У отдельных пациентов факторы риска развития токсического действия ифосфамида и его последствий, описанные в этом и других разделах, могут приравниваться к противопоказаниям. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска и ожидаемых преимуществ применения препарата. В случае развития нежелательных реакций в зависимости от их тяжести может возникнуть необходимость в изменении дозировки или прекращении лечения.
Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции
Лечение ифосфамидом может привести к миелосупрессии и значительному угнетению иммунных реакций, что может привести к развитию тяжелых инфекционных заболеваний, включая пневмонии, а также других бактериальных грибковых, вирусных, паразитарных инфекций, сепсиса и септического шока. Поступали сообщения о летальных исходах, связанных с развитием миелосупрессии в результате применения ифосфамида.
Миелосупрессия, индуцированная применением ифосфамида, может приводить к развитию лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (связанной с повышенным риском развития кровотечений) и анемии.
Применение ифосфамида, как правило, сопровождается дальнейшим понижением количества лейкоцитов. Максимальное снижение количества лейкоцитов обычно наступает примерно на второй неделе применения препарата. Затем количество лейкоцитов снова повышается.
Развитие тяжелой миелосупрессии особенно следует ожидать у пациентов, предварительно получивших лечение и/или получающих сопутствующую химиотерапию/гематотоксические препараты, и/или лучевую терапию. Одновременное применение других иммунодепрессантов может увеличить тяжесть иммуносупрессии, вызванной ифосфамидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Риск развития миелосупрессии зависит от дозы препарата и увеличивается при применении одной высокой дозы по сравнению с таковым при фракционном введении препарата.
Риск развития миелосупрессии увеличивается у пациентов с сахарным диабетом или с пониженной функцией почек.
Возможна реактивация латентных инфекций. У пациентов, получавших лечение ифосфамидом, сообщалось о реактивации различных вирусных инфекций.
В некоторых случаях нейтропении может быть целесообразным (по усмотрению врача, назначающего лечение) проведение антимикробной профилактики.
В случае развития нейтропенической лихорадки следует назначать антибиотики и/или противогрибковые препараты.
Рекомендуется проведение тщательного мониторинга гематологических показателей. Количество лейкоцитов, тромбоцитов и уровни гемоглобина следует определять перед каждым применением препарата и через определенные промежутки времени после применения препарата.
Ифосфамид следует применять с осторожностью всем пациентам с тяжелыми нарушениями функции костного мозга, иммуносупрессией тяжелой степени и при наличии инфекции.
Токсическое воздействие на центральную нервную систему, нейротоксичность.
Применение ифосфамида может стать причиной токсического воздействия на ЦНС и привести к развитию других нейротоксических эффектов. Проявления токсического действия на ЦНС, о которых сообщалось во время лечения ифосфамидом, включают спутанность сознания, сонливость, ком, галлюцинации, нечеткость зрения, психотическое поведение, экстрапирамидные симптомы, недержание мочи, судороги.
Также сообщалось о периферической нейропатии, связанной с применением ифосфамида.
Нейротоксическое влияние ифосфамида может проявиться в течение периода от нескольких часов до нескольких дней после первого введения препарата и в большинстве случаев исчезает в течение 48–72 часов после прекращения применения ифосфамида. Симптомы могут сохраняться в течение более продолжительного времени. Иногда выздоровление было неполным. Поступали сообщения о летальных исходах, связанных с токсическим влиянием препарата на ЦНС.
Зарегистрированы случаи рецидива токсического воздействия препарата на ЦНС после нескольких обычных курсов лечения.
О токсичном влиянии препарата на ЦНС сообщалось очень часто и, очевидно, это влияние зависит от дозы препарата.
Другие факторы риска, которые были продемонстрированы или указаны в публикациях, включают нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови; низкие уровни сывороточного альбумина; печеночную дисфункцию; низкие уровни билирубина, низкие уровни гемоглобина, снижение количества лейкоцитов; ацидоз, низкие уровни сывороточных бикарбонатов; электролитный дисбаланс, гипонатриемию и неадекватную секрецию АДГ (вазопрессина), водную интоксикацию, низкое потребление жидкости; наличие метастазов в головном мозге, предварительное заболевание ЦНС, облучение головного мозга; церебральный склероз; периферическую васкулопатию; наличие опухоли в нижней части живота, массивное заболевание органов брюшной полости; неудовлетворительное общее состояние, пожилой возраст, детский возраст; ожирение, женский пол, индивидуальную склонность; взаимодействие с другими лекарственными препаратами (такими как апрепитант, ингибиторы CYP 3A4), алкоголем, злоупотребление лекарственными средствами или предварительное лечение цисплатином.
Нейротоксичность часто проявляется у пациентов без идентифицированных факторов риска.
При риске токсического действия препарата на ЦНС и других нейротоксических эффектов необходим тщательный мониторинг состояния пациента.
При развитии энцефалопатии применение ифосфамида необходимо прекратить. Возможность повторного применения ифосфамида должна определяться после тщательной оценки преимуществ и рисков для пациента.
В публикациях сообщается об успешном и неуспешном применении метиленового синего для лечения и профилактики энцефалопатий, связанных с применением ифосфамида.
Из-за наличия потенциала развития дополнительных эффектов лекарственные средства, действующие на ЦНС (такие как противорвотные, седативные, наркотические или антигистаминные препараты), следует применять с особой осторожностью или, если это необходимо, их применение следует прекратить в случае развития энцефалопатии, индуцированной применением ифосфамида.
Кардиотоксичность, применение препарата пациентам с сердечными заболеваниями
Проявления кардиотоксичности, о которых сообщалось при лечении ифосфамидом, включают наджелудочковую или желудочковую аритмии, в том числе предсердную/сверхжелудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию без пульса; снижение вольтажаQRS-сегмента и измененияСТ-сегмента илиТ-волны; токсическую кардиомиопатию, приводящую к развитию сердечной недостаточности с застоем и артериальной гипотензией; экссудативный перикардит, фибринозный перикардит и эпикардиальный фиброз.
Поступали сообщения о развитии связанной с применением ифосфамида кардиотоксичности с летальным исходом.
Риск развития кардиотоксических эффектов зависит от дозы препарата. Он повышен у пациентов, получавших предварительное или сопутствующее лечение другими кардиотоксическими препаратами или лучевую терапию в области сердца, и, возможно, у пациентов с нарушением функции почек.
Особую осторожность следует проявлять при применении ифосфамида пациентам с факторами риска развития кардиотоксичности и пациентам с ранее существующими болезнями сердца.
Почечная и ротелиальная токсичность
Ифосфамид оказывает нефротоксическое и уротоксическое действие.
Клубочковую и тубулярную функции почек следует оценить и проверить до начала терапии, а также во время и после лечения.
Осадок мочи необходимо регулярно проверять на наличие эритроцитов и других признаков уро/нефротоксичности.
Рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга биохимических показателей сыворотки крови и мочи, включая фосфор, калий, а также другие лабораторные показатели, пригодные для выявления нефротоксичности и ротелиальной токсичности.
Следует применять, как показано, соответствующую заместительную терапию.
Нефротоксические эффекты
Случаи почечного паренхиматозного и тубулярного некроза были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение ифосфамидом.
Случаи нарушения функции почек (клубочковой и тубулярной) после введения ифосфамида очень часты. Проявления включают снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение сывороточных уровней креатинина, протеинурия, энзимурия, цилиндрурия, аминоацидурия, фосфатурия и глюкозурия, а также почечный тубулярный ацидоз. Сообщалось также о случаях синдрома Фанкони, почечного рахита и замедления роста у детей, а также о случаях остеомаляции у взрослых.
Дисфункция дистальных канальцев нарушает способность почек концентрировать мочу.
При применении ифосфамида сообщалось о развитии синдрома, напоминающего SIADH (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона).
Во время лечения, а также в течение месяцев или даже лет после прекращения лечения могут оказаться очевидными канальцевые поражения.
Клубочковая или канальцевая недостаточность может пройти со временем, остаться стабильной или прогрессировать в течение нескольких месяцев или лет даже после завершения лечения ифосфамидом. Были зарегистрированы случаи острого тубулярного некроза, ОПН, хронической почечной недостаточности, которая была вторичной относительно лечения ифосфамидом; также был задокументирован случай нефротоксичности с летальным исходом.
Риск развития клинических проявлений нефротоксичности увеличивается в связи с, например, высокими кумулятивными дозами и фосфамида; нарушениями почечной функции, которые существовали раньше; предварительным или одновременным лечением потенциально нефротоксическими препаратами; младшим возрастом детей (особенно до 5 лет); снижением резерва нефронов как у пациентов с опухолями почек, так и у пациентов, которым проводилось облучение почек или была выполнена односторонняя нефрэктомия.
Риски и преимущества, ожидаемые от лечения ифосфамидом, должны быть тщательно взвешены при рассмотрении вопроса о применении ифосфамида пациентам с нарушениями функции ранее существовавшей почек или с пониженным резервом нефронов.
Уротелиальные эффекты
Применение ифосфамида связано с развитием уротоксических эффектов, которые можно снизить путем профилактического применения месны.
Сообщалось о возникновении геморрагического цистита, требующего переливания крови в результате применения ифосфамида.
Риск развития геморрагического цистита зависит от дозы препарата и увеличивается при применении разовых высоких доз по сравнению с таковым при фракционном введении препарата.
Поступали сообщения о случаях геморрагического цистита после применения однократной дозы и фосфамида.
Перед началом лечения необходимо исключить все виды обструкций мочевых путей (см. раздел «Противопоказания»).
В целях ускорения диуреза для снижения риска токсического действия препарата на мочевыводящие пути во время или сразу после введения препарата в организм должно поступать (внутренне или в виде инфузии) адекватное количество жидкости.
Для профилактики геморрагического цистита и фосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месна.
Ифосфамид следует применять с осторожностью всем пациентам с активными инфекциями мочевыводящих путей.
Лучевая терапия в прошлом или сопутствующая лучевая терапия для лечения заболеваний мочевого пузыря или лечения бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита.
Сообщалось о таких проявлениях уротоксичности цитофосфамида, другого цитотоксического агента оксазафосфорина: уртелиальная токсичность с летальным исходом, а также необходимость цистэктомии из-за развития фиброза, кровотечения или вторичных злокачественных новообразований; геморрагический цистит (в том числе тяжелые формы, сопровождающиеся язвами и некрозом); гематурия, которая может быть тяжелой и рецидивирующей (обычно гематурия проходит через несколько дней после прекращения лечения, однако она может и сохраняться); признаки уротелиального раздражения (например, мочеиспускание, сопровождающееся болью, ощущение неполного стула мочевого пузыря, частое мочеиспускание, никтурия, недержание мочи), а также развитие фиброза мочевого пузыря, снижение емкости мочевого пузыря, развитие телеангиэктазии и признаков хронического раздражения; пиелит и уретерит.
Генотоксичность
Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии и фосфамидом.
Мужчинам рекомендуется использовать надежные контрацепционные средства в течение 6 месяцев после окончания терапии.
Данные, полученные в ходе проведения на животных исследования циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, показывают, что влияние препарата на ооциты во время фолликулярного развития может привести к снижению частоты случаев имплантаций и жизнеспособной беременности и повышению риска пороков развития. Этот эффект следует учитывать в случае предполагаемого оплодотворения или беременности после прекращения терапии и фосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может длиться более 12 месяцев. Сексуально активные женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение этого периода.
Пациенты женского пола
У пациенток, получавших лечение ифосфамидом, сообщалось о случаях аменореи. Кроме того, в случае применения циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов сообщалось о случаях олигоменореи.
Риск длительной аменореи, вызванной химиотерапией, увеличивается у старших женщин.
У девушек, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки с сохранением регулярного менструального цикла.
У девушек, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, со временем воспроизводится способность к зачатию.
Девушки, у которых функция яичников после завершения лечения была сохранена, имеют повышенный риск развития преждевременной менопаузы.
Пациенты мужского пола
У мужчин, получавших лечение ифосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия.
Сексуальная функция и либидо, как правило, у этих пациентов не нарушаются.
У мальчиков, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но при этом возможны олигоспермия или азооспермия.
Возможна некоторая степень атрофии яичек.
У некоторых пациентов азооспермия может быть обратима, но восстановление функции сперматогенеза возможно в течение нескольких лет после прекращения терапии.
Впоследствии мужчины, получавшие лечение и фосфамидом, начинали детей.
Легочная токсичность
При лечении ифосфамидом были зарегистрированы случаи интерстициального пневмонита и фиброза легких. Также сообщалось о других формах легочной токсичности. Были зарегистрированы случаи легочной токсичности, которая приводила к развитию дыхательной недостаточности и летальному исходу.
Вторичные злокачественные новообразования
Как и во всех других случаях цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом характеризуется риском возникновения вторичных опухолей и их предсказателей в виде отдаленных осложнений.
Риск миелодиспластических изменений с прогрессированием некоторых из них к острым лейкозам увеличивается. Другие злокачественные новообразования, о которых сообщалось после применения ифосфамида или схем лечения с ифосфамидом, включают лимфому, рак щитовидной железы и саркому.
Вторичные злокачественные новообразования могут развиться через несколько лет после прекращения химиотерапии.
О возникновении злокачественных новообразований также сообщалось после воздействияв утробе циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов.
Веноокклюзивное заболевание печени
В случае применения химиотерапии, включавшей ифосфамид, сообщалось о случаях веноокклюзивного заболевания печени, также это заболевание является известным осложнением при применении циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов.
Анафилактические/анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность
В связи с применением ифосфамида были зарегистрированы случаи анафилактических/анафилактоидных реакций.
Приходили сообщения о перекрестной чувствительности между цитотоксическими препаратами группы оксазафосфоринов.
Нарушение заживления ран
Ифосфамид может замедлять нормальное заживление ран.
Алопеция
Алопеция является очень распространенным дозозависимым явлением, возникающим в результате применения ифосфамида.
Алопеция, индуцированная химиотерапией, может прогрессировать к облысению.
Волосы могут вырасти снова, хотя они могут отличаться по текстуре или цвету.
Тошнота и рвота
Применение и фосфамида может вызвать тошноту и рвоту.
Относительно профилактики и уменьшения интенсивности тошноты и рвоты необходимо принять во внимание современные руководства по применению противорвотных лекарственных средств.
Употребление алкоголя может увеличить интенсивность вызванных химиотерапией тошноты и рвоты.
Стоматит
Применение ифосфамида может вызвать развитие стоматита (воспаление слизистой полости рта).
Относительно профилактики и уменьшения проявлений стоматита необходимо принять во внимание современные руководства.
Паравенозное введение препарата
Цитотоксическое действие ифосфамида наблюдается после его активации, проходящей в основном в печени. Таким образом, риск поражения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата низок.
При случайном паравенозном введении ифосфамида инфузию следует немедленно прекратить, внесосудистый раствор ифосфамида необходимо аспирировать с помощью канюли в месте, где это произошло; также необходимо принять другие меры в случае необходимости.
Применение препарата пациентам с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, снижение почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней ифосфамида и его метаболитов, а следовательно, к увеличению токсичности (в частности, нейротоксичности, нефротоксичности, гематотоксичности), и это необходимо учитывать при определении режима дозировки для пациентов.
Применение препарата у пациентов с нарушениями функции печени.
Нарушения функции печени, особенно тяжелой степени, могут быть связаны с понижением активации и фосфамида. Это может привести к изменению эффективности лечения ифосфамидом. Низкие уровни альбумина в сыворотке крови и нарушение функции печени также считаются факторами риска развития токсических эффектов со стороны ЦНС. Нарушение функции печени может привести к увеличению образования метаболита, что, как считается, приводит или способствует токсичному воздействию препарата на ЦНС, а также вносит свой вклад в развитие нефротоксичности. Это необходимо учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на применение выбранной дозы.
