Миелосупрессия
Сообщалось о возникновении миелосупрессии (в частности об анемии, лейкопения, панцитопению и тромбоцитопения) у пациентов, получавших линезолид. В таких случаях после отмены линезолида нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, который наблюдался до начала лечения. Вероятно, что риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим в таких группах пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, которые получают сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности пациенты, курс лечения которых длится более 10-14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, если возможно, количества тромбоцитов.
Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.
Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.
В исследованиях с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) в группе пациентов, получавших линезолид более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты возникновения тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались переливания крови. О случаях анемии с необходимостью в переливании крови также сообщали в постмаркетинговый период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней.
Сообщалось о случаях сидеробластной анемии у послерегистрационный период. В большинстве случаев, для которых был известный возникновении анемии, линезолид применяли более 28 дней. После отмены линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.
Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями
В ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистого инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдали рост смертности в группе пациентов, которым применяли линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином / диклоксацилином / оксациллином (78 из 363 (21,5%) против 58 из 363 (16,0%)). Основным фактором влияния на показатель смертности было наличие грамположительной инфекции на исходном уровне.
Показатели смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, были похожи (преимущественное соотношение 0,96; 95% доверительный интервал 0,58-1,59), но в группе лечения линезолидом частота летальных исходов была значительно выше (p = 0, 0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (преимущественное соотношение 2,48; 95% доверительный интервал: 1,38-4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом, получили грамотрицательные инфекции в течение исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. Раздел «Показания»). При таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.
Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков
При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным следствием. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанные с применением антибиотиков, или при подтверждении этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, которые подавляют перистальтику.
Лактоацидоз
Сообщалось о развитии лактатацидоза при применении линезолида. Пациенты, у которых при применении линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.
Дисфункция митохондрий
Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата более 28 дней.
Потенциальные взаимодействия, вызывают повышение артериального давления
За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами относительно вероятного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и / или сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств, как прямые и косвенные симпатомиметики (например псевдоэфедрин), вазопрессоры (например эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например дофамин, добутамин).
Серотониновый синдром
Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)). Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременно с ним применения серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае возникновения признаков или симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение синдрома отмены.
Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва
Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва и неврит зрительного нерва, иногда прогрессировали к потере зрения у пациентов, получавших лечение препаратом Зивокс. Такие сообщения в первую очередь касались пациентов у которых терапия длилась более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения).
Всем пациентам необходимо сообщать врачу о возникновении симптомов нарушений зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести обзор с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает Зивокс течение более чем рекомендованные 28 дней, ему необходимо регулярно проверять зрение.
В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения Зивокс и потенциальные риски.
Возможно повышение риска развития нейропатии при применении линезолида пациентам, которые проходят или недавно проходили терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.
Судороги
Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию препаратом Зивокс. В большинстве случаев сообщали о такой фактор риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачей, если у них раньше возникали судороги.
Ингибиторы моноаминоксидазы
Линезолид является неселективным ингибитором МАО (МАО) обратной силы. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения основного заболевания и / или одновременного лечения препаратами, которые могут нести определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами
Пациентам следует рекомендовать избегать потребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Гипогликемия
Сообщения, полученные в послерегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного ингибитора МАО обратного действия, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинная связь между линезолидом и гипогликемией не установлено, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемическое реакцию при применении линезолида.
В случае возникновения гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или отмены приема гипогликемического средства, инсулина или линезолида.
Суперинфекция
Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучали в клинических испытаниях.
Использование антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3% пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдали возникновения кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.
Особые группы пациентов
Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза оказывается больше теоретический риск (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза оказывается больше теоретический риск (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.
Нарушение фертильной функции
Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонение морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно таких, которые ожидаются в людей. Эти изменения имели обратимый характер. О возможности влияния линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.
Клинические испытания
Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не установлены.
В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.
Появление бактерий, резистентных к лекарственному средству
Маловероятно, что назначение препарата Зивокс при отсутствии диагностированной бактериальной инфекции или с профилактической целью принесет вред пациенту или увеличит риск появления бактерий, резистентных к лекарственному средству.