфамида.

Кардиотоксичность, применение препарата пациентам с сердечными заболеваниями

Проявления кардиотоксичности, о которых сообщалось при лечении ифосфамидом, включают наджелудочковую или желудочковую аритмии, в том числе предсердную/сверхжелудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию без пульса; снижение вольтажаQRS-сегмента и измененияСТ-сегмента илиТ-волны; токсическую кардиомиопатию, приводящую к развитию сердечной недостаточности с застоем и артериальной гипотензией; экссудативный перикардит, фибринозный перикардит и эпикардиальный фиброз.

Поступали сообщения о развитии связанной с применением ифосфамида кардиотоксичности с летальным исходом.

Риск развития кардиотоксических эффектов зависит от дозы препарата. Он повышен у пациентов, получавших предварительное или сопутствующее лечение другими кардиотоксическими препаратами или лучевую терапию в области сердца, и, возможно, у пациентов с нарушением функции почек.

Особую осторожность следует проявлять при применении ифосфамида пациентам с факторами риска развития кардиотоксичности и пациентам с ранее существующими болезнями сердца.

Почечная и ротелиальная токсичность

Ифосфамид оказывает нефротоксическое и уротоксическое действие.

Клубочковую и тубулярную функции почек следует оценить и проверить до начала терапии, а также во время и после лечения.

Осадок мочи необходимо регулярно проверять на наличие эритроцитов и других признаков уро/нефротоксичности.

Рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга биохимических показателей сыворотки крови и мочи, включая фосфор, калий, а также другие лабораторные показатели, пригодные для выявления нефротоксичности и ротелиальной токсичности.

Следует применять, как показано, соответствующую заместительную терапию.

Нефротоксические эффекты

Случаи почечного паренхиматозного и тубулярного некроза были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение ифосфамидом.

Случаи нарушения функции почек (клубочковой и тубулярной) после введения ифосфамида очень часты. Проявления включают снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение сывороточных уровней креатинина, протеинурия, энзимурия, цилиндрурия, аминоацидурия, фосфатурия и глюкозурия, а также почечный тубулярный ацидоз. Сообщалось также о случаях синдрома Фанкони, почечного рахита и замедления роста у детей, а также о случаях остеомаляции у взрослых.

Дисфункция дистальных канальцев нарушает способность почек концентрировать мочу.

При применении ифосфамида сообщалось о развитии синдрома, напоминающего SIADH (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона).

Во время лечения, а также в течение месяцев или даже лет после прекращения лечения могут оказаться очевидными канальцевые поражения.

Клубочковая или канальцевая недостаточность может пройти со временем, остаться стабильной или прогрессировать в течение нескольких месяцев или лет даже после завершения лечения ифосфамидом. Были зарегистрированы случаи острого тубулярного некроза, ОПН, хронической почечной недостаточности, которая была вторичной относительно лечения ифосфамидом; также был задокументирован случай нефротоксичности с летальным исходом.

Риск развития клинических проявлений нефротоксичности увеличивается в связи с, например, высокими кумулятивными дозами и фосфамида; нарушениями почечной функции, которые существовали раньше; предварительным или одновременным лечением потенциально нефротоксическими препаратами; младшим возрастом детей (особенно до 5 лет); снижением резерва нефронов как у пациентов с опухолями почек, так и у пациентов, которым проводилось облучение почек или была выполнена односторонняя нефрэктомия.

Риски и преимущества, ожидаемые от лечения ифосфамидом, должны быть тщательно взвешены при рассмотрении вопроса о применении ифосфамида пациентам с нарушениями функции ранее существовавшей почек или с пониженным резервом нефронов.

Уротелиальные эффекты

Применение ифосфамида связано с развитием уротоксических эффектов, которые можно снизить путем профилактического применения месны.

Сообщалось о возникновении геморрагического цистита, требующего переливания крови в результате применения ифосфамида.

Риск развития геморрагического цистита зависит от дозы препарата и увеличивается при применении разовых высоких доз по сравнению с таковым при фракционном введении препарата.

Поступали сообщения о случаях геморрагического цистита после применения однократной дозы и фосфамида.

Перед началом лечения необходимо исключить все виды обструкций мочевых путей (см. раздел «Противопоказания»).

В целях ускорения диуреза для снижения риска токсического действия препарата на мочевыводящие пути во время или сразу после введения препарата в организм должно поступать (внутренне или в виде инфузии) адекватное количество жидкости.

Для профилактики геморрагического цистита и фосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месна.

Ифосфамид следует применять с осторожностью всем пациентам с активными инфекциями мочевыводящих путей.

Лучевая терапия в прошлом или сопутствующая лучевая терапия для лечения заболеваний мочевого пузыря или лечения бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита.

Сообщалось о таких проявлениях уротоксичности цитофосфамида, другого цитотоксического агента оксазафосфорина: уртелиальная токсичность с летальным исходом, а также необходимость цистэктомии из-за развития фиброза, кровотечения или вторичных злокачественных новообразований; геморрагический цистит (в том числе тяжелые формы, сопровождающиеся язвами и некрозом); гематурия, которая может быть тяжелой и рецидивирующей (обычно гематурия проходит через несколько дней после прекращения лечения, однако она может и сохраняться); признаки уротелиального раздражения (например, мочеиспускание, сопровождающееся болью, ощущение неполного стула мочевого пузыря, частое мочеиспускание, никтурия, недержание мочи), а также развитие фиброза мочевого пузыря, снижение емкости мочевого пузыря, развитие телеангиэктазии и признаков хронического раздражения; пиелит и уретерит.

Генотоксичность

Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии и фосфамидом.

Мужчинам рекомендуется использовать надежные контрацепционные средства в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Данные, полученные в ходе проведения на животных исследования циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, показывают, что влияние препарата на ооциты во время фолликулярного развития может привести к снижению частоты случаев имплантаций и жизнеспособной беременности и повышению риска пороков развития. Этот эффект следует учитывать в случае предполагаемого оплодотворения или беременности после прекращения терапии и фосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может длиться более 12 месяцев. Сексуально активные женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение этого периода.

Пациенты женского пола

У пациенток, получавших лечение ифосфамидом, сообщалось о случаях аменореи. Кроме того, в случае применения циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов сообщалось о случаях олигоменореи.

Риск длительной аменореи, вызванной химиотерапией, увеличивается у старших женщин.

У девушек, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки с сохранением регулярного менструального цикла.

У девушек, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, со временем воспроизводится способность к зачатию.

Девушки, у которых функция яичников после завершения лечения была сохранена, имеют повышенный риск развития преждевременной менопаузы.

Пациенты мужского пола

У мужчин, получавших лечение ифосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия.

Сексуальная функция и либидо, как правило, у этих пациентов не нарушаются.

У мальчиков, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но при этом возможны олигоспермия или азооспермия.

Возможна некоторая степень атрофии яичек.

У некоторых пациентов азооспермия может быть обратима, но восстановление функции сперматогенеза возможно в течение нескольких лет после прекращения терапии.

Впоследствии мужчины, получавшие лечение и фосфамидом, начинали детей.

Легочная токсичность

При лечении ифосфамидом были зарегистрированы случаи интерстициального пневмонита и фиброза легких. Также сообщалось о других формах легочной токсичности. Были зарегистрированы случаи легочной токсичности, которая приводила к развитию дыхательной недостаточности и летальному исходу.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и во всех других случаях цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом характеризуется риском возникновения вторичных опухолей и их предсказателей в виде отдаленных осложнений.

Риск миелодиспластических изменений с прогрессированием некоторых из них к острым лейкозам увеличивается. Другие злокачественные новообразования, о которых сообщалось после применения ифосфамида или схем лечения с ифосфамидом, включают лимфому, рак щитовидной железы и саркому.

Вторичные злокачественные новообразования могут развиться через несколько лет после прекращения химиотерапии.

О возникновении злокачественных новообразований также сообщалось после воздействияв утробе циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов.

Веноокклюзивное заболевание печени

В случае применения химиотерапии, включавшей ифосфамид, сообщалось о случаях веноокклюзивного заболевания печени, также это заболевание является известным осложнением при применении циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов.

Анафилактические/анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность

В связи с применением ифосфамида были зарегистрированы случаи анафилактических/анафилактоидных реакций.

Приходили сообщения о перекрестной чувствительности между цитотоксическими препаратами группы оксазафосфоринов.

Нарушение заживления ран

Ифосфамид может замедлять нормальное заживление ран.

Алопеция

Алопеция является очень распространенным дозозависимым явлением, возникающим в результате применения ифосфамида.

Алопеция, индуцированная химиотерапией, может прогрессировать к облысению.

Волосы могут вырасти снова, хотя они могут отличаться по текстуре или цвету.

Тошнота и рвота

Применение и фосфамида может вызвать тошноту и рвоту.

Относительно профилактики и уменьшения интенсивности тошноты и рвоты необходимо принять во внимание современные руководства по применению противорвотных лекарственных средств.

Употребление алкоголя может увеличить интенсивность вызванных химиотерапией тошноты и рвоты.

Стоматит

Применение ифосфамида может вызвать развитие стоматита (воспаление слизистой полости рта).

Относительно профилактики и уменьшения проявлений стоматита необходимо принять во внимание современные руководства.

Паравенозное введение препарата

Цитотоксическое действие ифосфамида наблюдается после его активации, проходящей в основном в печени. Таким образом, риск поражения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата низок.

При случайном паравенозном введении ифосфамида инфузию следует немедленно прекратить, внесосудистый раствор ифосфамида необходимо аспирировать с помощью канюли в месте, где это произошло; также необходимо принять другие меры в случае необходимости.

Применение препарата пациентам с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, снижение почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней ифосфамида и его метаболитов, а следовательно, к увеличению токсичности (в частности, нейротоксичности, нефротоксичности, гематотоксичности), и это необходимо учитывать при определении режима дозировки для пациентов.

Применение препарата у пациентов с нарушениями функции печени.

Нарушения функции печени, особенно тяжелой степени, могут быть связаны с понижением активации и фосфамида. Это может привести к изменению эффективности лечения ифосфамидом. Низкие уровни альбумина в сыворотке крови и нарушение функции печени также считаются факторами риска развития токсических эффектов со стороны ЦНС. Нарушение функции печени может привести к увеличению образования метаболита, что, как считается, приводит или способствует токсичному воздействию препарата на ЦНС, а также вносит свой вклад в развитие нефротоксичности. Это необходимо учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на применение выбранной дозы.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины не должны забеременеть во время лечения ифосфамидом. Половозрелые пациенты (женщины и мужчины) должны применять эффективные методы контрацепции в течение лечения ифосфамидом и в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом. Если женщина беременеет в этот период, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Была продемонстрирована репродуктивная токсичность и фосфамида в исследованиях животных. Было показано, что применение ифосфамида во время органогенеза приводит к фетотоксическому эффекту у мышей, крыс и кроликов и, следовательно, может привести к поражению плода при применении препарата беременным.

Есть только очень ограниченные данные по лечению ифосфамидом во время беременности. Случаи задержки роста плода и анемии новорожденных были зарегистрированы после применения во время беременности химиотерапии, включавших ифосфамид. Многочисленные врожденные пороки были зарегистрированы после применения препарата в течение первого триместра беременности.

Кроме того, влияние циклофосфамида, как сообщалось, приводило к выкидышам, порокам развития (после воздействия препарата в течение первого триместра беременности) и таких эффектов у новорожденных, как лейкопения, панцитопения, тяжелая гипоплазия костного мозга и гастроэнтерит.

Данные, полученные в ходе проведения на животных исследования циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов, предполагают, что повышенный риск неудачной беременности и пороков развития может сохраняться после прекращения применения препарата, пока существуют ооциты/фолликулы, которые подвергались воздействию препарата во время любого. из этапов их созревания.

Беременность

Ифосфмид не следует применять во время беременности, если не требуется лечение ифосфамидом из-за клинического состояния женщины. Если ифосфамид применяют во время беременности или если женщина беременеет во время применения этого препарата или после лечения, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Кормление грудью

Ифосфамид проникает в грудное молоко и может вызвать развитие нейтропении, тромбоцитопении, снижение концентрации гемоглобина и появление диареи у детей. Женщины не должны кормить грудью во время лечения ифосфамидом. Ифосфамид противопоказан при кормлении грудью.

Фертильность

Ифосфамид оказывает влияние на оогенез и сперматогенез. Поступали сообщения о случаях аменореи, азооспермии и стерильности у пациентов обоих полов.

Развитие стерильности, вероятно, зависит от дозы ифосфамида, продолжительности терапии, а также состояния функции половых желез во время лечения. Применение ифосфамида может повлечь за собой кратковременную или устойчивую аменорею у женщин и олигоспермию или азооспермию у мужчин.

У некоторых пациентов стерильность может быть необратимой. Мужчин до лечения ифосфамидом информируют о возможности криоконсервации спермы.

Ифосфамид может негативно влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами вследствие проявлений энцефалопатии и в связи с тошнотой и рвотой, особенно при одновременном применении с лекарственными средствами, действующими на ЦНС, или употреблении алкоголя.

Холоксан® вводит только опытный врач-онколог с опытом применения этого препарата.

Дозу следует подбирать индивидуально.

Доза и продолжительность лечения, а также интервалы между курсами лечения, зависят от показаний, схемы комбинированного лечения, индивидуальных потребностей пациента с учетом общего состояния здоровья, функции органов и картины крови.

В случае комбинации с другими препаратами с аналогичной токсичностью может потребоваться снижение дозы препарата или расширение интервалов между проведением лечения.

Там, где это показано, применение гемопоэстимулирующих препаратов (колониестимулирующих факторов и эритропоэстимулирующих препаратов) возможно для уменьшения риска развития миелосупрессивных осложнений и/или для облегчения соблюдения назначенной схемы дозирования. Для получения информации о потенциальном взаимодействии препарата с колониестимулирующим фактором гранулоцитов (G-CSF) и колониестимулирующим фактором гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

В целях ускорения диуреза для снижения риска развития уртелиальной токсичности в организм во время или сразу после введения препарата должно поступать (внутренне или в виде инфузии) адекватное количество жидкости (см. раздел «Особенности применения»).

Для профилактики геморрагического цистита и фосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месна.

Рекомендуемые дозы

Фракционное применение препарата наиболее распространено для проведения монотерапии у взрослых пациентов.

Фракционный ввод:1,2–2,4 г/м2 поверхности тела (до 60 мг/кг массы тела) в сутки в течение пяти дней подряд в виде внутривенной инфузии.

Вводят путем внутривенной инфузии в течение периода от 30 минут до 2 часов в зависимости от объема введения.

Пролонгированная инфузия: 5 г/м2 поверхности тела (125 мг/кг массы тела) в виде высокой однократной дозы обычно вводят путем 24-часовой пролонгированной инфузии.

Общая доза на цикл не должна превышать 8 г/м2 поверхности тела (200 мг/кг массы тела). По сравнению с фракционным введением введение ифосфамида в виде высокой однократной дозы может привести к более тяжелой гематологической, урологической, нефрологической и ЦНС-токсичности.

Готовый к применению раствор ифосфамида не должен превышать 4% концентрации. При применении ифосфамида, как и любого другого цитостатического препарата необходимо проводить мониторинг анализа крови перед каждым циклом химиотерапии и в промежутках между циклами. В зависимости от результатов анализа крови может потребоваться коррекция доз препарата.

Циклы терапии можно повторять каждые 3-4 недели. Интервалы между циклами зависят от обновления картины крови, а также от устранения побочных реакций или сопутствующих симптомов.

Необходимо регулярно контролировать показатели анализа крови, функции почек, проверять состояние мочевыводящих путей и проводить исследования анализа мочи. Возможно применение противорвотных лекарственных средств, учитывая все возможные нежелательные воздействия препаратов на ЦНС в случае их применения в сочетании с ифосфамидом. При появлении лихорадки и/или развития лейкопении с целью профилактики следует назначить антибиотики и/или противогрибковые средства. Необходимо поддерживать достаточный диурез. Нужно уделять внимание тщательной гигиене полости рта.

При длительном лечении ифосфамидом необходимо поддерживать достаточный диурез и регулярно контролировать функцию почек. Это касается, в частности, детей. В случае появления нефропатии, если лечение ифосфамидом продолжается, возможно развитие необратимого поражения почек. Необходимо провести оценку соотношения рисков и преимуществ лечения. Осторожно следует применять препарат пациентам с удаленной почкой, пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, предварительно получавшим нефротоксические препараты, такие как цисплатин. У таких пациентов частота случаев и интенсивность миелотоксичности, нефротоксичности и церебральной токсичности могут быть увеличены.

Из-за своего алкилирующего эффекта ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Поэтому контакта с кожей и слизистыми оболочками следует избегать.

Особые рекомендации по дозировке

Пациенты пожилого возраста

Выбор дозы для пациентов пожилого возраста требует осторожности, учитывая более высокую частоту нарушений функции печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие болезни или другое медикаментозное лечение. Следует усилить внимание на возможности развития токсичности; также следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, особенно у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени, снижение почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней ифосфамида и его метаболитов. Это может привести к увеличению токсичности (в том числе нейротоксичности, гемотоксических эффектов и нефротоксических эффектов) и должно учитываться при определении режима дозирования препарата для таких пациентов.

Ифосфамид и его метаболиты подвергаются диализу. В отношении пациентов, требующих диализа, следует рассмотреть вопрос о соблюдении согласованного интервала между применением ифосфамида и проведением диализа.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени возможно снижение активности ифосфамида. Это может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Низкие уровни сывороточного альбумина или нарушение функции печени считаются факторами риска развития токсических явлений со стороны ЦНС. Нарушение функции печени может увеличить накопление метаболита, что, как предполагается, приведет к развитию токсических явлений со стороны ЦНС. Это необходимо учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на применение выбранной дозы.

Рекомендации по снижению дозы для пациентов с миелосупрессией

При применении вместе с другими цитостатическими препаратами в составе комбинированной химиотерапии режим дозирования следует адаптировать к соответствующей схеме лечения. При применении в сочетании с другими миелотоксическими препаратами режим дозирования следует адаптировать при необходимости.

Примечание.Учитывая уротоксический эффект ифосфамида, препарат всегда следует сочетать с препаратом месна. Месная не влияет на другие виды токсичности и терапевтические эффекты и фосфамида. Если цистит, сопровождающийся микрогематурией или макрогематурией, наблюдается во время лечения ифосфамидом, лечение необходимо приостановить, пока не будет достигнута нормализация состояния пациента.

Приготовление раствора для инфузий

Во время приготовления раствора холоксана® следует соблюдать технику безопасности обращения с цитостатическими веществами.

Могут наблюдаться кожные реакции, связанные со случайным влиянием и фосфамида. Чтобы свести к минимуму риск воздействия препарата через кожу, при работе с флаконами и растворами, содержащими ифосфамид, всегда используйте водонепроницаемые перчатки. Если контакт раствора и фосфамида произошел с кожей или слизистыми оболочками, немедленно промойте кожу водой с мылом или промойте слизистые большим количеством воды.

Для приготовления 4% готового раствора сухой порошок растворяют в воде для инъекций следующим образом: Холоксан® 500 мг — в 13 мл; Холоксан® 1 г — у 25 мл, а Холоксан® 2 г – в 50 мл воды для инъекций.

При энергичном встряхивании флакона вещество растворяется в течение 1/1 минуты после добавления растворителя. Если полное растворение не произошло сразу, следует оставить раствор на несколько минут.

Перед применением препараты, предназначенные для парентерального введения, нужно визуально проверять на присутствие твердых частиц и обесцвечивание.

Перед парентеральным введением вещество должно быть полностью растворено.

Для проведения внутривенной инфузии готовый раствор рекомендуется растворить в 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе NaCl или растворе Рингера. Например: объем раствора следует довести до 250 мл для инфузии, продолжительность которой составляет 30-60 минут, и до 500 мл для инфузии продолжительностью 1-2 часа. Для пролонгированной 24-часовой инфузии высокой дозы Холоксана® общую дозу (5 г/м2) рекомендуется разводить в трех литрах 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора NaCl.

Химическая и физическая стабильность после открытия/разведения были продемонстрированы в течение 48 ч при 25 °C. С микробиологической точки зрения готовый к применению препарат следует немедленно использовать.

Если готовый к применению препарат не используется немедленно, пользователь отвечает за хранение и условия хранения от открытия/разведения до использования. Хранение обычно не превышает 24 часов при температуре от 2 до 8 ℃, за исключением подготовки раствора в контролируемых и проверенных асептических условиях.

Дети.

Согласно общепринятым схемам лечения, детям и подросткам можно применять дозы, рекомендованные для взрослых.

Специфический антидот и фосфамида неизвестен, поэтому каждый раз при его применении следует соблюдать особую осторожность. Таким образом, при лечении любой передозировки с целью суицида или случайной передозировки или интоксикации показан быстрый гемодиализ.

Серьезные последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как токсическое воздействие на ЦНС, нефротоксичность, миелосупрессия и воспаление слизистой (см. раздел «Особенности применения»). Тяжесть и длительность миелосупрессии зависят от степени передозировки.

Пациенты, получившие избыточную дозу препарата, должны находиться под тщательным наблюдением развития признаков токсичности. При тяжелой нейтропении следует провести профилактику инфекций с помощью антибиотиков. В случае тромбоцитопении следует обеспечить замену тромбоцитов в соответствии с потребностью. Тяжелая форма геморрагического цистита может развиваться при отсутствии или недостаточных профилактических мерах. Для предотвращения или ограничения уротоксических состояний необходима уропротекция с помощью месны. В случае ифосфамидиндуцированной энцефалопатии в публикациях сообщается как об успешном, так и неуспешном применении метиленового синего.

Примечание.Никакого риска поражения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата нет, поскольку цитотоксический эффект ифосфамида происходит только после его активации в печени.

Приведенные ниже побочные реакции и частота базируются на данных, полученных из публикаций, описывающих клинический опыт фракционного применения ифосфамида как монотерапии с общей дозой от 4 до 12 г/м.2 на курс.

Частота развития побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до астота неизвестна (нельзя оценить из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии:часто—инфекции*; нечасто – пневмония; частота неизвестна – сепсис (септический шок)**.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы):нечасто—вторичные опухоли, рак мочевыводящих путей, миелодиспластический синдром, острая лейкемия***, острый лимфоцитарный лейкоз**; частота неизвестна – лимфома (неходжкинская лимфома), саркома**, почечноклеточная карцинома, рак щитовидной железы, прогрессирование существующего злокачественного заболевания*.

Со стороны крови и лимфатической системы:очень часто —миелосупрессия****, лейкопения1, нейтропения, тромбоцитопения2, анемия3; частота неизвестна – гематотоксичность**, агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, гемолитический уремический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свертываемость крови, гемолитическая анемия, анемия новорожденных, метгемоглобинемия.

Со стороны иммунной системы:редко - реакции гиперчувствительности; очень редко – анафилактический шок; частота неизвестна – ангионевротический отек**, анафилактическая реакция, иммуносупрессия, крапивница.

Эндокринные расстройства:редко — синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма и питания:часто —метаболический ацидоз, анорексия; редко – гипонатриемия, задержка воды; очень редко – гипокалиемия; частота неизвестна – синдром лизиса опухоли, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия.

Психические расстройства:нечасто – галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентация, возбуждение, спутанность сознания; частота неизвестна – паническая атака, кататония, мания, паранойя, делирий, брадифрения, мутизм, изменения психического состояния, эхолалия, логорея, персеверация, амнезия.

Со стороны нервной системы:очень часто —токсические проявления со стороны ЦНС, энцефалопатия, дряблость; нечасто – сонливость, расстройства памяти, головокружение, периферическая нейропатия; редко – мозжечковый синдром, судороги**; очень редко – кома, полинейропатия; частота неизвестна - нейротоксичность4,5(дизартрия, эпилептоидный статус, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии, лейкоэнцефалопатия, экстрапирамидные нарушения, астериксис, апраксия, дизестезия, гипестезия, парестезия, невралгия, нарушение походки, недержание анального сфинктера).

Со стороны органов зрения:редко —нарушение зрения; частота неизвестна – неясность зрения, конъюнктивит, раздражение глаз.

Со стороны органов слуха и лабиринта: частота неизвестна – глухота, снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Сердечные расстройства:нечасто—кардиотоксичность6 (желудочковая аритмия, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность**); частота неизвестна — аритмия (желудочковая фибрилляция**, желудочковая тахикардия**, наджелудочковая фибрилляция, трепетание предсердий, преждевременное сокращение предсердий), брадикардия, остановка сердца**, инфаркт миокарда, ножевой шок**, блокадалои. пучка Гиса, перикардиальный выпот, кровоизлияние в миокард, стенокардия, левожелудочковая недостаточность, кардиомиопатия**, застойная кардиомиопатия, миокардит**, перикардит, миокардиальная депрессия, пальпитация, снижение фракции выброса**, изменения наСТ, сегментТ,QRS-сложный).

Сосудистые расстройства:редко — артериальная гипотензия7, риск кровотечения; Очень редко —флебит11; частота неизвестна – эмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, синдром протекания капилляров, васкулит, артериальная гипертензия, гипотензия, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:очень редко – интерстициальный пневмонит, хронический интерстициальный пульмонарный фиброз** (манифестирующий как пульмонарный фиброз), отек легких**; частота неизвестна - дыхательная недостаточность, острый респираторный синдром, легочная гипертензия, аллергический альвеолит, пневмонит, плевральный выпот, бронхоспазм, диспноэ, гипоксия, кашель.

Желудочно-кишечные расстройства:очень часто—тошнота, рвота; нечасто – диарея, стоматит, запор; очень редко – панкреатит; частота неизвестна - тифлит, колит, энтероколит, кишечная непроходимость, кровоизлияние в желудочно-кишечный тракт, язвы слизистых, боль в животе, гиперсекреция слюны.

Гепатобилиарные расстройства:нечасто - расстройства функции печени, гепатотоксичность.8; частота неизвестна – гепатотоксичность**, молниеносный гепатит**, вазоокклюзивное заболевание печени, тромбоз портальной вены, цитолитический гепатит, холестаз.

Изменения со стороны кожи и подкожных тканей:очень часто – алопеция; редко – папулезная сыпь, дерматит; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, синдром ладонно-подошовной эритродизестезии, дерматит в области облучения, некроз кожи, отек лица, петехии, сыпь, макулярная сыпь, зуд, гиперрит, эрите.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:очень редко – рахит, остеомаляция; частота неизвестна – рабдомиолиз, задержка роста, миалгия, артралгия, боли в конечностях, спазмы мышц.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:очень часто – гематурия, микрогематурия, макрогематурия, геморрагический цистит9, почечная дисфункция10, нарушение структуры почек; часто – нефропатия, канальцевая дисфункция; нечасто – недержание мочи; редко – гломерулярная дисфункция, канальцевый ацидоз, протеинурия; очень редко — синдром Фанкони; частота неизвестна - острая почечная недостаточность**, хроническая почечная недостаточность**, тубулоинтерстициальный нефрит, нейрогенный несахарный диабет, фосфатурия, аминоацидурия, полиурия, энурез, ощущение неполного стула мочевого пузыря.

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние: часто – нарушение сперматогенеза; нечасто – недостаточность функции яичников, аменорея, снижение уровня эстрогена в крови; редко – азооспермия, олигоспермия; частота неизвестна – бесплодие, преждевременная менопауза, нарушение функции яичников, увеличение уровня гонадотропина в крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко – гипераминоацидурия; частота неизвестна – задержка роста плода.

Врожденные, семейные и генетические нарушения: очень редко – повышенная реакция на облучение.

Общие расстройства и местные реакции:очень часто —лихорадка; часто – нейтропеническая лихорадка12, слабость; нечасто – утомляемость; частота неизвестна – недомогание, мультиорганная недостаточность**, ухудшение общего состояния, реакции в месте введения*****, боль в груди, отек, воспаление слизистых, боль, повышение температуры тела, озноб.

*Включая также реактивацию латентных инфекций, в том числе вирусного гепатита,Пневмоцистис jiroveci, опоясывающего герпеса,стронгилоиды, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию и другие вирусные и грибковые инфекции

**В том числе с летальным исходом.

***Включая острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз.

****Миелосупрессия проявляется в виде недостаточности костного мозга.

*****В том числе отеки, воспаления, боли, эритема, болезненная чувствительность, зуд.

1Сроки побочных реакций, зарегистрированных в отношении лейкопении: нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения и панцитопения. Относительно нейтропенической лихорадки см. ниже.

2Тромбоцитопения также может осложняться кровотечением. Сообщалось о случаях кровотечения с летальным исходом.

3Включает случаи, зарегистрированные как анемия и понижение уровней гемоглобина/гематокрита.

4Сообщалось о случаях энцефалопатии с запятой и летальным исходом.

5Токсическое влияние на центральную нервную систему, как сообщалось, проявлялось следующими симптомами: аномальное поведение, аффективная лабильность, агрессия, возбуждение, тревожность, афазия, астения, атаксия, мозжечковый синдром, недостаточность церебральной функции, когнитивное расстройство, кома, спутанность, депрессивное состояние сознания, депрессия, дезориентация, головокружение, отклонение показателей электроэнцефалограммы от нормы, энцефалопатия, эмоциональная тупость, галлюцинации, головная боль, нарушение воображения, вялость, ухудшение памяти, изменение настроения, моторная дисфункция прогрессирующая потеря рефлексов стволовой части мозга, психотическая реакция, беспокойство, сонливость, тремор, недержание мочи.

6Сообщалось о случаях кардиотоксичности, которая проявлялась в виде застойной сердечной недостаточности, тахикардии, отека легких. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

7Сообщалось о случаях гипотензии, приводившей к шоку и летальному исходу.

8Сообщалось о случаях гепатотоксичности, которая проявлялась в виде роста активности печеночных ферментов, а именно сывороточной аланинаминотрансферазы, сывороточной аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы, увеличения уровней ярубируби.

9Частота случаев геморрагического цистита оценивается исходя из частоты случаев гематурии. В указанные симптомы геморрагического цистита были включены дизурия и поллакурия.

10Нарушения функции почек, как сообщалось, проявлялись в виде почечной недостаточности (включая ОПН, необратимую почечную недостаточность; были зарегистрированы случаи с летальным исходом), повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение уровня азота мочевины крови, снижение клиренса креатинина, метаболического анурии, олигурии, глюкозурии, гипонатриемии, уремии, повышения клиренса креатинина. Структурные нарушения почек, как сообщалось, проявлялись в виде острого тубулярного некроза, поражения паренхимы почек, энзимурии, цилиндрурии, протеинурии.

11Включает случаи, зарегистрированные в качестве флебита и воспаления венозных стенок.

12Частота нейтропенической лихорадки включает случаи, зарегистрированные как гранулоцитопеническая лихорадка.

В закрытых флаконах – 5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Готовый раствор может храниться при температуре 2–8 °C (в холодильнике) в течение 24 часов.

В настоящее время неизвестна. Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность и фосфамида.

По 500 мг, 1 г или 2 г порошка во флаконе из прозрачного бесцветного стекла. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Бакстер Онколоджи ГмбХ.