Флуороурацил

Состав

действующее вещество: fluorouracil;

1 мл 5-фторурацила 50 мг

вспомогательные вещества: раствор натрия гидроксида 20%, вода для инъекций.

Форма выпуска

Раствор для инъекций (по 5 мл или 10 мл, или 20 мл раствора для инъекций во флаконах. Флаконы закупоренные резиновыми пробками, которые обжаты алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками. По 1 флакону в коробках из картона).

Основные физико-химические свойства

Прозрачный раствор от бесцветного до желтоватого цвета.

Фармакодинамика

Фторурацил является аналогом урацила, компонента рибонуклеиновой кислоты. Считается, что препарат работает как антиметаболит. После внутриклеточного преобразования в активный дезоксинуклеотид он препятствует синтезу ДНК, блокируя преобразования дезоксиуридиловои кислоты в тимидиловой кислоту с помощью клеточного фермента тимидилат синтетазы. Фторурацил также может препятствовать синтеза РНК.

Фармакокинетика

Абсорбция

Фторурацил после перорального применения абсорбируется с очень высокой изменчивостью в желудочно-кишечном тракте путем метаболизма первого прохождения, вызванного различными уровнями дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) - первого фермента катаболического преобразования фторурацила.

Распределение

После введения фторурацил распределяется по всем жидкостях организма и выводится из крови в течение 3:00. Он преимущественно поглощается активно пролиферирующими тканями и опухолями после преобразования его в нуклеотид. Фторурацил легко проходит через гематоэнцефалический барьер и ткани мозга.

Метаболизм

Дигидропиримидиндегидрогеназы - это начальный фермент катаболизма фторурацила, обуславливающий катаболизм более 85% введенной дозы до дигидрофторурацилу. Затем дигидрофторурацил превращается в фтор-β-уреидопропионат и далее - в фтор-β-аланин. Дефицит ферментов в этом процессе может привести к тяжелой и даже угрожающей жизни токсичности фторурацила. В случае печеночной недостаточности метаболизм фторурацила замедляется, что может потребовать коррекции дозы.

Внутриклеточно с помощью ряда ферментов фторурацил превращается в активные метаболиты: фтордезоксиуридину монофосфат, фтордезоксиуридину трифосфат и фторуридин трифосфат.

Выведение

После введения период полувыведения фторурацила из плазмы составляет примерно 10-20 мин и зависит от введенной дозы. После однократного введения фторурацила примерно 15% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6:00; более 90% дозы выводится из организма в течение часа. Остаток метаболизируется, главным образом, в печени с помощью обычных механизмов организма для урацила.

• метастатический колоректальный рак:
  • адъювантная химиотерапия рака толстой кишки в стадии III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли;
  • адъювантная химиотерапия рака прямой кишки на стадиях II (T3-4) и III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли;
• распространенный рак желудка;
• распространенный рак поджелудочной железы;
• распространенный рак пищевода;
• распространенный или метастатический рак молочной железы;
• адъювантная терапия первичного инвазивного рака молочной железы;
• неоперабельный местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи в ранее не леченных пациентов;
• локальный рецидив или метастазы при плоскоклеточном раке головы и шеи.

• Значительные отклонения от нормы количества форменных элементов в крови.
• Кровотечения.
• Стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.
• Тяжелая диарея.
• Тяжелые нарушения функции почек.
• Уровень билирубина в плазме крови> 85 мкмоль / л.
• В период лечения фторурацилом необходимо избегать вакцинации живыми организмами.
• Повышенная чувствительность к фторурацила или другим компонентам препарата.
• Тяжелые инфекционные заболевания (опоясывающий герпес, ветряная оспа).
• Угнетение костного мозга после лучевой терапии или после лечения другими противоопухолевыми средствами.
• Тяжело истощены больные.
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Не применяется для лечения доброкачественных опухолей.
• Не применяется одновременно с бривудина, соривудином или их аналогами (бривудин, Соривудин и аналоги - мощные ингибиторы фермента дигидропиримидины дегидрогеназы, что разрушает фторурацил).
• Не следует назначать пациентам с отсутствием / снижением активности дигидропиримидины дегидрогеназы.
• Препарат абсолютно противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Флуороурацил - Виста нужно применять только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом работы в области противоопухолевой химиотерапии.

Во время лечения состояние пациента необходимо тщательно и часто контролировать. Перед лечением следует взвесить риск и пользу для каждого отдельного пациента.

Взрослые

Подбор соответствующей дозы и схема терапии зависят от состояния пациента, типа рака, который необходимо лечить, а также в зависимости от того, применяется фторурацил в качестве монотерапии или в комбинации с другими видами терапии.

Количество применяемых циклов должен определять врач в зависимости от местных лечебных протоколов и руководств, принимая во внимание эффективность лечения и переносимость препарата.

Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Снижение дозы рекомендуется больным в следующих случаях:

• кахексия;
• тяжелая хирургическая операция в предыдущие 30 дней
• ухудшение функции костного мозга
• наличие нарушений функции печени или почек.

У пациентов, в т.ч. больных пожилого возраста, получающих фторурацил, перед введением каждой дозы необходимо контролировать гематологической (количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов), желудочно-кишечную (стоматит, диарея, желудочно-кишечное кровотечение), а также неврологическую токсичность и в случае необходимости снизить дозу фторурацила или прекратить.

Необходимость коррекции дозы или отмены препарата зависит от появления побочных реакций. При гематологической токсичности, например снижении лейкоцитов (≤ 3500 / мм) и / или тромбоцитов (≤ 100 000 / мм), возможно прекращения лечения. Вопрос о возобновлении лечения должен принимать врач в зависимости от клинической ситуации.

Распространенный или метастатическим колоректальным раком

Применяют различные схемы терапии и дозировки.

Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых, в т.ч. пожилых пациентов с распространенным или метастатическим колоректальным раком, приведены в качестве примера. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые два месяца

Каждые две недели в течение 2 последовательных дней (дни 1 и 2 цикла) после инфузии 200 мг / м ² кальция фолината вводят препарат флуороурацилом - Виста в течение 22 часов в дозе 400 мг / м ² путем двухчасовой болюсной инъекции с последующим проведением внутривенной инфузии в дозе 600 мг / м ² .

Схема с повторением курсов еженедельно

Один раз в неделю после инфузии кальция фолината в дозе 500 мг / м ² вводят препарат флуороурацилом - Виста в дозе 500 мг / м ² путем двухчасовой болюсной инъекции через час после начала инфузии кальция фолината. Цикл состоит из 6 еженедельных процедур с последующим перерывом продолжительностью 2 недели.

Схема с повторением курсов ежемесячно

В течение 5 последовательных дней после болюсного введения кальция фолината (20 мг / м ² поверхности тела) вводят препарат флуороурацилом - Виста в дозе 425 мг / м ² путем болюсной инъекции; повторение курса каждые 4-5 недель.

В течение 5 последовательных дней после болюсного введения кальция фолината (200 мг / м ² поверхности тела) вводят препарат флуороурацилом - Виста в дозе 370 мг / м ² путем болюсной инъекции; повторение курса каждые 4 недели.

Количество циклов повторения определяется по усмотрению врача и зависит от ответа на лечение и / или возникновения нежелательных побочных реакций. При применении схемы с повторением курсов еженедельно или ежемесячно комбинированная терапия обычно используется в течение 6 циклов.

Коррекция доз фторурацила при применении комбинированной терапии с Кальциумфолинат

При комбинированной терапии с Кальциумфолинат может возникать необходимость в коррекции доз препарата флуороурацилом - Виста и интервалов между его приемами в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующим токсических эффектов. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Адъювантная химиотерапия рака толстой кишки в стадии III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли

Можно порекомендовать следующие схемы дозирования на сегодня:

Схема с повторением курсов еженедельно

Один раз в неделю в течение 6 недель после инфузии кальция фолината в дозе 500 мг / м ² поверхности тела вводят препарат флуороурацилом - Виста в дозе 500 мг / м ² поверхности тела путем двухчасовой болюсной инъекции через час после начала инфузии кальция фолината. Рекомендуется 6 циклов с 2-недельным интервалом между курсами лечения. Независимо от коррекции доз или перерывов терапии лечение не должно продолжаться дольше одного года.

Схема лечения с низкой дозой фолиевой кислоты

В течение 5 дней подряд непосредственно после болюсного введения кальция фолината (20 мг / м ² поверхности тела) вводят препарат флуороурацилом - Виста в дозе 425 мг / м ² путем болюсной инъекции в течение всего 6 циклов терапии. Циклы терапии повторяются после 4 и 8 недель, а затем через каждые 5 недель.

Корректировка дозы может быть необходимо в зависимости от токсичных побочных эффектов.

Прерывание терапии при проявлении гематологической токсичности

Прерывание терапии при проявлении желудочно-кишечного токсичности

Адъювантная химиотерапия рака прямой кишки на стадиях II (T3-4) и III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли

В рамках радиохимиотерапии препарат флуороурацилом - Виста применяют до начала лучевой терапии в дозе 500 мг / м ² поверхности тела путем болюсной инъекции с 1-го по 5-й день и на пятой неделе лечения. Во время дальнейшей лучевой терапии препарат флуороурацилом - Виста применяют в той же дозе с 1-го по 3-й день на 9-м и 13-й неделе лечения и затем (на 4-м и 8-й неделе после завершения лучевой терапии) в дозе 450 мг / м ² поверхности тела путем болюсной инъекции с 1-го по 5-й день.

Распространенный рак поджелудочной железы

Применяют как монохимиотерапии в суточной разовой дозе 400-500 мг / м ² поверхности тела путем болюсной инъекции или в дозе 1000 мг / м ² поверхности тела путем длительной инфузии.

Распространенный рак желудка

Применяют как монохимиотерапии или в рамках комбинированной химиотерапии в суточной разовой дозе 500-600 мг / м ² поверхности тела путем болюсной инъекции.

Распространенный рак пищевода

В комбинации с цисплатином фторурацил применяют в виде 24-часовой непрерывной инфузии в дозе 1000 мг / м ² поверхности тела с 1-го по 5-й день курса лечения (повторять каждые 3-4 недели).

Метастатическим раком молочной железы

В составе полихимиотерапии применяют в суточной разовой дозе 500-600 мг / м ² поверхности тела.

Адъювантной терапии первичного инвазивного рака молочной железы

В составе полихимиотерапии препарат флуороурацилом - Виста применяют в суточной разовой дозе 500-600 мг / м ² поверхности тела.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

У пациентов с неоперабельными местнораспространенного опухолями, которые не проходили предварительного лечения:

• в составе комбинированной радиохимиотерапии (лучевая терапия плюс цисплатин / фторурацил) фторурацил применяется в дозе 1000 мг / м ² поверхности тела путем 24-часовой непрерывной инфузии с 1-го по 5-й день курса лечения (повторение курса каждые 3-4 недели).

При местном рецидиве и метастазах:

• в зависимости от общего состояния и при наличии сопутствующих заболеваний фторурацил применяют в дозе 1000 мг / м ² поверхности тела путем 24-часовой непрерывной инфузии с 1-го по 5-й день курса лечения в комбинации с цисплатином (повторение курса каждые 3 недели) или 1-го по 4-й день курса лечения в сочетании с карбоплатином (повторение курса каждые 3 недели).

Прекращение лечения, снижение дозы

Лечение фторурацилом нужно немедленно прекратить при появлении таких симптомов токсичности: лейкопения (<2,500 / мкл); тромбоцитопения (<75 000 / мкл); стоматит, эзофагит рвота, не контролируется путем введения противорвотных лекарственных средств; диарея язвы и кровотечения в желудочно-кишечном тракте; другие кровоизлияния; нейротоксические расстройства; кардиотоксические расстройства.

При гематологической токсичности, например снижении лейкоцитов (≤ 3500 / мм) и / или тромбоцитов (≤ 100000 / мм) возможно прекращения лечения. Вопрос о возобновлении лечения должен принимать врач в зависимости от клинической ситуации.

Способ применения

Фторурацил обычно применяют внутривенно в виде болюсной инъекции, многочасовой инфузии или непрерывной инфузии в течение от нескольких дней до нескольких недель. Очень важно строго соблюдать продолжительность инъекции / инфузии, выбранной схемы лечения

Симптомы

Симптомы и признаки передозировки фторурацила качественно подобные побочных реакций, но обычно более выражены. В частности, могут возникнуть такие побочные реакции: тошнота, рвота, диарея, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, угнетение функции костного мозга (в том числе тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

Лечение

Лечение заключается в прекращении приема препарата и проведении поддерживающих мероприятий. Специфический антидот неизвестен. Пациентам необходимо проводить анализы крови на протяжении 4 недель после передозировки. В случае появления патологических изменений следует применять соответствующую терапию.

Наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства: диарея, тошнота и мукозит. Очень часто наблюдается также лейкопения. Ниже описаны побочные эффекты.

Оценка частоты: очень часто (³ 1/10), часто (³ 1/100, <1/10), нечасто (³ 1/1000, <1/100), редко (³ 1/10 000, <1 / 1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции; иногда - сепсис очень редко - псевдомембранозный колит.

Кровь и лимфатическая система: очень часто - лейкопения, миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения редко - агранулоцитоз.

Иммунная система: очень часто - иммуносупрессия; очень редко - анафилактические реакции, анафилактический шок.

Эндокринные расстройства: редко - увеличение общего количества тироксина (Т4), увеличение общего количества трийодтиронина (ТЗ).

Метаболизм и расстройства питания: редко - гиперурикемия, дегидратация.

Психические расстройства: редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: редко - нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость редко - кортикальные расстройства, экстрапирамидные расстройства, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия; очень редко - симптомы лейкоэнцефалопатии, в том числе атаксия, острые мозжечковые нарушения, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы фторурацила, и у пациентов с дефицитом фермента дигидропиримидиндегидрогеназы.

Единичные случаи инфаркта головного мозга при комбинированной химиотерапии с митомицином С или цисплатином.

Органы зрения: часто - конъюнктивит иногда - усиленное слезотечение, дакриостеноз, снижение остроты зрения, нарушение движения глазного яблока, фотофобия, диплопия, блефарит, кератит, эктропион.

Сердечные расстройства: очень часто - изменения на ЭКГ; часто - боль в груди, подобный боли при стенокардии;

иногда - аритмия, инфаркт миокарда, миокардит, сердечная недостаточность редко - инфаркт миокарда, дилатационная кардиомиопатия, острая сердечная слабость;

очень редко - остановка сердца, внезапная сердечная смерть.

Кардиотоксические побочные реакции в основном появляются во время или в течение нескольких часов после первого цикла лечения. Существует повышенный риск кардиотоксичности у пациентов с ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией в анамнезе.

Сосудистые расстройства: иногда - артериальная гипотензия редко - мозговая ишемия, желудочковая ишемия, периферическая ишемия, ишемия миокарда, кишечная ишемия, синдром Рейно, васкулит, тромбофлебит, тромбоэмболия.

Органы дыхания: редко - носовое кровотечение, одышка, бронхоспазм.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто - желудочно-кишечные побочные эффекты очень распространены и могут быть опасными для жизни: воспаление слизистой оболочки, стоматит, эзофагит, фарингит, гастроэнтерит, энтерит, колит, проктит, водянистая диарея, тошнота, рвота, анорексия; иногда - язва желудка, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны печени: иногда - печеночноклеточного нарушения; очень редко - некроз печени (в т.ч. с летальным исходом), склероз желчных путей, холецистит.

Кожа и подкожные ткани: очень часто - алопеция. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии наблюдался при длительной и непрерывной инфузии высокими дозами препарата. Синдром начинался с дизестезии ладоней и подошв, переходящее в боль и болезненность. Параллельно развивался отек и эритема рук и ног.

Иногда - дерматит, сыпь, крапивница, изменения состояния кожи (сухость кожи, трещины, эритема, зудящий макулопапулезная сыпь, гиперпигментация, гипопигментация), полосатая гиперпигментация или депигментация вблизи вен, изменение ногтевых пластинок (обесцвечивание, гиперпигментация, дистрофия, ломкость ногтей или воспаление, онихолизис), фоточувствительность, местная воспалительная реакция. Редко - кожная красная волчанка.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - некроз носовых костей.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: иногда - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: иногда - нарушение сперматогенеза и овуляции.

Другие: расширение вен.

Лабораторные показатели: очень редко - отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата : очень часто - медленное заживление ран, лихорадка, общая слабость, утомляемость, астения.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакции.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакции после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует сообщить работников здравоохранения.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

Адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились; однако сообщалось о пороки развития плода и выкидыши у женщин, которые во время беременности применяли фторурацил. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять эффективные методы контрацепции во время лечения фторурацилом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Если препарат применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема препарата, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и необходимость генетической консультации.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает фторурацил в грудное молоко, поэтому, если женщины применяют фторурацил, кормление грудью должно быть прекращено.

Фертильность

Мужчинам, которые получают фторурацил, рекомендуется использовать надежные средства контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после ее прекращения. Вопрос о криоконсервации спермы следует решить до начала лечения из-за вероятности необратимого бесплодия вследствие терапии фторурацилом.

Дети

Нет рекомендаций по лечению детей, поэтому не следует применять препарат в педиатрической практике.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Фторурацил может вызывать побочные эффекты, такие как тошнота и рвота. Он может также оказывать неблагоприятное воздействие на нервную систему и зрение, что может препятствовать управлению автотранспортом или со сложным оборудованием.

Все меры лечения, которые ухудшают состояние пациента или повреждают функции костного мозга, могут увеличить токсичность фторурацила.

Фторурацил может увеличить кожную токсичность радиотерапии.

Кальциумфолинат повышает связывание фторурацила с тимидилатсинтетазы. Это усиливает эффекты фторурацила. Клиническим результатом этого взаимодействия считают увеличение желудочно-кишечного токсичности с тяжелой, опасной для жизни диареей, а также повышение риска появления миелосупрессии. Сообщалось об увеличении смертельных случаев при применении схемы лечения один раз в неделю в дозе фторурацила 600 мг / м ² поверхности тела в комбинации с кальция фолинатом.

Циметидин может повышать концентрацию фторурацила в плазме крови.

В ходе сопутствующей терапии с применением фторурацила и левамизола часто наблюдались гепатотоксические эффекты, в частности повышение щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина.

В ходе сопутствующей терапии с применением метронидазола наблюдалось значительное уменьшение клиренса фторурацила с последующим увеличением уровня фторурацила в сыворотке крови и повышением токсичности. Поэтому следует избегать одновременного введения этих веществ.

В одном исследовании наблюдалось повышение риска тромбоэмболии у пациентов с раком молочной железы при проведении комбинированной терапии циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном.

Мочегонные тиазиды могут повысить побочные эффекты миелосупрессии противоопухолевых препаратов. Это также наблюдалось в исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, получавших в дополнение к протоколу лечения CMF мочегонные диуретики типа тиазидов.

Одновременное введение Винорелбин и фторурацила / фолиевой кислоты может привести к серьезному мукозита с летальным исходом.

В отдельных случаях у пациентов, проходивших лечение варфарином и получали фторурацил монотерапии или в сочетании с левамизолом, наблюдалось снижение протромбинового времени.

Гемцитабин может увеличить системное воздействие 5-фторурацила.

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) играет важную роль в расщеплении фторурацила. Применение нуклеозидных аналогов, таких как бривудин и Соривудин, может привести к значительному увеличению концентрации фторурацила или других фторпиримидинов в плазме крови и, следовательно, привести к токсических реакций.

По этой причине следует соблюдать интервал в 4 недели между применением фторурацила и бривудина, соривудином и аналогов.

При необходимости следует определять активность фермента ДПД перед началом лечения фторпиримидинами.

Сообщалось о повышении концентрации фенитоина в плазме крови при одновременном введении фенитоина и фторурацила, что привело к симптомам интоксикации фенитоином.

Как эффективность, так и токсичность фторурацила может повышаться при одновременном введении фторурацила с другими цитостатическими препаратами (например циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном альфа или фолиновой кислотой.

В случае сочетания с другими миелосупрессивными препаратами необходима коррекция дозы; предварительное или одновременное проведение радиотерапии может потребовать снижения дозы. Может повышаться кардиотоксичность антрациклинов.

Не следует вводить аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды до или во время лечения фторурацилом.

Одновременное применение аллопуринола может уменьшить токсичность и эффективность фторурацила.

Эффективность фторурацила может быть снижена вследствие введения хлордиазепоксида, дисульфирама, гризеофульвина и изониазида.

Прививки. Следует избегать вакцинации живой вакциной пациентам, которые получают фторурацил, из-за возможности развития тяжелых или угрожающих жизни инфекций. Следует избегать контакта с людьми, которые недавно получили вакцину против вируса полиомиелита.

Сообщалось о возникновении гемолитико-уремического синдрома при лечении фторурацилом в сочетании с митомицином.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности - 2 года.