Фармакодинамика
Механизм действия
Иммунизация вакциной БЕКСЕРО предназначена для стимулирования выработки бактерицидных антител, распознающих вакцинные антигены NHBA, NadA, fHbp и PorA P1.4 (иммунодоминантный антиген, имеющийся в компоненте OMV) и, как ожидается, для защиты от инвазивной менингококковой инфекции. Вследствие вариабельности экспрессии этих антигенов различными штаммами, менингококки, экспрессирующие их на достаточном уровне, чувствительны к продуцируемым вакциной антителам. Система определения менингококкового антигена (MATS) была разработана для связи профилей антигенов различных штаммов менингококковой бактерии серогруппы B с уничтожением штаммов в сывороточном бактерицидном тесте с использованием комплемента человека (hSBA). Исследование примерно 1000 различных изолятов инвазивных менингококков серогруппы B, собранных в 2007–2008 гг. в 5 странах Европы, показало, что в зависимости от страны происхождения, 73–87% изолятов менингококков серогруппы B имели соответствующий профиль антигенов согласно MATS . В общей сложности 78% (95% доверительный интервал с 63–90%) из примерно 1000 штаммов были чувствительны к индуцированным вакциной антителам.
Клиническая эффективность
Эффективность вакцины БЕКСЕРО в клинических исследованиях не оценивалась. Вывод об эффективности вакцины был сделан путем демонстрации индукции ответа сывороточных бактерицидных антител на каждый из вакцинных антигенов (см. ниже «Иммуногенность»).
Иммуногенность
Ответ сывороточных бактерицидных антител на каждый из вакцинных антигенов NadA, fHbp, NHBA и PorA P1.4 оценивали с использованием набора четырех контрольных штаммов менингококков серогруппы B. Уровень бактерицидных антител против этих штаммов определяли в сывороточном бактерицидном тесте. Данных для всех схем вакцинации с использованием контрольных штаммов для NHBA нет.
Большинство первичных исследований иммуногенности проводилось по дизайну рандомизированных, контролируемых, многоцентровых клинических исследований. Иммуногенность оценивали у младенцев, детей, детей и взрослых.
Иммуногенность у детей
Дети, участвовавшие в исследованиях, получали три дозы вакцины БЕКСЕРО в возрасте 2, 4 и 6 или 2, 3 и 4 месяца, а дозу ревакцинации на втором году жизни, но не раньше 12-месячного возраста. Сыворотки получали как до вакцинации через месяц после третьей вакцинации (см. таблицу 1), так и через один месяц после ревакцинации (см. таблицу 2). Устойчивость иммунного ответа оценивали в продолжении исследования через год после ревакцинации (см. таблицу 2). В другом клиническом исследовании оценивали иммуногенность у детей 2–5 месяцев после введения двух или трех доз с последующей ревакцинацией. Иммуногенность после введения двух доз также была документально подтверждена в другом исследовании с участием младенцев в возрасте 6–8 месяцев на момент включения в исследование (см. таблицу 3).
Ранее невакцинированные дети также получили две дозы вакцины на втором году жизни, а стойкость антител определяли через год после введения второй дозы (см. таблицу 3).
Иммуногенность у детей 2–5 месяцев
Трехдозовый курс первичной вакцинации с последующей ревакцинацией
Результаты оценки иммуногенности через один месяц после введения трех доз вакцины БЕКСЕРО детям в возрасте 2, 3, 4 и 2, 4, 6 месяцев приведены в таблице 1. Через один месяц после третьей дозы вакцинации уровень бактерицидных антител против контрольных штаммов менингококка был высок против антигенов fHbp, NadA и PorA P1.4 в обеих схемах вакцинации вакциной БЕКСЕРО. Уровень бактерицидных антител против антигена NHBA был также высок у детей, вакцинированных по схеме введения вакцины в возрасте 2, 4, 6 месяцев, однако иммуногенность этого антигена была меньше при схеме введения вакцины в возрасте 2, 3, 4 месяцев. Клинические последствия меньшей иммуногенности антигена NHBA при этой схеме вакцинации неизвестны.
Таблица 1
Ответ сывороточных антибактериальных антител через 1 месяц после третьей дозы вакцины.
БЕКСЕРО, введенной в возрасте 2, 3, 4 или 2, 4, 6 месяцев
Антиген |
Исследование V72P13
2, 4, 6 месяцев
|
Исследование V72P12
2, 3, 4 месяца
|
Исследование V72P16
2, 3, 4 месяца
|
fHbp |
% сероположительных*
(95% ДИ)
|
N=1149
100% (99–100)
|
N=273
99% (97–100)
|
N=170
100% (98–100)
|
GMT hSBA**
(95% ДИ)
|
91
(87-95)
|
82
(75–91)
|
101
(90–113)
|
NadA |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
N=1152
100% (99–100)
|
N=275
100% (99–100)
|
N=165
99% (97–100)
|
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
635
(606–665)
|
325
(292–362)
|
396
(348–450)
|
PorA P1.4 |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
N=1152
84% (82–86)
|
N=274
81% (76–86)
|
N=171
78% (71–84)
|
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
14
(13–15)
|
11
(9,14–12)
|
10
(8,59–12)
|
NHBA |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
N=100
84% (75–91)
|
N=112
37% (28–46)
|
N=35
43% (26–61)
|
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
16
(13–21)
|
3,24
(2,49–4,21)
|
3,29 (1,85–5,83) |
* % серопозитивных = процентная доля лиц, у которых был достигнут титр hSBA ≥ 1:5.
**GMT = среднее геометрическое титра.
Данные по устойчивости бактерицидных антител через 8 месяцев после вакцинации вакциной БЕКСЕРО в возрасте 2, 3 и 4 месяца, а также через 6 месяцев после вакцинации вакциной БЕКСЕРО в возрасте 2, 4 и 6 месяцев (контрольный момент времени до ревакцинации) и данные ревакцинации после четверти дозы вакцины БЕКСЕРО, введенной в возрасте 12 месяцев, приведены в таблице 2. Данные об устойчивости иммунного ответа через год после ревакцинации также приведены в таблице 2.
Таблица 2
Ответ сывороточных бактерицидных антител после ревакцинации в возрасте 12 месяцев после
Курса первичной вакцинации в возрасте 2, 3 и 4 или 2, 4 и 6 месяцев, а также стойкость
Бактерицидных антител через один год после ревакцинации
Антиген |
2, 3, 4, 12 месяцев |
2, 4, 6, 12 месяцев |
fHbp |
К ревакцинации*
% серопозитивных** (95% ДИ)
GMT hSBA*** (95% ДИ)
|
N=81
58% (47–69)
5,79 (4,54–7,39)
|
N=426
82% (78–85)
10 (9,55–12)
|
1 месяц после ревакцинации
% сероположительных (95% ДИ)
GMT hSBA (95% ДИ)
|
N=83
100% (96–100)
135 (108–170)
|
N=422
100% (99–100)
128 (118–139)
|
12 месяцев после ревакцинации
% сероположительных (95% ДИ)
GMT hSBA (95% ДИ)
|
‑ |
N=299
62% (56–67)
6,5 (5,63–7,5)
|
NadA |
К ревакцинации
% сероположительных (95% ДИ)
GMT hSBA (95% ДИ)
|
N=79
97% (91–100)
63 (49–83)
|
N=423
99% (97–100)
81 (74–89)
|
1 месяц после ревакцинации
% сероположительных (95% ДИ)
GMT hSBA (95% ДИ)
|
N=84
100% (96–100)
1558 (1262–1923)
|
N=421
100% (99–100)
1465 (1350–1590)
|
12 месяцев после ревакцинации
% сероположительных (95% ДИ)
GMT hSBA (95% ДИ)
|
‑ |
N=298
97% (95–99)
81 (71–94)
|
PorA P1.4 |
К ревакцинации
% сероположительных (95% ДИ)
GMT hSBA (95% ДИ)
|
N=83
19% (11–29)
1,61 (1,32–1,96)
|
N=426
22% (18–26)
2,14 (1,94–2,36)
|
1 месяц после ревакцинации
% сероположительных (95% ДИ)
GMT hSBA (95% ДИ)
|
N=86
97% (90–99)
47 (36–62)
|
N=424
95% (93–97)
35 (31–39)
|
12 месяцев после ревакцинации
% сероположительных (95% ДИ)
GMT hSBA (95% ДИ)
|
‑ |
N=300
17% (13–22)
1,91 (1,7–2,15)
|
NHBA |
К ревакцинации
% сероположительных (95% ДИ)
GMT hSBA (95% ДИ)
|
N=69
25% (15–36)
2,36 (1,75–3,18)
|
N=100
61% (51–71)
8,4 (6,4–11)
|
% сероположительных через 1 месяц после ревакцинации (95% ДИ)
GMT hSBA (95% ДИ)
|
N=67
76% (64–86)
12 (8,52–17)
|
N=100
98% (93–100)
42 (36–50)
|
12 месяцев после ревакцинации
% сероположительных (95% ДИ)
GMT hSBA (95% ДИ)
|
‑ |
N=291 36% (31-42)
3,35 (2,88–3,9)
|
* Контрольный момент времени к ревакцинации представляет устойчивость антибактериальных антител через 8 месяцев после вакцинации вакциной БЕКСЕРО в возрасте 2, 3 и 4 месяца и через 6 месяцев после вакцинации вакциной БЕКСЕРО в возрасте 2, 4 и 6 месяцев.
** % серопозитивных = процентная доля лиц, у которых был достигнут титр hSBA ≥ 1:5.
*** GMT = среднее геометрическое титра.
В дополнительном исследовании с участием детей в возрасте 4 лет, получивших полный курс первичной вакцинации и ревакцинации в течение первого года жизни, наблюдалось снижение титра антител против антигенов PorA P1.4 и fHbp (что достигало 9–10 % и 12–20 % лиц с титром hSBA ≥ 1:5 соответственно). В этом же исследовании ответ на дополнительную дозу свидетельствовал об иммунологической памяти, поскольку у 81–95% человек был достигнут титр hSBA ≥ 1:5 против антигена PorA P1.4 и 97–100% против антигена fHbp после последующей вакцинации. Клиническая значимость этого наблюдения и необходимость дополнительной ревакцинации для поддержания длительного защитного иммунитета не устанавливались.
Двухдозовый курс первичной вакцинации с последующей ревакцинацией.
Иммуногенность после введения двух доз курса первичной вакцинации (в возрасте 3,5 и 5 месяцев) или трех доз курса первичной вакцинации (в возрасте 2,5, 3,5 и 5 месяцев) вакцины БЕКСЕРО с последующей ревакцинацией у детей, вакцинация которых была начата в возрасте 2–5 месяцев, оценивали в дополнительном клиническом исследовании фазы 3. Процентная доля сероположительных лиц (т. е. лиц, у которых был достигнут титр hSBA по крайней мере 1:4) составляла 44–100 % через один месяц после введения второй дозы и 55–100 % спустя один месяц после введения третьей дозы. Через один месяц после ревакцинации, примененной через 6 месяцев после последней дозы, процентная доля сероположительных лиц составляла 87–100% при применении двухдозовой схемы вакцинации и 83–100% при применении трехдозовой схемы вакцинации.
Устойчивость антител оценивали в продолжении исследования у детей 3–4 лет. Сравненные процентные доли были сероположительными через 2–3 года после предварительной вакцинации двумя дозами с последующей ревакцинацией вакциной БЕКСЕРО (от 35% до 91%) или тремя дозами с последующей ревакцинацией (от 36% до 84%). В этом же исследовании ответ на дополнительную дозу, введенную через 2–3 года после ревакцинации, свидетельствовал об иммунологической памяти, что было показано стойким иммунным ответом на все антигены вакцины БЕКСЕРО, которая составляла 81–100% и 70–99%, соответственно. Эти наблюдения указывают на достаточную первичную вакцинацию в раннем детстве как двухдозовым, так и трехдозным курсам вакцинации с последующей ревакцинацией вакциной БЕКСЕРО.
Иммуногенность у детей 6–11 месяцев и 12–23 месяца
Иммуногенность у детей в возрасте 6–23 месяцев после введения двух доз с интервалом в два месяца была документально подтверждена в двух исследованиях, результаты которых приведены в таблице 4. Уровни сероконверсии и GMT hSBA по каждому из вакцинных антигенов были высокими и похожими после двухдозовых курсов вакцинации в детей 6–8 месяцев и детей 13–15 месяцев. Данные по устойчивости антител через год после введения двух доз в возрасте 13 и 15 месяцев также приведены в таблице 3.
Таблица 3
Ответ сывороточных бактерицидных антител после вакцинации вакциной БЕКСЕРО в возрасте 6 и 8 или 13 и 15 месяцев, а также устойчивость бактерицидных антител через один год после введения двух доз в возрасте 13 и 15 месяцев.
Антиген |
Диапазон возраста |
от 6 до 11
Месяцев
|
от 12 до 23
Месяцев
|
Возраст на момент вакцинации |
6, 8 месяцев |
13, 15 месяцев |
fHbp |
1 месяц после введения 2 дозы |
N=23 |
N=163 |
% серопозитивных* (95% ДИ) |
100% (85–100) |
100% (98–100) |
GMT hSBA** (95% ДИ) |
250 (173–361) |
271 (237–310) |
12 месяцев после введения 2 дозы |
N=68 |
% сероположительных (95% ДИ) |
‑ |
74% (61–83) |
GMT hSBA (95% ДИ) |
14 (9,4–20) |
NadA |
1 месяц после введения 2 дозы |
N=23 |
N=164 |
% сероположительных (95% ДИ) |
100% (85–100) |
100% (98–100) |
GMT hSBA (95% ДИ) |
534 (395–721) |
599 (520–690) |
12 месяцев после введения 2 дозы |
N=68 |
% сероположительных (95% ДИ) |
‑ |
97% (90–100) |
GMT hSBA (95% ДИ) |
70 (47–104) |
PorA P1.4 |
1 месяц после введения 2 дозы |
N=22 |
N=164 |
% сероположительных (95% ДИ) |
95% (77–100) |
100% (98–100) |
GMT hSBA (95% ДИ) |
27 (21–36) |
43 (38–49) |
12 месяцев после введения 2 дозы |
N=68 |
% сероположительных (95% ДИ) |
‑ |
18% (9–29) |
GMT hSBA (95% ДИ) |
1,65 (1,2–2,28) |
NHBA |
1 месяц после введения 2 дозы |
N=46 |
% сероположительных (95% ДИ) |
‑ |
63% (48–77) |
GMT hSBA (95% ДИ) |
11 (7,07–16) |
12 месяцев после введения 2 дозы |
N=65 |
% сероположительных (95% ДИ) |
‑ |
38% (27–51) |
GMT hSBA (95% ДИ) |
3,7 (2,15–6,35) |
* % серопозитивных = процентная доля лиц, у которых был достигнут титр hSBA ≥ 1:4 (в возрастном диапазоне 6–11 месяцев) и hSBA ≥ 1:5 (в возрастном диапазоне 12–23 месяца).
**GMT = среднее геометрическое титра.
Иммуногенность детей в возрасте от 2–10 лет
Иммуногенность после введения двух доз вакцины БЕКСЕРО с интервалом в один или два месяца у детей от 2 до 10 лет оценивали в начальном клиническом исследовании фазы 3 и его продолжении. В начальном исследовании, результаты которого представлены в таблице 4, участники получали две дозы вакцины БЕКСЕРО с интервалом в два месяца. Уровни сероконверсии и GMT hSBA по отношению к каждому из вакцинных антигенов были высокими после двухдозовой схемы вакцинации у детей.
Таблица 4
Ответ сывороточных бактерицидных антител через 1 месяц после введения второй дозы вакцины БЕКСЕРО у детей 2–10 лет по схеме введения доз с 0,2-месячными интервалами.
Антиген |
2–5 лет |
6–10 лет |
fHbp |
% сероположительных*
(95% ДИ)
|
N=99
100% (96–100)
|
N=287
99% (96–100)
|
GMT hSBA**
(95% ДИ)
|
140
(112–175)
|
112
(96–130)
|
NadA |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
N=99
99% (95–100)
|
N=291
100% (98–100)
|
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
584
(466-733)
|
457
(392–531)
|
PorA P1.4 |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
N=100
98% (93–100)
|
N=289
99% (98–100)
|
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
42
(33-55)
|
40
(34–48)
|
NHBA |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
N=95
91% (83–96)
|
N=275
95% (92–97)
|
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
23
(18–30)
|
35
(29–41)
|
* % серопозитивных = процентная доля лиц, у которых был достигнут титр hSBA ≥ 1:4 (против контрольных штаммов антигенов fHbp, NadA, PorA P1.4) и титра hSBA ≥ 1:5 (против контрольного штамма антигена NHBA).
**GMT = среднее геометрическое титра.
В продолжении исследования, в котором две дозы вакцины БЕКСЕРО вводили с интервалом в один месяц невакцинированным детям, высокая процентная доля лиц была сероположительной через один месяц после введения второй дозы. Также оценивался ранний иммунный ответ после введения первой дозы вакцины. Процентная доля сероположительных лиц (т. е. лиц, у которых был достигнут титр hSBA по крайней мере 1:4) по штаммам составил 46–95% через месяц после введения первой дозы и 69–100% через месяц после введения второй дозы (таблица 5).
Таблица 5
Ответ сывороточных бактерицидных антител через 1 месяц после введения второй дозы вакцины БЕКСЕРО у детей 2–10 лет по схеме введения доз с 0,1-месячными интервалами.
Антиген |
в возрасте от 35-47 месяцев |
4–7 лет |
8–10 лет |
fHbp |
% сероположительных*
(95% ДИ)
|
N=98
100% (96,3-100)
|
N=54
98% (90,1-99,95)
|
N=34
100% (89,7-100)
|
GMT hSBA**
(95% ДИ)
|
107
(84–135)
|
76,62
(54–108)
|
52,32 (34–81) |
NadA |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
N=98
100% (96,3-100)
|
N=54
100% (93,4-100)
|
N=34
100% (89,7-100)
|
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
631
(503–792)
|
370,41
(264–519)
|
350,49 (228–540) |
PorA P1.4 |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
N=98
100% (96,3-100)
|
N=54
100% (93,4-100)
|
N=33
100% (89,4-100)
|
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
34
(27–42)
|
30,99
(28–49)
|
30,75 (20–47) |
NHBA |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
N=91
75% (64,5–83,3)
|
N=52
69% (54,9–81,3)
|
N=34
76% (58,8-89,3)
|
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
12
(7,57-18)
|
9,33
(5,71–15)
|
12,35 (6,61–23) |
* % серопозитивных = процентная доля лиц, у которых был достигнут титр hSBA ≥ 1:4 (против контрольных штаммов антигенов fHbp, NadA, PorA P1.4) и титра hSBA ≥ 1:5 (против контрольного штамма антигена NHBA).
**GMT = среднее геометрическое титра.
В этом же продолжении исследования также оценивали стойкость антител и ответ на ревакцинацию у детей, получивших двухдозовый курс первичной вакцинации в возрасте 2–5 или 6–10 лет. Через 24–36 месяцев процентная доля сероположительных лиц (т. е. лиц, у которых был достигнут титр hSBA по крайней мере 1:4) уменьшилась и для разных штаммов составила 21–74 % у детей 4–7 лет и 47–86 % у детей 8 –12 лет. Ответ на ревакцинацию через 24-36 месяцев после курса первичной вакцинации свидетельствовал об иммунологической памяти, поскольку процентная доля серопозитивных лиц для разных штаммов составила 93-100% у детей 4-7 лет и 96-100% у детей 8-12 лет.
Иммуногенность у детей (возраст от 11 лет) и взрослых
Дети получали две дозы БЕКСЕРО вакцины с интервалом между дозами в один, два или шесть месяцев; эти данные приведены в таблицах 6 и 7.
В исследованиях с участием взрослых данные были получены после введения двух доз БЕКСЕРО вакцины с интервалом в один или два месяца между дозами (см. таблицу 8).
Схема вакцинации с введением двух доз с интервалом в один или два месяца показала схожий иммунный ответ как у взрослых, так и у детей. Сходные ответы наблюдались и у детей, которым вводили две дозы вакцины БЕКСЕРО с интервалом в шесть месяцев.
Таблица 6
Ответ сывороточных бактерицидных антител у детей через один месяц после введения двух доз вакцины БЕКСЕРО по разным двухдозовым схемам и устойчивость бактерицидных антител через 18–23 месяца после введения второй дозы.
Антиген |
0, 1 месяц |
0, 2 месяца |
0, 6 месяцев |
fHbp |
1 месяц после введения 2 дозы |
N=638 |
N=319 |
N=86 |
% сероположительных*
(95% ДИ)
|
100%
(99–100)
|
100%
(99–100)
|
100%
(99–100)
|
GMT hSBA**
(95% ДИ)
|
210
(193–229)
|
234
(209–263)
|
218
(157–302)
|
18–23 месяца после введения 2 дозы |
N=102 |
N=106 |
N=49 |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
82% (74–89) |
81% (72–88) |
84% (70–93) |
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
29 (20–42) |
34 (24–49) |
27 (16–45) |
NadA |
1 месяц после введения 2 дозы |
N=639 |
N=320 |
N=86 |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
100%
(99–100)
|
99%
(98–100)
|
99%
(94–100)
|
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
490
(455–528)
|
734
(653–825)
|
880
(675–1147)
|
18–23 месяца после введения 2 дозы |
N=102 |
N=106 |
N=49 |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
93% (86-97) |
95% (89–98) |
94% (83-99) |
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
40 (30–54) |
43 (33–58) |
65 (43–98) |
PorA P1.4 |
1 месяц после введения 2 дозы |
N=639 |
N=319 |
N=86 |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
100%
(99–100)
|
100%
(99–100)
|
100%
(96–100)
|
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
92
(84–102)
|
123
(107–142)
|
140
(101–195)
|
18–23 месяца после введения 2 дозы |
N=102 |
N=106 |
N=49 |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
75% (65–83) |
75% (66–83) |
86% (73–94) |
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
17
(12–24)
|
19
(14–27)
|
27
(17–43)
|
NHBA |
1 месяц после введения 2 дозы |
N=46 |
N=46 |
‑ |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
100%
(92–100)
|
100%
(92–100)
|
‑ |
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
99
(76–129)
|
107
(82–140)
|
‑ |
* % серопозитивных = процентная доля лиц, у которых был достигнут титр hSBA ≥ 1:4.
**GMT = среднее геометрическое титра.
В исследовании с участием детей уровень бактерицидных антител после введения двух доз вакцины БЕКСЕРО был стратифицирован по титру hSBA менее 1:4 или более 1:4. Уровни сероконверсии и процентные доли лиц по увеличению титра hSBA по крайней мере в 4 раза от исходного уровня в течение одного месяца после введения второй дозы вакцины БЕКСЕРО приведены в таблице 7. После вакцинации вакциной БЕКСЕРО процентная доля серопозитивных лиц была высокой и было достигнуто увеличение независимо от статуса предварительной вакцинации.
Таблица 7
Процентная доля детей с сероконверсией и увеличением титра бактерицидных антител в 4 раза через один месяц после введения двух доз вакцины БЕКСЕРО по разным двухдозовым схемам, стратифицированным по титру до вакцинации.
Антиген |
0, 1 месяц |
0, 2 месяца |
0, 6 месяцев |
fHbp |
% сероположительных* после введения 2 дозы
(95% ДИ)
|
Титр |
N=369
100% (98–100)
|
N=179
100% (98–100)
|
N=55
100% (94–100)
|
Титр ≥1:4 до вакцинации |
N=269
100% (99–100)
|
N=140
100% (97–100)
|
N=31
100% (89–100)
|
% увеличение в 4 раза
После введения 2 дозы
(95% ДИ)
|
Титр |
N=369
100% (98–100)
|
N=179
100% (98–100)
|
N=55
100% (94–100)
|
Титр ≥1:4 до вакцинации |
N=268
90% (86–93)
|
N=140
86% (80–92)
|
N=31
90% (74–98)
|
NadA |
% сероположительных* после введения 2 дозы
(95% ДИ)
|
Титр |
N=427
100% (99–100)
|
N=211
99% (97–100)
|
N=64
98% (92–100)
|
Титр ≥1:4 до вакцинации |
N=212
100% (98–100)
|
N=109
100% (97–100)
|
N=22
100% (85–100)
|
% увеличение в 4 раза
После введения 2 дозы
(95% ДИ)
|
Титр |
N=426
99% (98–100)
|
N=211
99% (97–100)
|
N=64
98% (92–100)
|
Титр ≥1:4 до вакцинации |
N=212
96% (93–98)
|
N=109
95% (90–98)
|
N=22
95% (77–100)
|
PorA P1.4 |
% сероположительных* после введения 2 дозы
(95% ДИ)
|
Титр |
N=427
100% (98–100)
|
N=208
100% (98–100)
|
N=64
100% (94–100)
|
Титр ≥1:4 до вакцинации |
N=212
100% (98–100)
|
N=111
100% (97–100)
|
N=22
100% (85–100)
|
% увеличения в 4 раза после введения 2 дозы
(95% ДИ)
|
Титр |
N=426
99% (98–100)
|
N=208
100% (98–100)
|
N=64
100% (94–100)
|
Титр ≥1:4 до вакцинации |
N=211
81% (75–86)
|
N=111
77% (68–84)
|
N=22
82% (60–95)
|
NHBA |
% сероположительных
После введения 2 дозы
(95% ДИ)
|
Титр |
N=2
100% (16–100)
|
N=9
100% (66–100)
|
‑ |
Титр ≥1:4 до вакцинации |
N=44
100% (92–100)
|
N=37
100% (91–100)
|
‑ |
% увеличение в 4 раза
После введения 2 дозы
(95% ДИ)
|
Титр |
N=2
100% (16–100)
|
N=9
89% (52–100)
|
‑ |
Титр ≥1:4 до вакцинации |
N=44
30% (17–45)
|
N=37
19% (8–35)
|
‑ |
* % серопозитивных = процентная доля лиц, у которых был достигнут титр hSBA ≥ 1:4.
Данные стойкости антител для исследования с участием детей были получены в продолжении исследования фазы 3. Приблизительно через 7,5 года после двухдозового курса первичной вакцинации процентная доля лиц с титром hSBA ≥ 1:4 уменьшилась и для разных штаммов составила 29-84%. Ответ на ревакцинацию через 7,5 года после курса первичной вакцинации свидетельствовал об иммунологической памяти, поскольку процентная доля лиц, у которых был достигнут титр hSBA ≥ 1:4 для разных штаммов, составил 93–100%.
В этом же исследовании оценивали данные устойчивости антител, полученные из дополнительной фазы 3 начального исследования с участием детей. Приблизительно через 4 года после двухдозового курса первичной вакцинации процентная доля лиц, у которых был достигнут титр ≥ 1:5, в целом уменьшилась из диапазона среди разных штаммов 68–100% после введения второй дозы в диапазон среди различных штаммов 9–84%. Ответ на ревакцинацию через 4 года после курса первичной вакцинации свидетельствовал об иммунологической памяти, поскольку процентная доля лиц с титром hSBA ≥ 1:5 для разных штаммов составила 92–100%.
Таблица 8
Ответ сывороточных бактерицидных антител у взрослых после введения двух доз.
Вакцины БЕКСЕРО по разным двухдозовым схемам
Антиген |
0, 1 месяц |
0, 2 месяца |
fHbp |
1 месяц после введения 2 дозы |
N=28 |
N=46 |
% сероположительных*
(95% ДИ)
|
100%
(88–100)
|
100%
(92–100)
|
GMT hSBA**
(95% ДИ)
|
100
(75–133)
|
93
(71–121)
|
NadA |
1 месяц после введения 2 дозы |
N=28 |
N=46 |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
100%
(88–100)
|
100%
(92–100)
|
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
566
(338-948)
|
144
(108–193)
|
PorA P1.4 |
1 месяц после введения 2 дозы |
N=28 |
N=46 |
% сероположительных
(95% ДИ)
|
96%
(82–100)
|
91%
(79-98)
|
GMT hSBA
(95% ДИ)
|
47
(30-75)
|
32
(21–48)
|
* % серопозитивных = процентная доля лиц, у которых был достигнут титр hSBA ≥ 1:4.
**GMT = среднее геометрическое титра.
Ответ сывороточных антибактериальных антител на антиген NHBA не оценивался.
Иммуногенность в особых группах пациентов
Дети с недостаточностью комплемента, аплазией селезенки или нарушением функции селезенки
В клиническом исследовании фазы 3 дети от 2 до 17 лет с недостаточностью комплемента (40), аплазией селезенки или нарушением функции селезенки (107) и соответствующие по возрасту здоровые лица (85) получили две дозы вакцины БЕКСЕРО с интервалом в два месяца. Через 1 месяц после курса 2-дозовой вакцинации процентная доля лиц с титром hSBA ≥1:5 среди лиц с недостаточностью комплемента и аплазией селезенки или нарушением функции селезенки составила 87% и 97% для антигена fHbp, 95% и 100% для антигена Nad 68% и 86% для антигена PorA P1.4, 73% и 94% для антигена NHBA соответственно, что указывает на иммунный ответ у этих лиц с ослабленным иммунитетом. Процентная доля здоровых лиц с титром hSBA ≥1:5 составила 98% для антигена fHbp, 99% для антигена NadA, 83% для антигена PorA P1.4 и 99% для антигена NHBA.
Воздействие вакцинации на частоту случаев заболевания
В Великобритании в сентябре 2015 года вакцина БЕКСЕРО была введена в национальную программу иммунизации (НПИ) с использованием двухдозовой схемы вакцинации у детей (в возрасте 2 и 4 месяца) с последующей ревакцинацией (в возрасте 12 месяцев). В этом контексте Управление здравоохранения Англии провело 3-летнее наблюдательное исследование на национальном уровне, охватывавшее всю когорту рожденных.
После трех лет программы наблюдалось статистически значимое уменьшение на 75% [коэффициента заболеваемости 0,25 (95% ДИ: 0,19; 0,36)] случаев IMD, вызванных Neisseria meningitidis серогруппы B, среди детей, отвечающих критериям вакцинации независимо от статуса вакцинации ребенка или прогнозируемого охвата штаммов менингококков серогруппы B.
Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство по предоставлению результатов исследований применения вакцины БЕКСЕРО в одной или нескольких подгруппах детей для профилактики менингококковой инфекции, вызванной Neisseria meningitidis серогруппы B (информацию о применении вакцины детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика
Не применяется.
Данные доклинических исследований по безопасности.
Данные доклинических исследований не выявили специфической опасности для человека на основе исследований токсичности повторных доз и исследований токсического воздействия на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие.